醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)單基因病

第四章單基因遺傳病Singlegenedisorders基因（Gene）：含有遺傳信息的可遺傳單位?；蛐停℅enotype）：個(gè)體的遺傳結(jié)構(gòu)；表現(xiàn)型（Phenotype）：環(huán)境條件與基因型相互作用而使個(gè)體呈現(xiàn)的性狀。性狀（Trait）：是指一個(gè)個(gè)體上可觀察到的任何特征。

野生型（Wild-type):在自然界首先出現(xiàn)的特定生物的基因型或表現(xiàn)型（性狀）。突變型（mutant）：因?yàn)橥蛔兌a(chǎn)生的新的可遺傳的特征（變異）。正常紅細(xì)胞、白細(xì)胞鐮型細(xì)胞貧血癥紅細(xì)胞單基因遺傳?。╯ingle-genedisorders）：疾病的發(fā)生主要受一對等位基因控制，其傳遞方式遵循孟德爾遺傳規(guī)律。多基因遺傳?。╬olygenicdisorders）：疾病的發(fā)生受兩對以上基因控制。遺傳病參與遺傳病發(fā)生的基因數(shù)量單基因遺傳病分類常染色體顯性（或隱性）遺傳?。璦utosomaldominant(recessive)inheritance

disorderX連鎖顯性（或隱性）遺傳?。璛-linkeddominant(recessive)inheritancedisorderY連鎖遺傳?。璝-linkedinheritancedisorder線粒體遺傳?。璵itochondrialinheritancedisorder突變基因的染色體

自身性質(zhì)系譜（pedigree）：

分析—研究人類遺傳規(guī)律的最常用方法。系譜分析：從先證者入手，追溯調(diào)查其所有家庭成員、親屬關(guān)系及某種遺傳?。ɑ蛐誀睿┑姆植假Y料。先證者（proband）：指家族中第一個(gè)被醫(yī)生或遺傳研究者發(fā)現(xiàn)的罹患某種遺傳病的個(gè)體，或具有某種性狀的成員(患病).系譜分析系譜中不僅要包括具有某種性狀和患病個(gè)體，還需要包括家族的其它正常成員。以進(jìn)行較為完整的回顧性分析。在對某一遺傳性狀或遺傳病作系譜分析時(shí)，不能僅依據(jù)一個(gè)家族的系譜資料，通常需要將多個(gè)具有相同遺傳性狀或遺傳病的家族的系譜綜合分析，才能比較準(zhǔn)確而可靠地作出判斷一、常染色體顯性遺傳疾病顯性：那些能夠完全遺傳的或者通過雜交幾乎不變的，并因而構(gòu)成雜種性狀的特征。人類顯性性狀舉例：

長耳殼對短耳殼

寬耳殼對窄耳殼

有耳垂對無耳垂雙眼皮對單眼皮？顯性遺傳病系譜常染色體顯性遺傳病遺傳特征顯性遺傳病傳遞特征垂直方式遺傳，男女受累幾率均等；受累個(gè)體的雙親之一是患者，患者同胞的患病概率為1/2；系譜中連續(xù)傳遞，連續(xù)幾代都可能看到患者；雙親無病時(shí)，子女一般不會患?。ㄐ掳l(fā)突變除外）。常染色體顯性遺傳病舉例－1

——

亨廷頓舞蹈病（Huntingtonchorea,HD）1872年喬治?亨廷頓首次報(bào)告他診治的這一疾病。亨廷頓的父親和祖父均曾診治過這種病，經(jīng)查屬同一家族的幾代人。亨廷頓強(qiáng)調(diào)了這一疾病的遺傳性，可來自父親，亦可來自母親，“從遙遠(yuǎn)的過去世代相傳而來”。1.進(jìn)行性加重的運(yùn)動系統(tǒng)損害：隨意運(yùn)動和不隨

意運(yùn)動的進(jìn)行性障礙，甚者陣發(fā)性肌強(qiáng)直、痙攣

2.認(rèn)知功能障礙：癡呆、記憶力喪失。

3.精神癥狀：首發(fā)癥狀是易怒、不安、情感淡漠、

抑郁等。臨床表現(xiàn)：三大功能障礙

發(fā)病后病情逐步加重，15－20年后不可避免的惡化，臥床不起，許多病人死于窒息、吸入性肺炎

發(fā)病率約4/100,000—1/10,000

發(fā)病多從中年開始，也可在任何年齡起病，10％在<20歲（青少年發(fā)病型）或>55歲（晚發(fā)型）發(fā)病。但青少年發(fā)病者常常是由父親遺傳。亨廷頓舞蹈病發(fā)病與年齡的關(guān)系病理：與亨廷頓舞蹈病有聯(lián)系的病理表現(xiàn)見于大腦、基底神經(jīng)節(jié)、特別是紋狀體，隨時(shí)間的推移而受損，可經(jīng)核磁共振成像（MRI）和正電子發(fā)射斷層掃描（PET）檢出.

