藥物效應(yīng)動力學(xué)

藥物效應(yīng)動力學(xué)Pharmacodynemics--研究藥物對機體的作用及規(guī)律與作用機制藥物的基本作用量效關(guān)系與構(gòu)效關(guān)系作用機理第一節(jié)藥物的基本作用BasicEffectsofDrugs血管收縮心率加快血壓升高NE

-R一、藥物作用和藥理效應(yīng)

(Drugaction&Pharmacologicaleffect)藥物作用:對機體細(xì)胞的初始作用藥理效應(yīng)：引起的機體反應(yīng)興奮(Excitation)：功能增強抑制(Inhibition)：功能降低副反應(yīng)毒性反應(yīng)后遺效應(yīng)停藥反應(yīng)變態(tài)反應(yīng)特異質(zhì)反應(yīng)二、不良反應(yīng)AdverseReactions，ADR)治療劑量時引起，與治療目的無關(guān)的作用藥物本身所固有的作用與藥物的選擇性差有關(guān)可預(yù)知，難避免

1.副反應(yīng)(Sidereaction)口干唾液分泌

擴瞳抑制瞳孔括約肌心率

解除迷走神經(jīng)對心臟的抑制解痙內(nèi)臟平滑肌松弛阿托品(Atropine)M受體阻斷藥2.毒性反應(yīng)(Toxicreaction,Toxicity)

用量過大或過久對機體功能、形態(tài)產(chǎn)生損害。藥理作用延伸急性毒性(Acutetoxicity)，LD50慢性毒性(Chronictoxicity)致畸胎(Teratogenesis)致癌(Carcinogenesis)致突變(Mutagenesis)苯巴比妥催眠

次晨頭暈、困倦長期用糖皮質(zhì)激素

腎上腺皮質(zhì)功能低下，持續(xù)數(shù)月

3.后遺效應(yīng)（Aftereffect）停藥后殘留藥物引起的生物效應(yīng)4.停藥反應(yīng)(Withdrawalreaction)突然停藥后原有疾病加重,也稱反跳(Reboundreaction)長期服用可樂定停藥次日血壓即急劇升高

5.變態(tài)反應(yīng)(allergicreaction)免疫反應(yīng)與藥物原有效應(yīng)無關(guān)與劑量無關(guān)用藥理性拮抗藥解救無效致敏源：藥物本身、藥物代謝物、制劑中的雜質(zhì)等機理D+PDP（半抗原）（全抗原）青霉素“燒焦”一個少女全身皮膚潰爛脫落、整個身體燒得焦黑、面部被燒得慘不忍睹……３月８日，一名深二度燒傷、已奄奄一息的年輕女子被送進青島市立醫(yī)院搶救。令醫(yī)生瞠目結(jié)舌的是，１８歲患者的燒傷竟然不是被火燒的，而是服用青霉素后引發(fā)的“自燃”，而且，患者的消化道、腎臟等器官也被嚴(yán)重?zé)齻?！?jīng)過７天搶救，３月１５日上午，患者的各種生命體征終于得到了控制。為了供弟弟妹妹上學(xué)，王雪燕一向很節(jié)儉，想著到醫(yī)院看一下少說也得五六十元，她便來到門口的藥店，打算買些藥。藥店里的人問了問她的情況，建議她買兩種藥：青霉素V鉀片和撲熱息痛片。買了藥回到宿舍，王雪燕按照說明書，服下了兩片青霉素V鉀片和1片撲熱息痛片。本以為病情很快就能減輕，可是兩個小時過去了，沒有任何好轉(zhuǎn)。王雪燕心想：“可能是感冒來得太猛了，要加大藥量才好得快?！庇谑牵殖粤藘善嗝顾豓鉀片和1片撲熱息痛片。就是這6片藥，讓她經(jīng)歷了一場此生從未有過的極度恐懼。6.特異質(zhì)反應(yīng)(idiosyncrasy)少數(shù)病人對藥物特別敏感（或特別耐受），反應(yīng)性質(zhì)與反應(yīng)強度異常

-反應(yīng)與藥物固有藥理作用及毒性作用一致

-反應(yīng)嚴(yán)重程度與劑量有關(guān)

-拮抗藥救治有效

-與遺傳異常有關(guān)遺傳性G-6-PD缺乏者服用磺胺后可致溶血藥物即毒物，利弊并存，必須權(quán)衡，正確應(yīng)用第二節(jié)藥物劑量與效應(yīng)關(guān)系

