抗菌藥的PKPD理論課件

抗菌藥的PK/PD理論

及其臨床應(yīng)用抗菌藥藥效動力學(xué)研究室抗菌藥的PKPD理論抗菌藥PK/PD理論的產(chǎn)生背景

近十多年來，人們在臨床實(shí)踐中發(fā)現(xiàn)許多口服抗菌藥物按照NCCLS藥敏試驗(yàn)的分界點(diǎn)來判斷藥敏試驗(yàn)結(jié)果，常常與藥代動力學(xué)、微生物學(xué)以及臨床結(jié)果不符。這一發(fā)現(xiàn)引起了實(shí)驗(yàn)和臨床抗感染專家的重視，他們努力探索，希望在藥代動力學(xué)(PK)和藥效動力學(xué)(PD)模型的基礎(chǔ)上，將臨床轉(zhuǎn)歸，致病菌是否清除以及藥敏試驗(yàn)結(jié)果結(jié)合起來，以建立一個(gè)全新的方法來指導(dǎo)臨床用藥。在專家學(xué)者們的努力下，這一研究工作取得了許多卓著的成就和發(fā)現(xiàn)，一個(gè)全新的抗菌藥PK／PD理論呈現(xiàn)在我們的面前。

抗菌藥的PKPD理論抗菌藥臨床藥理學(xué)的研究范疇

藥代動力學(xué)(Pharmacokinetics,PK)研究抗菌藥的吸收、分布和清除，這三個(gè)方面結(jié)合在一起決定著藥物在血清、體液和組織中濃度的時(shí)間過程，這一過程與藥物的劑量有一定的關(guān)系。藥效動力學(xué)(Pharmacodynamics,PD)研究藥物的作用機(jī)制以及藥物濃度與藥物效果、藥物毒性的關(guān)系。對于抗菌藥物而言，研究抗菌藥抗菌活性變化的時(shí)間過程，這是抗菌藥學(xué)的核心問題，與臨床療效有著直接關(guān)系，它決定了達(dá)到成功治療的給藥劑量和給藥方法，為此必須將藥代動力學(xué)和藥效動力學(xué)兩者結(jié)合起來?？咕幍腜KPD理論藥代動力學(xué)參數(shù)

生物利用度(F)峰濃度(Cmax，Cpeak)達(dá)峰時(shí)間(Tmax或Tpeak)表觀分布容積(Vd)半衰期(T1／2)清除率(CL)消除速率常數(shù)(Ke)血藥濃度——時(shí)間曲線下面積(AUC)抗菌藥的PKPD理論AUCCmaxT1/2β抗菌藥的PKPD理論抗菌藥藥效動力學(xué)參數(shù)

最小抑菌濃度(minimuminhibitoryconcentration,MIC)

是抗菌藥物對病原菌抗菌活性的主要定量參數(shù)，是指引起細(xì)菌肉眼觀察下未見生長的藥物最低濃度。最小殺菌濃度(minimumbactericidalconcentration,MBC)

是能使活細(xì)菌數(shù)量減少到起始數(shù)量的0.1%的藥物最低濃度，該指標(biāo)亦常作為描述藥物抗菌活性的主要定量指標(biāo)。

抗菌藥的PKPD理論抗菌藥藥效動力學(xué)參數(shù)

——

MICandMBC參數(shù)的不足

MIC和MBC反映的是抗菌藥的(體外)抗菌活性或抗菌潛能，但不能反映抗菌活性在體內(nèi)的時(shí)間過程。例如MBC不能提供抗菌藥的殺菌速度，不能預(yù)言增加藥物濃度是否可以提高殺菌速度MIC也不能反映細(xì)菌在接觸抗菌藥物后，被抑制的狀態(tài)能持續(xù)多少時(shí)間。

抗菌藥的PKPD理論抗菌藥藥效動力學(xué)參數(shù)抗生素后效應(yīng)(postantibioticeffect

，PAE)是指細(xì)菌暴露于抗菌藥后，在洗去抗菌藥的情況下，數(shù)量增加十倍(1log10單位)所需的時(shí)間(與對照組的差)。PAE的大小反映抗生素作用后細(xì)菌再生長延遲相的長短，亦反映抗菌藥作用于細(xì)菌后的持續(xù)抑制作用，故而又稱持續(xù)效應(yīng)(Persistenteffects)對于G＋球菌，所有抗生素都有PAE；對于G-菌，干擾蛋白和核酸合成的抗菌藥都有延長的PAE短PAE或無PAE見于β-內(nèi)酰胺類對G-菌，例外的是碳青霉烯類，它們對綠膿假單胞菌的PAE延長。

抗菌藥的PKPD理論抗菌藥藥效動力學(xué)參數(shù)