病因探討：HD基因缺陷（突變）。HD是第一個(gè)通過系統(tǒng)篩查多態(tài)性標(biāo)記，進(jìn)行連鎖分析而定位的遺傳病。HD基因（1983）定位于染色體4p16.3;突變Huntingtin致病的可能機(jī)制CREB(cAMPresponseelement-binding)isacellulartranscriptionfactor.ItbindstocertainDNAsequencescalledcAMPresponseelement(CRE),therebyincreasingordecreasingthetranscriptionofthedownstreamgenes.CREBhasawell-documentedroleinneuronalplasticityandlong-termmemoryformationinthebrain.CREBbindingproteinHD基因編碼huntingtin蛋白，屬轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合蛋白。HD基因CAG重復(fù)次數(shù)與發(fā)病年齡的關(guān)系NumberofCAGrepeatsAgeofonsetHD基因編碼區(qū)5‘端CAG的動態(tài)突變與疾病發(fā)生相關(guān)，且CAG重復(fù)次數(shù)的多少與疾病發(fā)生早晚、嚴(yán)重程度成正比正常人CAG重復(fù)次數(shù)在9－35次Huntington病患者的重復(fù)>36次，甚至達(dá)120余次。例3：神經(jīng)纖維瘤I型

（NeurofibromatosistypeI,NF1）最早的臨床描述可追溯到16世紀(jì)意大利醫(yī)師Aldrovandi，但最終由德國病理學(xué)家vonRecklinghausen于1882年命名，并作了病理學(xué)描述?，F(xiàn)已知神經(jīng)纖維瘤分為NF1，NF2。

臨床特征：主要是神經(jīng)、皮膚先天發(fā)育不良。皮膚的牛奶咖啡斑（café-au-laitspots），虹膜錯(cuò)構(gòu)瘤（Lishnodules），表皮和皮下神經(jīng)纖維瘤。肉質(zhì)樣良性腫瘤常常沿神經(jīng)生長，特殊的骨損害。牛奶咖啡斑虹膜錯(cuò)構(gòu)瘤臨床表現(xiàn)變異很大：一般10歲之前發(fā)病，表現(xiàn)范圍從僅出現(xiàn)牛奶咖啡斑、錯(cuò)構(gòu)瘤小結(jié)，到損傷面容的表皮神經(jīng)纖維瘤。一生中瘤結(jié)數(shù)量可達(dá)數(shù)千個(gè)。高度脈絡(luò)叢狀的神經(jīng)纖維瘤浸潤周圍組織，可產(chǎn)生嚴(yán)重畸形和功能損害。表皮和皮下神經(jīng)纖維瘤數(shù)以千計(jì)的瘤結(jié)高度脈絡(luò)叢狀的神經(jīng)纖維瘤浸潤周圍組織，可產(chǎn)生嚴(yán)重畸形致病基因：

→定位于17q11.2，基因組DNA約300Kb,→mRNA11,000－13,000bp,→ORF8454個(gè)核苷酸，編碼蛋白質(zhì)（

Neurofibromin）含2818AA，分子量250Kda.→TheNeurofibromin1geneisanegativeregulatoroftheRasoncogenesignaltransductionpathway.短指趾癥1903年，F(xiàn)arabee首次報(bào)道短指癥家系，我國賀林教授最終確定短指癥發(fā)病基因婚配類型與發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)：短指癥是一種常染色體（完全）顯性遺傳的典型例子：它的主要癥狀是患者指趾骨短小或缺如。

1.常染色體顯性遺傳雜合子患者與正常人婚配圖aaaAaaAaAa（患者）Aa（患者）aa（正常）aa（正常）子代表型患者正常概率1/21/2概率比1:1患者正常人二、常染色體隱性遺傳病隱性性狀：在雜交過程中成為潛在的那些性狀。只有突變基因是純合型的個(gè)體才能表現(xiàn)出疾病。在雜合子時(shí)，隱性致病基因的作用被正常的顯性等位基因所掩蓋，表型和正常人相同，但卻可以將致病基因傳給后代。攜帶者：表型正常但帶有隱性致病基因的雜合型個(gè)體常染色體隱性遺傳病遺傳特征：發(fā)生與性別無關(guān)，男女受累幾率均等；系譜中患者散在分布，通?？床坏竭B續(xù)傳代現(xiàn)象?；颊叩碾p親表型往往正常，但都是致病基因攜帶者，患兒的出現(xiàn)概率是1/4。近親婚配時(shí)，子女中的發(fā)病率比非近親婚配者高的多。常染色體隱性遺傳病典型系譜婚配類型與子代發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)在常染色體隱性遺傳病家系中最常見的是兩個(gè)雜合子（Dd

Dd）的婚配，每胎孩子的得病率是0.25，表型正常的同胞中雜合子的比例占2/3.1.常染色體隱性遺傳雜合子相互婚配圖BbbBBbBbBB（正常）bb（患者）子代表型正常攜帶者患者概率1/41/21/4概率比1:2:1Bb（攜帶者）Bb（攜帶者）2.常染色體隱性遺傳雜合子與正常人婚配圖子代表型正常攜帶者概率1/21/2