Dose-effectRelationship量效關(guān)系劑量-效應(yīng)關(guān)系(dose-effectrelationship)：

藥理效應(yīng)的強弱與其劑量大小或濃度高低在一定范圍內(nèi)成比例量效曲線：量反應(yīng)與質(zhì)反應(yīng)量反應(yīng)的量效曲線

-藥理效應(yīng)的強弱為連續(xù)性量的變化最小有效量(閾劑量)效能（efficacy）隨著劑量或濃度的增加，效應(yīng)相應(yīng)增強。達到最大效應(yīng)后，再增加劑量或濃度而其效應(yīng)不再增強，這一最大效應(yīng)為最大效能，反映藥物的內(nèi)在活性效價強度（potency）是指能引起等效反應(yīng)的相對濃度或劑量，反映藥物與受體的親和力量效曲線（Doseresponsecurve）1、量反應(yīng)的量效曲線劑量達閾值方產(chǎn)生效應(yīng)在一定劑量范圍內(nèi)，效應(yīng)與劑量成正比增加劑量，可產(chǎn)生最大效應(yīng)達最大效應(yīng)后增加劑量不再增強效應(yīng)變異性(variability)最大效應(yīng)(maximumeffect)藥物濃度效應(yīng)強度效能(maximumefficacy)藥物濃度效應(yīng)強度作用強度（potency）產(chǎn)生最大效應(yīng)的能力反映藥物的內(nèi)在活性引起等效反應(yīng)的相對濃度或劑量藥物產(chǎn)生同一效應(yīng)劑量比較質(zhì)反應(yīng)的量效曲線

藥理效應(yīng)的強弱隨劑量濃度的增減表現(xiàn)為性質(zhì)的變化縱坐標(biāo)為動物反應(yīng)陽性率半數(shù)有效量ED50是指能使半數(shù)動物產(chǎn)生陽性藥效反應(yīng)的劑量半數(shù)致死量（LD50或LC50）使半數(shù)動物產(chǎn)生死亡的劑量a.區(qū)段反應(yīng)率b.累積反應(yīng)率藥物安全性評價治療指數(shù)(therapeuticindex)LD50/ED50安全范圍(marginofsafety)ED95～LD5之間的距離可靠安全系數(shù)(certainsafetyfactor)LD1/ED99治療指數(shù)

(TherapeuticIndex)表示藥物安全性效應(yīng)死亡治療指數(shù)效應(yīng)死亡ED5050LD50ED99LD1100200400劑量反應(yīng)率%050AABB第三節(jié)藥物與受體InteractionofDrugandReceptorDefinitionofReceptor任何能與藥物結(jié)合產(chǎn)生藥理作用的大分子

一、受體概念內(nèi)源性配體信息放大系統(tǒng)生理、藥理學(xué)反應(yīng)二、受體的特性功能蛋白,細(xì)胞膜或細(xì)胞內(nèi)可識別微量化學(xué)物質(zhì)介導(dǎo)細(xì)胞信號傳導(dǎo)藥物和特異性受體結(jié)合方式:

(1)離子鍵（ionicbonds）(2)

氫鍵（hydrogenbonds）(3)

范德瓦爾斯力（VanderWaalsforces）(4)

共價鍵（covalentbonds）Receptor藥物受體的特性靈敏性(sensitivity)特異性(specificity)飽和性(saturability)可逆性(reversibility)多樣性(multiple-variation)mili,m(10-3)-micro,

(10-6)-nano,n(10-9)-pico,p(10-12)-femto,f(10-15)-atto,a(10-18)三、受體與藥物的相互作用受體結(jié)合量與效應(yīng)的關(guān)系：

D+RDRE=

受體總量RT=[R]+[DR]，故：

[DR] [D] RT KD+[D] [D][R] [DR]KD(解離常數(shù))=反應(yīng)平衡時：受體相對結(jié)合量（[DR]/RT）決定效應(yīng)的相對強弱（E/Emax）

E [DR][D] Emax RT KD+[D] ==KD值為EC50時的藥物濃度值D=0

效應(yīng)為0

D>

>

KD

DR/RT=100%,達最大效應(yīng)