抗生素后效應(yīng)(PAE）-續(xù)PAE在體內(nèi)是變化的，動物感染模型的研究發(fā)現(xiàn)：體外PAE不能預(yù)見體內(nèi)的PAE，多數(shù)情況下，體內(nèi)的PAE長于體外PAE，在白細(xì)胞存在時(shí)，氨基甙類和喹諾酮類的PAE將更長；體外鏈球菌對β-內(nèi)酰胺類的PAE延長，而體內(nèi)未見延長；體外在長給藥間隔或重復(fù)給藥后氨基甙類的PAE降低或消失，但體內(nèi)實(shí)驗(yàn)未發(fā)現(xiàn)此結(jié)果。

抗菌藥的PKPD理論抗菌藥藥效動力學(xué)參數(shù)亞抑菌濃度下的抗生素后效應(yīng)(PASME)是指細(xì)菌暴露于高濃度(10×MIC)抗菌藥后，在低于MIC的藥物濃度下，數(shù)量增加十倍(1log10單位)所需的時(shí)間(與對照組的差)。PASME的意義與PAE相似，不同的是將細(xì)菌暴露于高濃度抗菌藥物后，繼續(xù)置于低藥物濃度(<MIC)下，觀察其再生長的延遲相。PASME較之PAE更符合體內(nèi)情況亞抑濃度下可導(dǎo)致細(xì)菌慢生長并有形態(tài)改變Sub-MIC的后效應(yīng)在體內(nèi)長于體外。

抗菌藥的PKPD理論抗菌藥藥效動力學(xué)參數(shù)

抗菌藥物在亞抑菌濃度時(shí)的效應(yīng)(SME)

與PASME不同，測定SME時(shí)不須先將細(xì)菌暴露于高濃度的抗菌藥物下，而是直接暴露于低于MIC的濃度下，觀察細(xì)菌的生長情況，SME常作為PASME的對照，以比較兩者結(jié)果的差異，從而觀察暴露于高濃度藥物后，細(xì)菌生長所受的影響?？咕幍腜KPD理論P(yáng)AE、PASME和SME三者的關(guān)系圖一抗菌藥的PKPD理論抗菌藥藥效動力學(xué)參數(shù)

是指在5.5小時(shí)內(nèi)使細(xì)菌數(shù)減少90%的抗菌藥最小濃度，即使細(xì)菌數(shù)減少1log10單位的抗菌藥最小濃度。通常抑菌劑均有較高的MIC／MAC,如氨基甙類、四環(huán)素類和氯霉素。MBC／MIC比值亦有類似的藥理學(xué)意義，通常抑菌劑的MBC／MIC較高，殺菌劑的比值較低。

最小抗菌濃度(MAC)抗菌藥的PKPD理論抗菌藥藥效動力學(xué)參數(shù)通常抑菌劑均有較高的MIC／MBC,

如氨基甙類、四環(huán)素類和氯霉素。通常殺菌劑的MIC／MBC比值較低，如喹諾酮類，β－內(nèi)酰胺類?？咕幍腜KPD理論抗菌藥藥效動力學(xué)參數(shù)抗菌素后白細(xì)胞活性增強(qiáng)效應(yīng)

(PostantibioticLeukocyteenhancement,PALE)

在一些抗菌藥物的作用后，白細(xì)胞吞噬活性或胞內(nèi)殺菌作用表現(xiàn)出明顯的增強(qiáng)，這可以看作是另一種形式的抗生素后效應(yīng)，表型是PAE延長(體內(nèi)和體外)。阿奇霉素的PALE較強(qiáng)，這是它不同于其他大環(huán)內(nèi)酯類抗生素的一個(gè)重要原因，產(chǎn)生較長PAEs的抗菌藥傾向于顯示最大的PALE，氨基甙類和喹諾酮類在白細(xì)胞存在時(shí)，通?？墒筆AE延長一倍(對于G-菌)，但白細(xì)胞對PAE小的抗生素，如β-內(nèi)酰胺類未見有明顯的增強(qiáng)效果。

抗菌藥的PKPD理論抗菌藥藥效動力學(xué)參數(shù)殺菌曲線(time-killcurves):

將不同濃度(如1／2、1、4、16、64MIC)的抗菌藥物加入菌液中，于不同時(shí)間取菌藥混合物作菌落計(jì)數(shù)，繪制時(shí)間——菌濃度曲線，即殺菌曲線抗菌藥的PKPD理論抗菌藥的PKPD理論抗菌藥的PK/PD分類抗菌藥PK/PD分類的依據(jù)（藥效動力學(xué)參數(shù)）:MBC/MIC:判斷殺菌劑和抑菌劑。通常抑菌劑均有較高的MIC／MBC，如氨基甙類、四環(huán)素類和氯霉素。通常殺菌劑的MIC／MBC比值較低，如喹諾酮類，β－內(nèi)酰胺類。PAE,PASME,PALE:判斷抗菌藥的持續(xù)效應(yīng)殺菌曲線：觀察殺菌曲線是否在高濃度（如4～5MIC）呈現(xiàn)飽和動物（體內(nèi)）實(shí)驗(yàn)的證實(shí)抗菌藥的PKPD理論抗菌藥（療效）分類的實(shí)驗(yàn)性證實(shí)—