概率比1:1BbBbBBBBB（正常人）Bb（攜帶者）BBB（正常人）Bb（攜帶者）子代表型患者攜帶者概率1/21/2

概率比1:13.常染色體隱性遺傳病患者與雜合子婚配圖患者攜帶者正常人BbbBbbbbb（患者）Bb（攜帶者）bbb（患者）Bb（攜帶者）常染色體隱性遺傳病舉例1

α1—抗胰蛋白酶缺乏癥α1-抗胰蛋白酶（α1-antitrypsin,α1-AT）缺乏癥:血清中α1-AT水平下降。易發(fā)生肺氣腫。α1-抗胰蛋白酶蛋白由PI基因編碼，定位于14q32.1。α1-AT抑制中性粒細(xì)胞彈性蛋白酶及其他絲氨酸蛋白酶的水解作用（包含胰蛋白酶）。α1-AT導(dǎo)致疾病的主要三種突變型。

導(dǎo)致α1-抗胰蛋白酶缺乏癥的

主要三種突變型：1.p.342Glu>Lys(GAG→AAG)

：PIZ型，純合型突變高風(fēng)險(xiǎn)罹患肺氣腫和肝硬化。

2.p.264Glu>Val：PIS型，與Z型構(gòu)成雜合型是中等程度提高發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。3.Null型：與肺氣腫和肝硬化患病風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)。常染色體隱性遺傳病舉例2

肝豆?fàn)詈俗冃裕╤epatolenticulardegeneration

）1912年KinnearWilson首先描述此?。╓ilsondisease），為肝臟銅代謝障礙，不能將銅分泌入膽汁導(dǎo)致肝內(nèi)銅蓄積，引起進(jìn)行性肝損害、腦損害。正常人體銅含量為70-100mg，是細(xì)胞一種重要的輔酶。該病為多器官受累，40％表現(xiàn)為肝功能衰竭，隨后出現(xiàn)神經(jīng)、內(nèi)分泌、血液或神經(jīng)精神病變。發(fā)病率：約為1/30,000，人群中雜合基因攜帶者約1/90。臨床表現(xiàn)：（1）6－12歲出現(xiàn)肝病表現(xiàn):黃疸、脾大、肝硬化、肝功能障礙，甚至出現(xiàn)肝功能衰竭病征，如腹水、廣泛出血、肝昏迷。（2）

12歲出現(xiàn)神經(jīng)精神系統(tǒng)癥狀：

四肢震顫并可累及軀干和頭部；

手足徐動或扭轉(zhuǎn)痙攣等不自主動作；

面容呆板，缺少表型，亦可有不能自制的哭笑，智力可出現(xiàn)減退；

后期四肢屈曲攣縮，吞咽困難，流涎等，并可出現(xiàn)癡呆、精神分裂或癔癥。（3）角膜色素環(huán)——卡氏環(huán)（銅沉積于角膜后彈性纖維），見于大多數(shù)患者，位于角膜和鞏膜交界處。（4）溶血性貧血和鈣磷代謝障礙現(xiàn)象。病理：肝臟病變?yōu)閴乃篮蟾斡不?；基底神?jīng)結(jié)的豆?fàn)詈瞬∽儯植堪l(fā)生軟化甚至空洞形成。1993年確認(rèn)發(fā)病相關(guān)基因－ATP7B,定位于13q14.3.基因編碼序列長4.3kb，由23個(gè)外顯子組成，基因產(chǎn)物“銅轉(zhuǎn)運(yùn)p型ATP酶”?；蛲蛔儗?dǎo)致疾病肝移植治療常染色體隱性遺傳病分析應(yīng)注意的問題1.存在選擇偏倚（selectiondeviation)

在臨床上所見到的常染色體隱性遺傳家系中，往往發(fā)現(xiàn)患者人數(shù)占其同胞的比例高于理論數(shù)值－1/4。其原因是選擇偏倚，即有患兒的家族來就診，無患兒的家族不來就診。兩攜帶者夫婦，如孩子數(shù)量少，則可能沒有患兒。

2.偏倚與校正（Weinberg先證者法）：

∑a(r-1)校正公式

c＝———————∑a(s-1)

c：校正比例a:先證者數(shù)r:同胞中患者數(shù)s:同胞數(shù)苯丙酮尿癥Weinberg

先證者法校正表sraa(r-1)a(s-1)1110011100111001110021101211012211131102311023211242113合計(jì)231411312∑a(r-1)校正公式

c＝———————∑a(s-1)

