圍生期藥理學(xué)

圍生期藥理學(xué)

Perinatalpharmacology1整理ppt圍生期(perinatalperiod)從妊娠第28周到產(chǎn)后一周，包括胎兒在母體內(nèi)生長發(fā)育的后1/3階段到出生后的新生兒階段。圍生期藥理學(xué)(perinatalpharmacology)研究在圍生期階段藥物對母體、胎兒和新生兒的作用規(guī)律與特點，包括有效性和平安性的一門科學(xué)。2整理ppt對孕婦用藥認(rèn)識的開展胎盤屏障是胎兒天然保護神

孕期拒絕用任何藥物

圍生期合理用藥〔有效、平安〕反響停事件3整理ppt圍生期合理用藥：平安、有效用藥前，應(yīng)充分了解孕婦、胎兒、乳母及新生兒的藥代動力學(xué)特點，考慮到給孕婦、乳母及新生兒用藥時，藥物經(jīng)胎盤和乳汁對胎兒和新生兒可能產(chǎn)生的影響，正確選擇對胚胎、胎兒、新生兒無損害而又對孕產(chǎn)婦所患疾病最有效的藥物。

4整理ppt圍生期藥理學(xué)主要研究內(nèi)容圍生期藥物代謝動力學(xué)圍生期用藥對胎兒的影響圍生期臨床合理用藥5整理ppt第一節(jié)

圍生期藥物代謝動力學(xué)胎盤藥物代謝動力學(xué)妊娠期藥物代謝動力學(xué)胎兒藥物代謝動力學(xué)新生兒藥物代謝動力學(xué)小兒藥物代謝動力學(xué)6整理ppt一、胎盤藥物代謝動力學(xué)7整理ppt胎盤〔placenta〕：連接胎兒與母體組織、實現(xiàn)母體與胎兒間物質(zhì)交換的器官，對胎兒有保護、營養(yǎng)作用，并具有代謝和內(nèi)分泌功能的結(jié)構(gòu)。胎盤屏障：底蛻膜〔母體〕密絨毛膜〔子體〕羊膜8整理ppt藥物在胎盤的轉(zhuǎn)運胎盤屏障對物質(zhì)的通透性與其他生物膜無明顯差異,生理性物質(zhì)和絕大多數(shù)藥物均可通過胎盤到達胎兒體內(nèi)。9整理ppt藥物在胎盤的轉(zhuǎn)運胎盤可通過簡單擴散、易化擴散、主動轉(zhuǎn)運、胞飲和膜孔穿過作用轉(zhuǎn)運生理性物質(zhì)、代謝產(chǎn)物、氧氣和二氧化碳及藥物。10整理ppt影響藥物在胎盤簡單擴散

的因素藥物分子大小:＜500易，＞1000難脂溶性：高者易蛋白結(jié)合力：游離型易轉(zhuǎn)運血藥濃度：高低絨毛外表積：外表積大，轉(zhuǎn)運活潑通透量＝〔C1-C2〕×面積×通透系數(shù)厚度11整理ppt胎盤的代謝功能

胎盤有較完整的混合功能氧化酶系統(tǒng)，但含量和功能較低。進入胎盤的藥物主要靠母體代謝12整理ppt二、妊娠期藥物代謝動力學(xué)

13整理ppt妊娠期藥代動力學(xué)特點1.吸收：po吸收延緩，吸收峰低而遲2.分布：血液稀釋,靶器官有效濃度↓3.血漿蛋白結(jié)合：白蛋白減少，藥物與蛋白結(jié)合↓,游離↑4.代謝：肝藥酶活性改變〔誘導(dǎo)CYP3A4〕5.排泄：腎血流量↑,腎小球濾過率↑，藥物排出加快。14整理ppt三、

胎兒藥物代謝動力學(xué)15整理ppt胎兒藥代動力學(xué)特點1.吸收：羊水腸道循環(huán)2.分布：受器官血流量影響，肝、腦中高3.代謝：肝代謝酶發(fā)育不完全，代謝力低4.排泄：腎排泄，經(jīng)胎盤排出。脂溶性低

的易蓄積。藥物胎盤羊水吸收排泄吞咽16整理ppt

胎兒對藥物的敏感性

妊娠期母體用藥均可對胎兒產(chǎn)生影響。胎兒對藥物的反響性取決于藥物的作用、用藥劑量、時間、胎盤通透性及胎兒組織、器官發(fā)育情況等。17整理ppt胎兒藥物治療學(xué)定義：為治療孕婦宮內(nèi)的胎兒而對母體用藥的治療方法。如用腎上腺皮質(zhì)激素促進胎肺成熟，防治早產(chǎn)兒呼吸窘迫綜合癥。注意必須選用不經(jīng)胎盤代謝，能保持藥效的藥物，常用地塞米松。18整理ppt四、新生兒藥物代謝動力學(xué)19整理ppt新生兒藥代動力學(xué)特點1.吸收：與給藥途徑有關(guān)靜脈給藥:防醫(yī)源性高滲血癥的發(fā)生皮膚給藥：外用藥易吸收，可中毒2.分布：影響因素〔1〕細胞外液容量大〔2〕血漿蛋白結(jié)合率低〔3〕血腦屏障完整性差20整理ppt3.代謝：肝臟注意：母親孕期服用的某些藥物可影響新生