動物感染模型的實(shí)驗(yàn)性治療抗菌藥藥效學(xué)研究表明：各種（哺乳）動物間在PK和PD參數(shù)和療效上十分相似，同時(shí)臨床效果和細(xì)菌學(xué)療效上也十分相似或相關(guān)。因此，動物感染模型實(shí)驗(yàn)性治療效果的觀察，可用來作為抗菌藥（療效）分類的依據(jù)。亦可作為人體劑量設(shè)計(jì)的參考或參照。

抗菌藥的PKPD理論抗菌藥的PKPD理論抗菌藥的PKPD理論抗菌藥的PKPD理論抗生素的PK/PD分類Shah等將抗菌藥分成兩個(gè)基本的殺菌活性模式，或稱作為兩個(gè)群:濃度依賴的殺菌劑抗生素后效應(yīng)長，濃度與殺菌活性正相關(guān)，主要參數(shù)為24-hrAUC/MIC

或Peak/MIC,如氨基甙類、喹諾酮類、萬古霉素、甲硝唑類和阿奇霉素等時(shí)間依賴的殺菌劑殺菌率在低倍MIC時(shí)即已飽和(通常4～5×MIC)，在此濃度以上殺菌速度及強(qiáng)度不再增加，主要參數(shù)為Time>MIC，如β-內(nèi)酰胺類，大環(huán)內(nèi)酯類(除外阿奇霉素)、克林霉素等。抗菌藥的PKPD理論抗菌藥的PK/PD分類主要藥效參數(shù)藥物

青霉素、頭孢菌素類、碳青霉烯類、氨曲南、大環(huán)內(nèi)酯、林可霉素24-hrAUC/MIC氨基甙類、氟喹諾酮類、阿奇霉素、四環(huán)素類、萬古霉素、quinupristin、daltopristinPeak/MIC(>8~10)氨基甙類、氟喹諾酮類TimeabovetheMIC>40%interval抗菌藥的PKPD理論用PK/PD參數(shù)確定細(xì)菌對藥物敏感限濃度依賴性抗生素，可用Cmax/10作為敏感限；時(shí)間依賴性抗生素，可根據(jù)Cmax（以頭孢匹胺為例，為264mg/L）,T1/2β(4.5h)，計(jì)算：按一級動力學(xué)過程有公式：

A=A0×(1/2)n以TimeoverMIC達(dá)40％interval為敏感限：12h(interval)x40%=4.8h,為(4.8/4.5）=1.07T1/2β則敏感限為A4.8h=264x(1/2)1.07=125mg/L抗菌藥的PKPD理論用PK/PD參數(shù)確定細(xì)菌對藥物敏感限（再以馬斯平為例）1、馬斯平為β-內(nèi)酰胺類藥物，系時(shí)間依賴的抗菌素。2、按馬斯平單次靜脈給藥1000mg計(jì)，Cmax為78.7mg/L，T1/2

為2小時(shí)3、按一級動力學(xué)過程有公式：

A=A0（1/2）nTimeoverMIC達(dá)40%給藥間隔作為敏感限

12h×40%=4.8h4.8h為（4.8/2）2.4個(gè)半衰期則此時(shí)血藥濃度（即敏感限）為A4.8h=A0（1/2)n=78.7（1/2）2.4=14.9mg/l抗菌藥的PKPD理論藥動/藥效學(xué)敏感限因給藥方法而變：

馬斯平30min內(nèi)注射（q12h,平均T1/2β為2h)500mg1g2givTmax38.278.7161.3mg/lPK/PD敏感限*7.214.930.6mg/limTmax12.526.351.3mg/lPK/PD敏感限2.45.09.7mg/l*time/MIC>40%計(jì)算抗菌藥的PKPD理論根據(jù)PK/PD理論調(diào)節(jié)給藥間隔可提高時(shí)間依賴抗菌藥的臨床療效（舉例）某藥為時(shí)間依賴的抗菌藥，每12h給藥一次，其Cmax為40mg/L,T1/2β為2h。若感染菌的MIC為10mg/L,問上述給藥方法能否有效抗感染？若每8h給藥一次呢？抗菌藥的PKPD理論CanPK/PDbeusedineverydayclinicalpractice?FrancescoScaglione*DepartmentofPharmacology,ToxicologyandChemotherapy,FacultyofMedicine,UniversityofMilan,Milan,Italy抗菌藥的PKPD理論抗菌藥的PKPD理論抗菌藥的PKPD理論抗菌藥的PKPD理論β-內(nèi)酰胺抗生素/β-內(nèi)酰胺酶抑制劑的復(fù)方制劑的藥效研究進(jìn)展β-內(nèi)酰胺酶抑制劑后效應(yīng)(postβ-lactamaseinhibitoreffect，PLIE)是指細(xì)菌與β-內(nèi)酰胺抗生素/β-內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)方制劑接觸一段時(shí)間，去除β-內(nèi)酰胺酶抑制劑后，細(xì)菌生長受到持續(xù)抑制的效應(yīng)PLIE在1992年由ThorburnCE等首次提出，并陸續(xù)被國外學(xué)者證實(shí)，但是迄今為止在國內(nèi)還未對PLIE有所關(guān)注，我們做了一些初步研究?？咕幍腜KPD理論P(yáng)LIE=T-C＝6.42h-3.15h＝3.27h