不進(jìn)行校正：在總共23名同胞中，發(fā)病者14人發(fā)病比例＝14/23=0.6087

校正后：

∑a(r-1)3校正公式

c＝———————

＝∑a(s-1)12

＝0.25

與先證者的親緣關(guān)系親緣系數(shù)一卵雙生1一級親（父母，同胞，子女）1/2二級親（祖父母/外祖父母，叔姑/舅姨，半同胞，侄/甥，孫子女/外孫子女等）1/4三級親（曾祖父母/外曾祖父母，曾孫子女/曾外孫子女，一級表親等）1/8親級與親緣系數(shù)2.親緣系數(shù)（coefficientofrelationship）：是具有共同祖先的兩人，在某位點(diǎn)上具有同一基因的概率。親屬間的親級關(guān)系近親婚配與常染色體隱性遺傳病1.近親婚配（consanguineousmarriage）:結(jié)婚者在幾代之內(nèi)有共同祖先。2.一般人群婚配出生常染色體隱性遺傳病患兒的概率P一般人群=（人群中基因雜合子攜帶者頻率）2×1/4

3.近親婚配者出生常染色體隱性遺傳病患兒的概率

P近親婚配=（人群中基因雜合子攜帶者頻率）×（親緣系數(shù)）×1/44.近親婚配提高患?。易鍩o患者）倍數(shù)風(fēng)險(xiǎn)增大的倍數(shù)=

＝（親緣系數(shù)）/（人群中基因雜合子攜帶者頻率）

（人群中基因雜合子攜帶者頻率）×（親緣系數(shù)）×

1/4

（人群中基因雜合子攜帶者頻率）2

×

1/4常染色體隱性遺傳病—人群中基因雜合子攜帶者頻率的計(jì)算Hardy-Weinberg定律：p2＋2pq+q2=1

p+q=1p:顯性等位基因(A)頻率q:隱性等位基因(a)頻率p2:基因型AAq2:基因型aapq:基因型Aa常染色體隱性遺傳病人群發(fā)病率（基因型aa）—流行病學(xué)調(diào)查獲得（q2）人群中基因雜合子（Aa）頻率=2pq=2×(1-q）×q

2q三、X－連鎖顯性遺傳疾病如果決定某種性狀的基因位于X染色體，且此基因與相應(yīng)的等位基因呈顯性，這種遺傳方式稱X－連鎖顯性遺傳。男性只有一條X染色體，其X染色體上的基因在Y染色體上缺少對應(yīng)的等位基因。因此，男性只有成對基因中的一個(gè)成員（半合子）。其X染色體上有此基因即表現(xiàn)相應(yīng)癥狀。女性有兩條X染色體，其中任一X染色體上有此基因都可以表現(xiàn)出相應(yīng)癥狀。發(fā)病女性高于男性；癥狀男性重于女性。X－連鎖顯性遺傳病的遺傳特征人群中女性患者約比男性患者多一倍，但女性患者病情常較輕；一般患者雙親中有一人是患者；男性患者的女兒都是患者，兒子正常；女性患者（雜合子）的子女患病風(fēng)險(xiǎn)為50％；系譜中常見連續(xù)傳遞。X－連鎖顯性遺傳病舉例

抗維生素D性佝僂病又稱低磷酸血癥性佝僂病，病因?yàn)槟I小管對磷酸鹽再吸收障礙。癥狀：2歲前開始發(fā)病，體矮，下肢進(jìn)行性彎曲，“O”

形腿，或“X”

形腿。顱骨變形，出牙晚。其它：血磷低、血鈣正常，尿鈣低、尿磷增高。單用維生素D制劑不能提高血磷。遺傳學(xué)：XD,基因定位于Xp22.1-p22.2。診斷：血磷低、血鈣正常，尿磷高，血清堿性磷酸酶（AKP）增高佝僂病患兒及其“X”形腿1.X-連鎖顯性遺傳雜合子女性與正常男性婚配圖XdXYXXdXXYXdX（患者）XdY（患者）XY（正常）子代表型正常女性雜合子女性患者

半合子男性患者正常男性概率1/41/41/41/4

概率比1:1:1：1XX

（正常）2.X-連鎖顯性遺傳半合子男性與正常女性婚配圖XXYXdXXXdYXdX（患者）XY（正常）XY（正常）子代表型雜合子女性患者正常男性

概率1/21/2

概率比1:1XdX

（患者）四、X－連鎖隱性遺傳疾病遺傳特征：男性患者遠(yuǎn)較女性患者多；雙親無病時(shí)，女兒不會發(fā)病，兒子可能發(fā)病，母親是攜帶者；男性患者的兄弟，母系的男性，姐妹的男性后代可能是患者；如女性是患者，其父一定是患者，其母是攜帶者。1.X-連鎖隱性遺傳雜合子女性與正常男性婚配圖XrXYXXrXXYXrX（攜帶者）XrY（患者）XY（正常）子代表型正常女性女性攜帶者