兒肝藥酶的活性。4.排泄：腎臟GFR僅為成人30%~40%，

排泄力低，易蓄積。新生兒對藥物敏感性：對中樞抑制藥極敏感21整理ppt五、小兒藥物代謝動力學(xué)22整理ppt小兒藥代動力學(xué)特點1.吸收：(1)口服：胃腸蠕動慢且不規(guī)律，易蓄積(2)皮下、肌內(nèi)注射：吸收差且不規(guī)那么2.分布：(1)藥物的理化性質(zhì)(2)機體組成成分：細胞外液量、脂肪量、血漿蛋白量等3.消除：代謝、排泄23整理ppt第二節(jié)圍生期臨床合理用藥24整理ppt圍生期臨床合理用藥妊娠期臨床合理用藥分娩期臨床合理用藥哺乳期臨床合理用藥新生兒臨床合理用藥小兒臨床合理用藥25整理ppt一、妊娠期臨床合理用藥26整理ppt藥物的致畸作用

藥物致畸作用與用藥時間的關(guān)系1.孕前用藥：2.孕早期用藥：(1)著床前期：受精卵著床于子宮內(nèi)膜之前的時期〔受孕后兩周內(nèi)〕。在此期短期使用少量藥物，不必過于憂慮。(2)受孕后3-12周：是藥物致畸最敏感的時期。27整理ppt3．孕中晚期用藥：此期胎兒絕大多數(shù)器官已形成，藥物致畸敏感性降低。但對尚未發(fā)育完全的器官〔如生殖系統(tǒng)〕仍有可能受損。神經(jīng)系統(tǒng)在整個孕期持續(xù)分化、發(fā)育，故藥物的影響一直存在。28整理ppt

藥物濫用對胎兒的影響29整理ppt藥物致畸性的判定藥物對胎兒危險度的分類(美國FDA,1979年)A類：已證實此類藥物對胎兒無不良影響，最平安。B類：動物實驗及臨床試驗未證實對胎兒有危害；或動物實驗未發(fā)現(xiàn)有致畸作用，但無臨床驗證資料。C類：對動物與人均未進行充分研究，或動物研究已獲藥物致畸資料，但在人類缺乏研究資料證實。D類：臨床資料顯示藥物對胎兒肯定有危害，但治療疾病的療效肯定，又無替代藥物。在其效益明顯超過危害時才考慮應(yīng)用。X類：已確證對胎兒有危害，妊娠期應(yīng)禁用的藥物。30整理ppt具有致畸作用的藥物1.抗癲癇藥：多屬D類苯妥英鈉：孕早期用，致畸率約6%，主要表現(xiàn)為顏面畸形〔短鼻、眼距寬、斜視、唇腭裂、小頭等〕、發(fā)育緩慢、智力低下。丙戊酸鈉：約3%發(fā)育緩慢或多發(fā)畸形。苯巴比妥：較平安，但與苯妥英鈉合用應(yīng)注意。31整理ppt顏面畸形32整理ppt2:碳酸鋰妊娠頭3個月用此藥，致胚胎畸形的發(fā)生率為6%左右，特別是心血管畸形。心臟畸形的表現(xiàn)為三尖瓣狹窄合并房間隔缺損〔艾布斯坦綜合征〕，正常人群的發(fā)病率為1/20，000，而孕婦服用此藥發(fā)病率可提高400倍。其它畸形諸如腦積水合并脊柱裂或脊髓膜膨出、畸形足、小耳畸形等。33整理ppt腦脊膜膨出34整理ppt3.性激素X類己烯雌酚：陰道腺癌和生殖器官畸形，多數(shù)

在青春期顯現(xiàn)避孕藥：孕婦使用后，可引起多種畸形

a.脊柱-肛門-心臟-食管-腎-四肢畸形綜合征b：四肢畸形：缺肢、短肢、肩部畸形、無乳房c：胎兒外源性性激素類接觸綜合征長期用藥者應(yīng)停藥6個月后再懷孕35整理ppt4.NSAIDs：C或D類孕16周內(nèi)大量使用該類藥物可引起肢體和眼睛畸形。孕晚期〔孕36周前〕使用阿司匹林或吲哚美辛可致胎兒動脈導(dǎo)管早閉。36整理ppt房間隔缺損室間隔缺損法樂式四聯(lián)癥肺動脈狹窄動脈導(dǎo)管異常心血管系統(tǒng)的常見畸形37整理ppt5.糖皮質(zhì)激素：C或D類動物實驗：小鼠腭裂臨床報道：孕早期用腭裂發(fā)生率為1.5%(自然發(fā)生率僅0.04-0.1%)。以地塞米松、倍他米松、曲安西龍為重。