F：10×MIC的哌拉西林/克拉維酸(80/10mg/L)沖擊2小時(shí)后，僅去除克拉維酸，恢復(fù)哌拉西林的濃度為80mg/L。T=6.42hH：10×MIC的哌拉西林80mg/L沖擊2小時(shí)后，清除藥物，恢復(fù)哌拉西林的濃度為80mg/L，為F的對照。C=3.15h抗菌藥的PKPD理論從殺菌曲線看，頭孢哌酮/克拉維酸(1/1)對產(chǎn)ESBL的肺炎克雷伯菌ATCC700603的殺菌活性有濃度依賴趨勢，其余復(fù)方對兩種菌的殺菌活性均沒有顯示濃度依賴圖1哌拉西林/他唑巴坦對肺炎克雷伯菌的殺菌曲線02468101202468時(shí)間(小時(shí))log10CFU/mL64×MIC16×MIC4×MIC1×MIC1/4×MIC對照圖2頭孢哌酮/克拉維酸對肺炎克雷伯菌的殺菌曲線0246810121402468時(shí)間(小時(shí))log10CFU/mL64×MIC16×MIC4×MIC1×MIC1/4×MIC對照抗菌藥的PKPD理論P(yáng)K/PD理論的臨床應(yīng)用小結(jié)1.根據(jù)PK/PD藥敏分界點(diǎn)來判斷藥敏結(jié)果；

2.對于時(shí)間依賴的抗菌藥，適當(dāng)增加給藥次數(shù)或縮短給藥間隔（如果可能的話），有時(shí)可使處于中介的細(xì)菌變?yōu)槊舾校?/p>

3.對于濃度依賴的抗菌藥，適當(dāng)增加給藥量（如果可能的話），可提高治療效果。

抗菌藥的PKPD理論細(xì)菌的防突變濃度DrlicaK博士在1999年提出抗菌藥的防突變濃度（mutantpreventionconcentration，MPC）的概念：即能防止耐藥突變株被選擇性富集生長所需的最低抗菌藥物濃度。MIC與MPC之間的濃度范圍稱做抗菌藥物的突變選擇窗（mutantselectionwindow，MSW）抗菌藥的PKPD理論MIC、MPC、MSW三者的關(guān)系C血藥濃度給藥時(shí)間T抗菌藥的PKPD理論細(xì)菌的防突變濃度

——selectionindex（SI）MPC與MIC的比率稱為抗菌藥的選擇指數(shù)（selectionindex，SI），SI值越大，說明抗菌藥防突變能力越低，反之，MPC與MIC值越接近，即SI越小，抗菌藥的防突變能力越強(qiáng)。根據(jù)MPC和MSW的理論，通過選擇更理想的藥物（SI值小）、調(diào)整劑量方案、聯(lián)合用藥等可以縮小乃至關(guān)閉MSW，從而減少耐藥突變菌株的選擇性富集生長，降低耐藥率?？咕幍腜KPD理論細(xì)菌的防突變濃度

——抗菌藥的聯(lián)合應(yīng)用當(dāng)兩藥同時(shí)處于各自的MIC之上時(shí)，細(xì)菌需要同時(shí)發(fā)生兩種耐藥突變才能生長。因此可通過聯(lián)合用藥達(dá)到關(guān)閉MSW，降低耐藥率。特別是對于MPC很高的藥物，如抗結(jié)核藥，加大劑量對患者不利，聯(lián)合用藥可關(guān)閉MSW?？咕幍腜KPD理論細(xì)菌的防突變濃度

——聯(lián)合用藥與MSW藥物濃度給藥后的時(shí)間抗菌藥的PKPD理論細(xì)菌的耐藥機(jī)制1產(chǎn)生滅活抗生素的各種酶1.1β－內(nèi)酰胺酶（β－lactamase）

β－內(nèi)酰胺類抗生素都共同具有一個(gè)核心β－內(nèi)酰胺環(huán)，其基本作用機(jī)制是與細(xì)菌的青霉素結(jié)合蛋白結(jié)合，從而抑制細(xì)菌細(xì)胞壁的合成。細(xì)菌產(chǎn)生的β－內(nèi)酰胺酶，可借助其分子中的絲氨酸活性位點(diǎn)，與β－內(nèi)酰胺環(huán)結(jié)合并打開β－內(nèi)酰胺環(huán)，導(dǎo)致藥物失活。