半合子男性患者正常男性概率

1/41/41/41/4概率比

1:1:1：1XX

（正常）2.X-連鎖隱性遺傳半合子男性與正常女性婚配圖XXYXrXXXrYXrX（攜帶者）XY（正常）XY（正常）子代表型女性攜帶者正常男性

概率

1/21/2概率比

1:1XrX

（攜帶者）5X-連鎖隱性遺傳“變異”系譜

當(dāng)一個(gè)基因十分普遍時(shí)，X連鎖隱性遺傳性狀也能出現(xiàn)從表面上的男性男性的傳遞：非裔美國人，約18％的婦女是葡萄糖－6－磷酸脫氫酶（G6PD）的雜合基因攜帶者，約10％的男性是G6PD缺陷的半合子。此時(shí)，也易出現(xiàn)X連鎖隱性遺傳病女性患者。5X－連鎖隱性遺傳病舉例

Duchenne氏肌營養(yǎng)不良（Duchennemusculardystrophy，DMD）人類最常見的遺傳病之一，（男性發(fā)病率約1/3500）；女性患者約占10％，表現(xiàn)為孤立性肌營養(yǎng)不良，病情進(jìn)展較緩和?；颊?－5歲開始發(fā)病，肌無力和肌消瘦迅速發(fā)展，下肢無力，上樓及起立困難，易摔跤，但患兒雙側(cè)腓腸肌假性肥大。至14歲，患者多只能在輪椅上生活，約20歲時(shí)，多因呼吸衰竭而死亡。DMD基因是迄今為止發(fā)現(xiàn)的最大基因之一，估計(jì)長度約2500kb（2.5Mb)?；蚨ㄎ挥赬p21,由約70個(gè)外顯子組成。編碼蛋白質(zhì)（dystrophin）的分子量約427kD，為肌纖維膜下細(xì)胞骨架的組成成分。

基因突變形式主要是片段缺失（約占55％），其次為點(diǎn)突變（40％）、重復(fù)等?？捎行ч_展產(chǎn)前診斷和遺傳咨詢工作。

仰臥位起立出現(xiàn)Gower征：仰臥位站起時(shí)需先轉(zhuǎn)身俯臥，然后雙手支撐腿、膝等部位才能站起。五、Y－連鎖遺傳疾病遺傳規(guī)律：簡單，完全在男性中傳遞。Y染色體上基因少，遺傳病相應(yīng)少。外耳道多毛癥。影響單基因遺傳病分析中的幾個(gè)問題莫扎特鋼琴協(xié)奏曲影響單基因遺傳病分析中的幾個(gè)問題表現(xiàn)度（expressivity）：基因性狀在個(gè)體中的表型程度。由于各自遺傳背景的不同，相同基因型的表現(xiàn)程度可有顯著差異。如，Marfan征的不同癥狀基因多效性（pleiotropy）:指一個(gè)基因可以決定或影響多個(gè)性狀。如，Marfan征。以Marfan綜合征為例：這是一種常染色體顯性遺傳型疾病，由于肌原纖維蛋白基因突變（定位于15q21.1）所致。肌原纖維蛋白是細(xì)胞外微纖維的主要成分，它影響身體的結(jié)締組織。主要表現(xiàn)在：骨骼系統(tǒng)（細(xì)長肢端，關(guān)節(jié)疏松，脊柱、胸骨畸形）

眼睛（近視眼和晶體錯(cuò)位）

心臟（瓣膜無力、主動脈根膨大，主動脈破裂）。主征：蜘蛛樣指趾；近視、晶體半脫位；二尖瓣脫垂。身材瘦高，四肢、指趾細(xì)長，皮下脂肪少，肌張力低等。群體發(fā)生率1.72/萬，預(yù)后取決于心血管病變程度，平均死亡年齡約40歲。致病基因編碼fibrillin-1，已檢出的突變包括大片段缺失、錯(cuò)義突變、無義突變等。表現(xiàn)度變化大：患Marfan綜合征個(gè)體可能僅累及兩個(gè)或所有的三個(gè)主要系統(tǒng)，其表現(xiàn)的嚴(yán)重度變化可能很大。Marfan綜合征：家系中患者臨床表現(xiàn)的差異主動脈破裂眼睛心血管骨骼嚴(yán)重較輕未知3.外顯率（penetrance）:雜合型狀態(tài)下的顯性基因，或純合型隱性基因在群體中性狀得以表現(xiàn)的百分比。外顯率表現(xiàn)為“全和無”的現(xiàn)象，指基因突變在臨床上的表達(dá)或缺如。在某種意義上，外顯率是我們認(rèn)識突變基因表達(dá)或表型能力的一種人為現(xiàn)象。當(dāng)確定“表達(dá)”是“臨床疾病”時(shí)，攜帶突變基因的個(gè)體可能不表現(xiàn)疾病，此時(shí)稱“非外顯”。

遺傳性家族性結(jié)腸息肉病相關(guān)基因APC基因外顯率近

100％；

遺傳性非息肉性結(jié)直腸癌發(fā)病相關(guān)基因外顯率約85％

我們從量上來確定顯性基因外顯率，是通過肯定基因攜帶者（雜合子）的比例來實(shí)現(xiàn)，即雜合子個(gè)體的疾病表現(xiàn)率。如果外顯率較低，難以看到典型的遺傳系譜.拷貝數(shù)變異（Copynumbervariation,CNV）與人類疾病的關(guān)系CNVs對常染色體顯性遺傳病外顯率的影響4.擬表型（phenocopy）