DR/RT=50%

即EC50時，KD=D

與受體結(jié)合的能力作用強度

KD反映親和力大小

KD與親和力成反比

pD2(=-logKD)與親和力成正比親和力

(Affinity)[DR]RT

EEmax=100%

0內(nèi)在活性

(Intrinsicactivity,

)激活受體的能力效能

藥物與受體的親和力及其內(nèi)在活性對量效曲線的影響A圖

a,b,c三藥與受體的親和力（pD2）相等，但內(nèi)在活性（Emax）不等B圖a,b,c三藥與受體的親和力（pD2）不等，但內(nèi)在活性（Emax）相等激動藥（Agonist）

=100％ 部分激動藥(Partialagonist)0%<

<100%拮抗藥（Antagonist）

=0％四、作用于受體的藥物分類能與激動藥競爭相同受體，結(jié)合是可逆的增加拮抗藥劑量，激動藥量效曲線平行右移激動藥最大效能Emax不變α=0競爭性拮抗藥(Competitiveantagonist)激動藥＋遞增劑量的競爭性拮抗藥激動藥劑量比對數(shù)濃度（激動藥）最大效應(yīng)%拮抗參數(shù):pA2=-log[I]當(dāng)激動藥與拮抗藥合用時，若2倍濃度激動藥所產(chǎn)生的效應(yīng)恰好等于未加入拮抗藥時激動藥所引起的效應(yīng)，則所加入拮抗藥的摩爾濃度的負(fù)對數(shù)值為pA2非競爭性拮抗藥

(Noncompetitiveantagonist,Irreversibleantagonist)結(jié)合是不可逆的增加激動藥也不能取消拮抗藥的作用激動藥量效曲線右移，但不平行激動藥Emax下降，量效曲線下移激動藥藥物的對數(shù)濃度最大效應(yīng)（%）＋競爭性拮抗藥＋非競爭性拮抗藥五、受體類型(Receptorclasses)1.G-protein-coupledreceptors(G蛋白耦聯(lián)受體)2.ligandgatedionchannels(ionotropic)門控離子通道型受體（離子通道型受體)3.Receptorswithtyrosinekinaseactivity(具酪氨酸激酶活性受體)4.Intracellularreceptors(細(xì)胞內(nèi)受體)5.其他酶類受體1.G-蛋白偶聯(lián)受體

(Gprotein-coupledreceptor)

最多，其作用需G-蛋白參與肽鏈，7個

-螺旋反復(fù)穿過細(xì)胞膜氨基酸組成不同導(dǎo)致配體特異性細(xì)胞內(nèi)部分有GP結(jié)合區(qū)G-蛋白(鳥苷酸結(jié)合調(diào)節(jié)蛋白)：

細(xì)胞膜內(nèi)側(cè)，由

、

、

亞單位組成

Gs：激活A(yù)CcAMP

Gi：抑制ACcAMP

2.配體門控離子通道型受體（離子通道型受體，Ligand-GatedChannels）

配體：N-Ach、GABA、興奮性氨基酸（甘氨酸、谷氨酸、天門冬氨酸）4-5個亞單位（肽鏈）組成，反復(fù)4次穿過細(xì)胞膜受體活化

離子通道開放

膜去極化或超極化3.具酪氨酸激酶活性的受體（Receptorswithtyrosinekinaseactivity）

細(xì)胞外段，與配體結(jié)合區(qū)中間段，穿透細(xì)胞膜細(xì)胞內(nèi)段，酪氨酸激酶配體：胰島素、胰島素樣生長因子、上皮生長因子、血小板生長因子、淋巴因子配體與細(xì)胞外段結(jié)合

構(gòu)型改變酪氨酸激酶活化

殘基磷酸化

激活細(xì)胞內(nèi)蛋白激酶

DNA、RNA合成加速

蛋白合成加速產(chǎn)生生物學(xué)效應(yīng)4.細(xì)胞內(nèi)受體（IntracellularReceptor）配體

皮質(zhì)激素、性激素、甲狀腺激素、Vit.DIntracellularMechanism:SteroidEffect六、細(xì)胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)細(xì)胞外信號如何進入細(xì)胞內(nèi)？通過膜上的信號系統(tǒng)，增加細(xì)胞內(nèi)第二信使的濃度而發(fā)揮作用1. cAMP3. Calcium&Phosphoinositides（磷酸肌醇)Well-EstablishedSecondMessengers2. cGMP脫敏(desensitization)

長期用激動藥后反應(yīng)性下降七、受體的調(diào)節(jié)非特異性脫敏：對某類激動藥脫敏后，對其它受體