抗菌藥的PKPD理論細(xì)菌的耐藥機(jī)制1.1.11（Ⅰ）型β-內(nèi)酰胺酶（AmpC酶,多由Gˉ桿菌產(chǎn)生）結(jié)構(gòu)酶低水平表達(dá),臨床意義不大誘導(dǎo)酶低水平表達(dá)

高頻突變?yōu)楦弋a(chǎn)結(jié)構(gòu)性耐藥

β-lactams

高頻突變常見于陰溝腸桿菌、弗勞地枸櫞酸桿菌、粘質(zhì)沙雷菌感染抗菌藥的PKPD理論細(xì)菌的耐藥機(jī)制1.1.22a型?-內(nèi)酰胺酶

金黃色葡萄球菌產(chǎn)生,多為誘導(dǎo)型，水解青霉素類1.1.32be型超廣譜?-內(nèi)酰胺酶（ESBLs）由普通?-內(nèi)酰胺酶基因（TEM-1、TEM-2、

SHV-1等）在三代頭孢等藥物的壓力下突變而來主要產(chǎn)生菌：克雷伯菌、大腸埃希菌、枸櫞酸桿菌、陰溝腸桿菌、銅綠假單胞菌等對青霉素類、1-3代頭孢耐藥對氨基甙類、沙星類多交叉耐藥可被?-內(nèi)酰胺酶抑制劑（棒酸、舒巴坦、他唑巴坦）抑制抗菌藥的PKPD理論細(xì)菌的耐藥機(jī)制1.1.4碳青霉烯酶1.1.4.1金屬酶（B類酶）需要Ｚn２＋作為輔因子（EDTA和巰基丙酸可抑制其活性），不被棒酸抑制，不水解單環(huán)類非獲得性可由脆弱擬桿菌、嗜麥芽窄食單胞菌、氣單胞菌、黃桿菌、屎腸球菌、軍團(tuán)菌產(chǎn)生，可水解各型?-內(nèi)酰胺類抗生素。分類：3a型酶：對青霉素、頭孢菌素的水解速率為碳青霉烯的60％以上，對Ｚn２＋親和力低3b型酶：優(yōu)先水解碳青霉烯，主要見于氣單胞菌3c型酶：對頭孢菌素、頭霉素水解力強(qiáng)，來自高曼軍團(tuán)菌抗菌藥的PKPD理論細(xì)菌的耐藥機(jī)制1.1.4.2獲得性碳青霉烯酶（B類酶）常位于I型整合子中，見于銅綠假單胞菌、粘質(zhì)沙雷菌、肺炎克雷伯菌、鮑曼不動桿菌、木糖氧化產(chǎn)堿桿菌和其他假單胞菌。分類：

IMP酶，已知13種

VIM酶，已知6種抗菌藥的PKPD理論細(xì)菌的耐藥機(jī)制2d型（D類酶）碳青霉烯酶：

OXA23～OXA27對碳青霉烯水解活性低，對頭孢他啶、噻肟、氨曲南水解活性弱。除OXA23外，可被棒酸抑制。2f型酶（A類酶）:NMC－A、IMI－1、KPC－1.2、Sme-1、GES-2等，見于陰溝腸桿菌、粘質(zhì)沙雷菌、肺炎克雷伯菌和銅綠假單胞菌等。水解青霉素，對亞安培南水解力大于美羅培南，對頭孢水解弱。除Sme-1外，可被CA抑制?？咕幍腜KPD理論細(xì)菌的耐藥機(jī)制

1.1.5

SSBLs同時(shí)產(chǎn)生ESBLs和AmpC可見于陰溝桿菌、大腸埃希菌、枸櫞酸桿菌等抗菌藥的PKPD理論

臨床上常規(guī)檢測的β－內(nèi)酰胺酶

致病菌常用的檢測方法結(jié)果預(yù)測擬桿菌（除脆弱擬桿菌）直接β－內(nèi)酰胺耐所有青霉素酶和其他革蘭陰性厭氧菌；酶試驗(yàn)穩(wěn)定的青霉素類腸球菌屬；流感嗜血桿菌，卡他莫拉菌；淋病奈氏菌葡萄球菌預(yù)先誘導(dǎo)后進(jìn)行直接

β－內(nèi)酰胺酶試驗(yàn)

大腸埃希菌，ESBL篩查和青霉素類，頭孢肺炎克雷伯菌和確診試驗(yàn)類和氨曲南耐藥產(chǎn)酸克雷伯菌抗菌藥的PKPD理論細(xì)菌的耐藥機(jī)制1.2氨基糖甙修飾酶（或鈍化酶/滅活酶）在細(xì)菌對氨基糖苷類抗生素產(chǎn)生耐藥的機(jī)制中,修飾酶介導(dǎo)的耐藥最為流行,酶促修飾的氨基糖苷類抗生素因不能與核糖體拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅱ靶位作用,因而其失去抗菌活性。修飾酶主要包括乙酰轉(zhuǎn)移酶、磷酸轉(zhuǎn)移酶和核苷轉(zhuǎn)移酶。