環(huán)境因素作用于個(gè)體產(chǎn)生的表象恰與特定基因產(chǎn)生的表型相同或相似，這種由環(huán)境因素引起的表象稱為擬表型。如，藥物性耳聾。由于擬表型并非生殖細(xì)胞中基因本身改變所致，因此不遺傳給后代。GeneMutationReference12SrRNAmtDNA,1555A>GJaberetal,19935.遺傳異質(zhì)性（geneticheterogeneity）:

指不同的突變可引起相同或相似的表型。大多數(shù)人類遺傳性疾病表現(xiàn)出遺傳異質(zhì)性。（1）等位基因異質(zhì)性：同一基因上不同的突變（2）基因座異質(zhì)性：不同基因的突變

Fanconi貧血的遺傳異質(zhì)性：這可能是表型異質(zhì)性的一個(gè)重要原因。目前Fanconi貧血至少可分為3組，F(xiàn)A-A、FA-C、FA-D，其中FAA約占所有FA患者的60－65％。

地中海貧血：珠蛋白基因突變失活珠蛋白基因突變失活

遺傳性非息肉性結(jié)直腸癌：錯(cuò)配修復(fù)系統(tǒng)失活（錯(cuò)配修復(fù)基因突變，MSH2,MLH1,PMS1,PMS2,MSH6,MLH3）遺傳性非息肉性結(jié)直腸癌患者中最常見的錯(cuò)配修復(fù)基因突變6.延遲顯性（delayeddominance）

致病基因在生命早期不表達(dá)，或雖表達(dá)但尚不足以引起明顯的臨床表現(xiàn)，一定年齡后逐步表現(xiàn)出疾?。汉嗤㈩D舞蹈?。℉untingtonchorea,HD）：中年以后開始發(fā)?。徊煌倪z傳性腫瘤發(fā)病年齡不一。7.早現(xiàn)遺傳（anticipation）指遺傳病在連續(xù)幾代傳遞中，發(fā)病年齡提前，且疾病程度加重。早現(xiàn)遺傳（anticipation）舉例

強(qiáng)直性肌營養(yǎng)不良最常見的累及成人的肌營養(yǎng)不良主要特征是肌無力，從面部開始（面罩樣臉和上瞼下垂），然后頸、手，逐漸遍及全身。表現(xiàn)為肌強(qiáng)直，或肌無力、頸項(xiàng)細(xì)長和過度前傾，呈“鵝頸”狀。可影響心肌和平滑肌，出現(xiàn)心房室肌受損。隨年齡增長逐漸出現(xiàn)白內(nèi)障，>50歲時(shí)幾乎無一幸免。發(fā)病率：1/8,000－1/20,000.致病基因定位于染色體19q13.31-q13.33。早現(xiàn)遺傳機(jī)制：致病基因3’端非翻譯區(qū)存在三核苷酸重復(fù)序列（GCT或CTG)。肌強(qiáng)直性營養(yǎng)不良的嚴(yán)重程度和發(fā)病年齡與三聯(lián)重復(fù)數(shù)目密切相關(guān)。亞臨床狀態(tài)成年發(fā)病青少年發(fā)病先天發(fā)病7.從性遺傳（sexconditionalinheritance）:

指位于常染色體上的基因，由于不同性別內(nèi)環(huán)境的差異而引起基因性狀表達(dá)的明顯不同：禿頂，禿頂基因能否表達(dá)受雄性激素水平影響。如女性體內(nèi)病理性雄激素增高（腎上腺瘤），則禿頂表型可見女性。原發(fā)性血色素病，是一種鐵質(zhì)在體內(nèi)廣泛沉積而引起損害的常染色體顯性遺傳病，男性發(fā)病明顯高于女性，可能與女性月經(jīng)、妊娠等生理性失，緩解鐵質(zhì)沉積有關(guān)。乳腺癌：乳腺癌基因I（BRCA1），乳腺癌基因II（BRCA2）基因遺傳性突變主要導(dǎo)致女性乳腺癌、卵巢癌。8.限性遺傳（sexlimitedinheritance）:

指常染色體上的基因,由于其性狀的性別限制，只在一種性別表現(xiàn)，而在另一種性別完全不能表現(xiàn)。如,男性的前列腺癌女性子宮陰道積水癥等9.不完全顯性（pletedominance）遺傳：指雜合基因型的表現(xiàn)介于顯性純合型和隱性純合型的表現(xiàn)型之間，即雜合子中，顯性基因和隱性基因的作用均得到一定程度的表現(xiàn)。雜合子的表型介于顯性純合型和隱性純合型之間，如，對苯硫脲（PTC）苦味的嘗味能力。10.共顯性（codominance）:指等位基因之間，沒有顯性和隱性的區(qū)別，雜合型時(shí)兩種基因的作用都完全表現(xiàn)出來。如，ABO血型中的A、B;人類組織相容性抗原HLA-A,HLA-B等.影響單基因遺傳病分析的其它問題疾病的致死性：對于常染色體顯性遺傳病，如果疾病影響患者的生育，或在生育期之前即導(dǎo)致患者死亡，即難以看到其典型的顯性遺傳系譜，所見的病例表現(xiàn)為散發(fā)性，為（其雙親之一的生殖細(xì)胞）新出現(xiàn)的突變所致。同一基因的顯性或隱性基因效應(yīng):如珠蛋白基因不同部位的錯(cuò)義突變導(dǎo)致的地貧，表現(xiàn)出顯性或隱性效應(yīng)。Twobasicstrategies

