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Necroptosis程序性壞死介紹DefinitionNecrosis:aformofcellinjurywhichresultsintheprematuredeathofcellsinlivingtissuebyautolysis.Necroptosis:aprogrammedformofnecrosis,orinflammatorycelldeath.程序性壞死介紹History1988:discoveryofTNFinducednecrosis2005:firstintroductionoftheterm“Necroptosis”程序性壞死介紹MorphologicalcharacterisicsIncreasinglytranslucentcytoplasmSwellingoforganellesMinorultrastructuralmodificationsofnucleusDisruptionoftheplasmamembrane程序性壞死介紹BiochemistrycharacteristicsWithoutcaspaseinmostcasesRandomdegradationofDNA(smear)FormingofROS(reactiveoxygenspecies)程序性壞死介紹OverviewLigandReceptorComplexⅠComplexⅡNecrosomeExecutor

Apoptosis

Survival

NecroptosisPro-necrosome程序性壞死介紹LigandsandReceptorsLigandtospecificreceptorsTNF-αDAMPs:damage-associatedmolecularpatternsIntracellularmolecules:HMGB1,ATP,F-actin,HspAlarmins:IL-1α,IL-33PAMPs:pathogen-associatedmolecularpatternsViralorbacterialnucleotidesLipoproteinsLipopolysaccharidePeptidoglycan程序性壞死介紹LigandsandReceptorsDeathReceptors(DR)FAS(factorassociatedsuicide,CD95)FASL(CD95L)TNFR1/2(tumornecrosisfactorreceptor)TNFTRAILR1/2(TNF-relatedapoptosis-inducingligandreceptor)TRAILPathogenRecognitionReceptors(PRR)TLR(toll-likereceptor)PAMPs&DAMPsNLR(nucleotidebindingandoligomerizationdomain-likereceptor)PAMPs程序性壞死介紹ComplexⅠTRADD:adaptorproteinTRAF2:bridgebetweenTRADDandcIAPsRIP1(RIPK1):Lys-63(Preventcelldeath,NEMO)cIAPs:E3ubiquitinligasesDeathdomain(DD)Deatheffectordomain(DED)NCRIPReceptor-interactingserine/threonine-proteinkinase“RIP1decideswhetheritdieswhileRIP3decideshowitdies”DeathdomainConservativekinasedomainNCRIPhomotypicInteractionmotif（RHIM）程序性壞死介紹ComplexⅡ(DISC)CYLD(cylindromatosis):RIP1-deubiquitylatingenzymeInhibitorofcIAPInternalizationofthecomplexFADD:caspase,RIP1/3RIP1

RIP1+RIP3Caspase:inhibitRIP1/3Apoptosis程序性壞死介紹NecrosomeInhibitorofcaspaseChemicalinhibitor:zVAD-fmk/BocD-fmkvIRA(viralinhibitorofRIPactivation)RIP:auto-Pandtrans-PS161-PonRIP1S199-PonRIP3microfilament-likecomplexS227-PonRIP3T357-PandS358-PonMLKL程序性壞死介紹“RIP1decideswhetheritdieswhileRIP3decideshowitdies”

程序性壞死介紹ThewaycellsdieIncreaseofROSBreakdownoflysosomeDecreaseofATPandNAD+程序性壞死介紹ExecutorPoly-MLKLPIAffinityActivationofchannelFormationofporePermeabilisationof

membraneOutletofDAMPSChangethebalanceofiron程序性壞死介紹ExecutorKeyenzymeofmetabolismPYLG:GlycogenlysisGLUL/GLDH:glutaminolysisRiseofCalciumironinplasmcPLA2:formationofox-AA(LOX)CalpainlysosomemembranepermeabilizationExcesiveROS(ROS:Leakbeforereachingtheterminalofrespiratorychain)程序性壞死介紹ExecutorRepressionofANTadeninenucleotidetranslocaseActivationofPARP1CatalyzerepairofDNAUVmediatedDNAdamageROSupregulateofCalciumironReceptor?DecreaseofATPandNAD+程序性壞死介紹Re-overviewLigandReceptorComplexⅠComplexⅡNecrosomeExecutor

Apoptosis

Survival

NecroptosisPro-necrosome程序性壞死介紹Toll-likereceptorpathway程序性壞死介紹UsefulinhibitorsNecrostatin:inhibitorofRIP1SMAC:inhibitorofcIAPbydegration

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