抗菌藥的PKPD理論細(xì)菌的耐藥機(jī)制

2.細(xì)菌靶位點(diǎn)的改變2.1PBP改變，產(chǎn)生低親和力的PBP

表.?-內(nèi)酰胺酶和PBPs的關(guān)系

PBPs?-lactamase

相同*細(xì)菌產(chǎn)生*均為位點(diǎn)結(jié)合絲蛋白超家族的成員*可與?-內(nèi)酰胺環(huán)發(fā)生?；磻?yīng)不同*為羧肽酶、轉(zhuǎn)肽酶*細(xì)菌生理上不必需細(xì)菌必需*分泌于周間質(zhì)*分泌于菌體外*與?-內(nèi)酰胺類結(jié)合后*使?-lactamase分解自身滅活、細(xì)菌自溶失效

抗菌藥的PKPD理論細(xì)菌的耐藥機(jī)制*MRSA和MRS

（MRSA和MRS的檢測可用30μg的頭孢西丁紙片做K—B法藥敏試驗(yàn)，金黃色葡萄球菌抑菌圈小于等于19mm時(shí)則為MRSA;凝固酶陰性葡萄球菌的抑菌圈小于等于24mm，則為MRS。）由于低親和力的PBP2α的產(chǎn)生，使所有β-內(nèi)酰胺類無效*耐青霉素肺炎鏈球菌（PenicillinresistantStreptococcuspneumoniae,PRSP）在PRSP高耐菌株中(以1μg苯唑西林紙片做K－B法藥敏試驗(yàn)，抑菌圈≤19mm，則可能是PRSP，需進(jìn)一步做MIC檢測,

MIC≥2μg/ml)可有多達(dá)4種PBP（主要是1a、1b、2x、2b）同時(shí)發(fā)生改變

抗菌藥的PKPD理論*高度耐青霉素和氨芐青霉素腸球菌的檢測:當(dāng)腸球菌的MIC≥16μg/ml時(shí)，則為高度耐青霉素和氨芐青霉素腸球菌，其耐藥機(jī)制主要與PBP的改變有關(guān)。高度耐青霉素和氨芐青霉素腸球菌應(yīng)考慮為亞胺培南耐藥?？咕幍腜KPD理論2.2肽聚糖交聯(lián)靶位點(diǎn)改變所致的耐藥

耐萬古霉素腸球菌(VRE)通過改變五肽聚糖前體而使萬古霉素不能與之結(jié)合，從而阻止了萬古霉素對細(xì)胞壁合成的抑制。當(dāng)萬古霉素對于腸球菌的MIC≥32μg/ml時(shí)，則該腸球菌即為耐藥菌。對于萬古霉素敏感或中介的腸球菌，要用120μg的慶大霉素紙片或300μg的鏈霉素紙片做K－B法藥敏試驗(yàn)，如抑菌圈直徑小于等于6mm,則為氨基甙類高水平耐藥株（high-levelresistance,HLR）,臨床治療時(shí)氨基甙類沒有協(xié)同作用?？咕幍腜KPD理論細(xì)菌的耐藥機(jī)制2.3DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶的改變引起喹諾酮類抗生素耐藥喹諾酮類藥物的作用機(jī)制主要是通過抑制ＤＮＡ拓?fù)洚悩?gòu)酶而抑制DNA的合成,從而發(fā)揮抑菌和殺菌作用。喹諾酮類藥物的主要作用靶位是拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅱ和拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅳ。革蘭氏陰性菌中拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅱ是喹諾酮類的第一靶位,而革蘭氏陽性菌中拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅳ是第一靶位。

抗菌藥的PKPD理論細(xì)菌的耐藥機(jī)制

當(dāng)編碼組成拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅱ的Ａ亞單位和Ｂ亞單位及組成拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅳ的C和E亞單位中任一亞基的基因發(fā)生突變均可引起喹諾酮類的耐藥性。在所有的突變型中,以gyrA的突變?yōu)橹?，?0％左右，其次是gyrB、parC和parE

突變。在所有這些突變類型中,若Ⅱ型拓?fù)洚悩?gòu)酶上存在2個(gè)突變點(diǎn)(如gyrA和gyrB上),它們引起對氟喹諾酮類的耐藥遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于只有一個(gè)突變點(diǎn)(如gyrA或gyrB上),前者是后者的3～4倍。

抗菌藥的PKPD理論細(xì)菌的耐藥機(jī)制細(xì)菌外膜的通透性減少和排出增加3.1外膜的疏水屏障3.2孔蛋白（porins)是藥物的特殊蛋白水道*E.coli:OmpF和OmpC突變，表達(dá)減少或結(jié)構(gòu)改變*P.A:OprD的減少而耐亞胺培南抗菌藥的PKPD理論細(xì)菌的耐藥機(jī)制3.3多藥耐藥－主動外排泵（Activeeffluxpumps）:ATP-bindingcassettestransportersMajorfacilitatorsuperfamilyDrug/MetabolitetransporterssuperfamilyMultidrugandtoxiccompoundextrusionResistance–Nodulation-Division(RND)family抗菌藥的PKPD理論細(xì)菌的耐藥機(jī)制3.3.1Gram-RND3.3.1.1銅綠假單胞菌：膜融合蛋白－主動外排泵－外膜因子活性增強(qiáng)機(jī)制底物MexA—MexB—OprM