forisolationofhumandiseasegenesFunctionalcloningPositionalcloningCandidategeneapproachUnidentifieddiseasegene(1)Functionalcloning;(2)Candidategeneapproach(3)PositionalcloningDiseaseFunctionGeneMapDiseaseFunctionGeneMapFunctionalcloningPositionalcloningTwobasicstrategiesusedintheidentificationandisolationofhumandeseasegenes

功能克?。‵unctionalcloning）直到20世紀(jì)80年代中期，研究人類遺傳病只能通過仔細(xì)分析患者疾病的發(fā)病機(jī)制,以發(fā)現(xiàn)易感基因。血紅蛋白病是第一個(gè)在分子水平定性的人類疾病。對Hb病的成功研究作為范例，其模式長期指導(dǎo)其它遺傳?。ㄟz傳性功能缺陷）的研究——描述缺陷蛋白或酶類的特征cDNA或基因組克隆方法尋找易感基因這種從基本生化缺陷易感基因克隆稱之為“功能克隆定位克?。≒ositionalcloning）由于功能克隆方法僅能應(yīng)用于有限的、可以測定其生化缺陷的人類遺傳病。難以應(yīng)用于基因功能性質(zhì)不明的遺傳病，以及多基因遺傳病的“主效基因”分離。近年來分子遺傳學(xué)的發(fā)展已經(jīng)使我們能夠在沒有相應(yīng)蛋白知識的情況下僅根據(jù)遺傳信息來克隆基因。從尋找目標(biāo)基因在基因組中的位置開始，繼而鑒定一個(gè)基因的方法稱為“定位克隆”。

利用特定基因座的染色體畸變

Duchenne肌營養(yǎng)不良（DMD）是第一個(gè)經(jīng)定位克隆的致病基因。幾例女性DMD患者細(xì)胞遺傳學(xué)研究發(fā)現(xiàn)X染色體易位。受累X染色體的斷裂點(diǎn)總是在Xp21→易位斷裂發(fā)生于DMD基因內(nèi)。另一途徑的信息，一個(gè)無家族史的男孩患有DMD及另一種X連鎖遺傳病，其存在Xp21.2的微缺失。兩個(gè)研究小組從兩條線索幾乎同時(shí)分離到DMD基因視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤（RB）基因的分離：13q14.1——Rb1基因ThemajorstepsforpositionalcloningofhumandiseasegenesDMD-Xp21

連鎖分析（linkageanalysis）兩個(gè)位點(diǎn)間的重組頻率代表它們之間的距離，用厘摩（cM）表示。如果兩位點(diǎn)的重組頻率是1％，則位點(diǎn)間的距離是1cM，對應(yīng)的DNA片段約1Mb大??；一套緊密連鎖共同遺傳的markar

被定義為單元型，DNA位點(diǎn)由一特定方式命名，如D7S525,表示人類第7號染色體第525區(qū)段；遺傳標(biāo)志（marker）：限制性片段長度多態(tài)性（restrictionfragmentlengthpolymorphism,RFLP）。依此建立的人類基因組遺傳圖平均間隔約10cM。短串連重復(fù)序列（microsatelliteDNA），一些短串連重復(fù)核苷酸序列。二核苷酸（CA）重復(fù)序列平均約30－60kb出現(xiàn)一個(gè)。單核苷酸多態(tài)性（singlenucleotidepolymorphism,SNP）主要是指基因組水平上的變異引起的DNA序列多態(tài)性，人類基因組上平均約1/1000個(gè)堿基存在一個(gè)SNP位點(diǎn)。

確定與疾病共分離的遺傳標(biāo)記，首先需利用一系列遺傳標(biāo)記建立與疾病表型的連鎖關(guān)系。與疾病基因很近的標(biāo)記發(fā)生重組的可能很小，將獲得較高的連鎖比值。

Lod值（Lodscore）：表示疾病與分析marker（標(biāo)志）位點(diǎn)的連鎖與非連鎖比率。Lod值是取比率值的以10為底數(shù)的對數(shù)值，得正值表示可能連鎖、負(fù)值表示非連鎖。Lod為＋3（1000:1）通常支持連鎖，值為－2則為非連鎖。連鎖分析的流程：家系的收集與樣本采集：盡可能收集經(jīng)嚴(yán)格臨床確診的相對隔離封閉的大家系、患者同胞對家系，采集血樣，提取基因組DNA；微衛(wèi)星標(biāo)志選擇：一般應(yīng)達(dá)到在染色體水平上平均覆蓋5－10cm左右的密度，合成微衛(wèi)星標(biāo)志的引物，多重PCR體外擴(kuò)增；電泳檢測及等位DNA片段分析：確定各微衛(wèi)星標(biāo)志等位DNA片段在家族中的傳遞；