β-lactams

MexC—MexD—OprJ

突變

喹、大環(huán)、四、氯MexE—MexF—OprN

突變

喹、四、氯MexX—MexY—OprM

誘導(dǎo)

β-lactams

、喹、四、大環(huán)MexJ—MexK—OprM

誘導(dǎo)

抗菌藥的PKPD理論細(xì)菌的耐藥機(jī)制對銅綠假單胞菌：美羅培南比亞胺培南易泵出MIC泰能<MIC美羅，意味著efflux活性增強(qiáng)環(huán)丙活化OprN可導(dǎo)致OprD表達(dá)下降，結(jié)果泰能耐藥。他啶、美羅、環(huán)丙耐藥泵活性增強(qiáng)氰氯苯腙（CCCP）在5mg/L時(shí)可抑制質(zhì)子泵，此時(shí)若MIC降低23以上，則可認(rèn)為質(zhì)子泵參與耐藥抗菌藥的PKPD理論細(xì)菌的耐藥機(jī)制微生物菌膜的形成在缺少營養(yǎng)（和）或鐵離子時(shí)，細(xì)菌分泌多糖、纖維蛋白、脂蛋白，形成被膜多聚物，細(xì)菌的微克隆在膜上融合而形成帶負(fù)電的膜狀物。菌膜耐藥機(jī)制：通透性降低，生長慢，免疫逃逸，負(fù)電荷阻止離子藥物通過可用大環(huán)內(nèi)酯抑制藻酸鹽的合成，MIC的1/256濃度即可發(fā)揮抑制作用。對于P.A可加用喹諾酮以獲協(xié)同作用。萬古霉素加阿莫西林或奈替米星可分別治療表皮葡萄球菌或糞腸球菌菌膜感染?？咕幍腜KPD理論細(xì)菌的耐藥機(jī)制5.耐藥整合子(ResistantIntegrons,RIs)5’-IntI-啟動子-attI-attC-3’integrase59~141bpRYYYAACYRRRTTG

特異性整合

gene-cassette(GC)

整合子可作為轉(zhuǎn)座子的一部分而轉(zhuǎn)移，也可存在于質(zhì)粒和染色體上，抗菌藥的PKPD理論integrasegeneresistance

gene圖：耐藥基因盒的捕獲過程5′etc…3′5′P1attI

attCP1attIintegrasegene+resistancegeneintI3′attC抗菌藥的PKPD理論整合子的分類

整合子是根據(jù)其整合酶基因序列不同而分類的。⑴I類整合子在多藥耐藥的細(xì)菌中是最為常見的，其整合酶為IntI1，現(xiàn)已在許多革蘭陰性菌中分離出I類整合子，包括大腸埃希菌、沙門菌、銅綠假單胞菌、肺炎克雷伯菌、不動桿菌等

抗菌藥的PKPD理論整合子的分類⑵Ⅱ類整合子的整合酶為IntI2。現(xiàn)已在不動桿菌、志賀菌和沙門菌中分離出Ⅱ類整合子。⑶Ⅲ類整合子是由Arakawa在耐碳青霉烯類抗生素的粘質(zhì)沙雷菌的質(zhì)粒上發(fā)現(xiàn)的，其整合酶為IntI3。另外，在肺炎克雷伯菌、假單胞菌、產(chǎn)堿桿菌等革蘭陰性菌中亦分離出Ⅲ類整合子?？咕幍腜KPD理論整合子的分類⑷Ⅳ類整合子在霍亂弧菌基因中被分離出來，又稱超整合子(super-integron,SI)，SI中常常含有上百個(gè)基因盒，最早發(fā)現(xiàn)的SI就擁有179個(gè)基因盒，大小為126kb[13,14]。

抗菌藥的PKPD理論Commonbacterialcauses

ofhospitalinfection

（童明慶等，Nanjing,2003）CorynebacteriumS.aureusEnterococcussppS.pneumoniaeOtherStreptococcusOtherStaphylococcusS.epidermidis(gram-positivecocci)抗菌藥的PKPD理論Commonbacterialcauses

ofhospitalinfection

(Gram-negativebacilli)*汪復(fù)，朱德妹等，上海，2003,3EscherichiacoliCitrobactersppAcinetobactersppEnterobactersppPs.aeruginosaKlebsiellasppTheothers抗菌藥的PKPD理論Commonbacterialcauses

ofhospitalinfection

(Gram-negativebacilli)*王輝，陳民鈞等，北京，2003,3AcinetobactersppCitrobactersppEscherichiacoliTheothersEnterobactersppPs.aeruginosaKlebsiellaspp抗菌藥的PKPD理論綠膿桿菌對不同抗菌藥物的敏感率

ThesusceptibilityofPs.aeruginosa王輝，陳民鈞等，中華醫(yī)學(xué)雜志，2003年3月敏感率(%)%susceptibilityCiprofloxacinTicarcillin/CAPiperacillin/tazobactamCefoperazone/sulbactamCefepimeCeftazidimeImipenem抗菌藥的PKPD理論大腸桿菌對不同抗菌藥物的敏感率

ThesusceptibilityofE.coli敏感率(%)王輝，陳民鈞等，中華醫(yī)學(xué)雜志，2003年3月CiprofloxacinTicarcillin/CAPiperacillin/tazobactamCefoperazone/sulbactamCefepimeCeftriaxoneCefotaximeCeftazidimeImipenem%susceptibility抗菌藥的PKPD理論肺炎克雷伯菌對不同抗菌藥物的敏感率

ThesusceptibplityofKlebsiellapneumoniae敏感率(%)王輝，陳民鈞等，中華醫(yī)學(xué)雜志，2003年3月CiprofloxacinTicarcillin/CAPiperacillin/tazobactamCefoperazone/sulbactamCefepimeCeftriaxoneCefotaximeCeftazidimeImipenem%susceptibility抗菌藥的PKPD理論陰溝腸桿菌對不同抗菌藥物的敏感率

ThesusceptibilityofEnterobactercloacae敏感率(%)王輝，陳民鈞等，中華醫(yī)學(xué)雜志，2003年3月CiprofloxacinTicarcillin/CAPiperacillin/tazobactamCefoperazone/sulbactamCefepimeCeftriaxoneCefotaximeCeftazidimeImipenem%susceptibility抗菌藥的PKPD理論弗勞地枸櫞酸桿菌對不同抗菌藥物的敏感率

ThesusceptibilityofCitrobacterfreundii敏感率(%)王輝，陳民鈞等，中華醫(yī)學(xué)雜志，2003年3月CiprofloxacinTicarcillin/CAPiperacillin/tazobactamCefoperazone/sulbactamCefepimeCeftriaxoneCefotaximeCeftazidimeImipenem%susceptibility抗菌藥的PKPD理論不動桿菌對不同抗菌藥物的敏感率

ThesusceptibilityofAcinetobacterspp敏感率(%)王輝，陳民鈞等，中華醫(yī)學(xué)雜志，2003年3月CiprofloxacinTicarcillin/CAPiperacillin/tazobactamCefoperazone/sulbactamCefepimeCeftriaxoneCefotaximeCeftazidimeImipenem%susceptibility抗菌藥的PKPD理論變形桿菌屬對不同抗菌藥物的敏感率

theSusceptibilityofProteusspp敏感率(%)汪復(fù)，朱德妹等，中國抗感染化療雜志，2003年4月CiprofloxacinTicarcillin/CAPiperacillin/tazobactamCefoperazone/sulbactamCefepimeCeftriaxoneCefotaximeCeftazidimeImipenem%susceptibility抗菌藥的PKPD理論沙雷菌屬對不同抗菌藥物的敏感率

thesusceptibilityofSerratiaspp敏感率(%)汪復(fù)，朱德妹等，中國抗感染化療雜志，2003年4月%susceptibilityCiprofloxacinTicarcillin/CAPiperacillin/tazobactamCefoperazone/sulbactamCefepimeCeftriaxoneCefotaximeCeftazidimeImipenem抗菌藥的PKPD理論Clinicalstrategyto

antimicrobailresistance

Administrativeinterventions⑴Werebasedongroupprocess⑵Involvedongoingsupervisionandmonitoringofpractice⑶Providedregularauditandfeedbackofprescribingpatterns.抗菌藥的PKPD理論Clinicalstrategyto

antimicrobailresistanceStrategiesforimprovingprescribingofantibiotics⑴Thedevelopmentandeffectivedisseminationoflistsofessentialdrugsandstandardizedtreatmentguidelines⑵Thecreationandempowermentofpharmacyandtherapeuticscommitteesinhospitals⑶Problem-orientedtraining⑷Targetedin-servicetrainingofhealthworkers.抗菌藥的PKPD理論Clinicalstrategyto

antimicrobailresistanceReducinginappropriateantibioticuse⑴Avoidantibioticsforsimplecoughsandcolds⑵Donotuseantibioticsforthetreatmentofviralsorethroat⑶Limitantibioticuseinuncomplicatedcystitisinhealthywomentothreedays⑷Limittelephoneprescriptionofantibioticstoexceptionalcasesonly.抗菌藥的PKPD理論Clinicalstrategyto

antimicrobailresistance⑸Donotusebroad-spectrumantibioticswhennarrower-spectrumagentswouldworkaswell⑹Basetheantibioticprescriptiononcultureresultswheneverp