綜合分析：標(biāo)志DNA等位片段分析數(shù)據(jù)與家系中發(fā)病狀況的數(shù)據(jù)綜合分析，計(jì)算每個(gè)微衛(wèi)星標(biāo)志的LOD值。

正LOD值，常支持連鎖存在，若LOD≧3,則確定該標(biāo)志與致病基因連鎖?？筛鶕?jù)微衛(wèi)星標(biāo)志的染色體定位確定致病基因在染色體上的位置；

負(fù)LOD值，不支持連鎖，LOD≦－2，表明非連鎖。假設(shè)：標(biāo)記二核苷酸重復(fù)人群檢測個(gè)體D2S12322—3525；28D3S129814—2214；20D7S52511—1912；13LOD（logarithmicodds)值（或Z值）：是統(tǒng)計(jì)學(xué)名詞，指兩被測基因座連鎖與不連鎖似然性比數(shù)的對數(shù)值。

似然性（probability）:類似于概率，依賴于兩個(gè)基因座之間的距離，根據(jù)兩基因座重組的發(fā)生頻率（或稱重組分?jǐn)?shù)）測得這一距離（

）.

為了計(jì)算這種似然性，必需為確定一個(gè)特定值。

特定的似然性比例確定為：若兩個(gè)檢測基因座確定連鎖而且相距所獲得的觀察數(shù)據(jù)的似然性除以這兩個(gè)基因座不連鎖時(shí)獲得這一數(shù)據(jù)的似然性。實(shí)踐中，LOD值是在大范圍的值基礎(chǔ)上計(jì)算出來的，即產(chǎn)生最高正LOD值的值是最可能的重組分?jǐn)?shù)。所報(bào)道的LOD值通常是指最大的LOD值：兩基因座連鎖且相距

所得數(shù)據(jù)的似然性兩基因座不連鎖所得數(shù)據(jù)的似然性LOD=lg假設(shè)

＝0.10（重組率10％）時(shí)，

LOD

=lg1202

=3.08最大的LOD值=3.165,

＝0.059

LOD0-∞0.053.160.103.080.152.860.202.570.301.820.400.89細(xì)胞遺傳學(xué)異常家系遺傳標(biāo)記位置候選法尋找突變正常突變定位克隆常用方法簡圖基因（外顯子、內(nèi)含子）全基因組關(guān)聯(lián)分析

(

Genome-WideAssociationStudies,GWAS)

基于高密度、覆蓋人類基因組的單核苷酸多態(tài)性（SNPs）數(shù)據(jù)（圖），在全基因組范圍篩查與疾病關(guān)聯(lián)的序列變異成為可能——全基因組關(guān)聯(lián)分析（GWAS）GWAS在擬分析疾?。ɑ蛐誀睿┑幕颊撸ɑ騻€(gè)體）與一般對照人群之間尋找可能存在的等位基因頻率的差異。等位基因頻率存在顯著差異SNPs定位的DNA序列，可能含有影響疾病發(fā)生（或性狀形成）的基因。全基因組關(guān)聯(lián)分析（GWAS）研究設(shè)計(jì)

相關(guān)問題表型的選擇：

選擇具有較高遺傳度的疾病或性狀對于病因復(fù)雜的疾病，性狀選擇優(yōu)于疾病選擇易于測定的數(shù)量性狀GWAS研究設(shè)計(jì)：考慮基因分型的成本，研究把握度等單個(gè)階段研究：一次性在所有研究對象中對所有選中的SNP進(jìn)行基因分型。兩（或多）階段研究：第一階段先在小樣本中對全基因組范圍進(jìn)行SNP基因分型；篩選出較少的陽性SNPs；第二階段實(shí)施針對性的SNP進(jìn)行分型

GWAS以芯片技術(shù)和數(shù)據(jù)分析為主要技術(shù)手段。外顯子組測序：利用序列捕獲技術(shù)將全基因組外顯子區(qū)域DNA捕獲、富集。高通量測序技術(shù)對捕獲片段測序。高效檢出受檢樣本存在DNA變異。對遺傳基礎(chǔ)（靶點(diǎn)）不明的遺傳病，復(fù)雜性遺傳病分析的有效工具。外顯子測序主要流程測序結(jié)果的生物信息學(xué)分析SNP，微小的突變（insertionordeletion，Indels）；檢出基因變異的注解；表型相關(guān)候選基因的篩選；常見病遺傳的研究方法流行病學(xué)研究通過比較在遺傳相關(guān)個(gè)體間和在一般群體內(nèi)疾病的發(fā)病率，證明了遺傳因素在常見病和畸形中的重