38整理ppt6.抗生素B或C類氨基苷類：先天性永久性耳聾

損害程度與使用時間有關(guān)。四環(huán)素：骨、牙發(fā)育不全氯霉素：灰嬰綜合征喹諾酮類：幼小動物軟骨發(fā)育不全39整理pptTetracyclinepigmentationteeth40整理ppt

7.維生素A：過量用維生素A可致畸，表現(xiàn)為：

小頭畸形、無右耳、無左眼、內(nèi)臟

反位、法樂氏四聯(lián)征等。41整理ppt8.香豆素類抗凝藥①香豆素畸形綜合征：孕早期應(yīng)用畸形發(fā)生率為25-50%〔敏感期6-9周〕。表現(xiàn)為鼻發(fā)育不全、骨骼發(fā)育不全、眼畸形、低體重、智力低下等。②中樞神經(jīng)系統(tǒng)畸形：孕中晚期使用，表現(xiàn)為小腦萎縮、腦積水、脊柱發(fā)育不全、先天性失明、先天性耳聾等42整理ppt43整理ppt9.抗甲狀腺藥：硫脲類抗甲狀腺藥可使先天性

畸形增加，表現(xiàn)為頭皮和頭發(fā)

缺損。放射性碘

44整理ppt10.口服降糖藥：D類

甲苯磺丁脲可使唇裂和腭裂的

發(fā)生率增加

11.抗惡性腫瘤藥：D類多有細胞毒作用，致畸敏感期應(yīng)用

易引起畸胎。原因：干擾葉酸代謝45整理ppt12.心血管系統(tǒng)藥物

鈣拮抗劑屬C類，應(yīng)慎用

ACEI對妊娠各期均有致畸作用，

屬C或D類

他汀類屬X類。

β受體阻斷劑、治療量的洋地黃制劑無致畸報道。46整理ppt酒精的致畸作用表現(xiàn)為宮內(nèi)胎兒生長緩慢，小頭畸形，出生后智力發(fā)育緩慢，頜骨發(fā)育不全及唇裂或腭裂，被稱為胎兒酒精綜合征〔星期六胎兒綜合征〕。研究說明，孕婦每天攝取的酒精量超過28克，胎兒體重低于正常，自然流產(chǎn)發(fā)病率可高于正常2-4倍。47整理ppt吸煙與先天性畸形

孕婦大量吸煙可致胎兒體重缺乏、流產(chǎn)及胎兒死亡等。致畸原因：吸煙過程產(chǎn)生的大量CO與O2競爭血紅蛋白結(jié)合點，致胎兒缺氧；煙草中的尼古丁也有致畸作用。研究說明，妊娠期間大量吸煙可增加胎兒心臟畸形發(fā)生率。48整理ppt其他：米帕明、地西泮、氯氮卓、氟哌啶醇等藥物也已證實有致畸作用。還有些藥物在動物試驗中已被證實有致畸作用，但尚未被臨床所證實。49整理ppt妊娠期合理用藥原那么1．給育齡婦女用藥，應(yīng)考慮妊娠的可能性。2．對已孕婦女，在妊娠頭3個月內(nèi)應(yīng)盡量不接觸藥物,尤其是已確或疑心有致畸作用的藥物。50整理ppt3．假設(shè)緊急情況必須用藥時，應(yīng)注意〔1〕單藥有效防止聯(lián)用〔2〕有療效肯定的老藥防止使用尚難確定是否對胎兒有影響的新藥〔3〕小劑量有效防止大劑量使用〔4〕早孕期間防止使用C類、D類藥物〔5〕假設(shè)病情急需，要應(yīng)用肯定對胎兒有害的藥物，應(yīng)先終止妊娠，再用藥。51整理ppt分娩期臨床合理用藥

52整理ppt產(chǎn)程中鎮(zhèn)痛藥、麻醉藥的應(yīng)用

肌內(nèi)注射50-100mg哌替啶，作用可持續(xù)4h,達峰時間為藥后2-3h。為使藥物對胎兒的呼吸抑制作用降至最低程度，應(yīng)防止使胎兒娩出時間在藥物濃度頂峰期。無痛分娩新型藥物：羅哌卡因53整理ppt子宮收縮藥和子宮收縮抑制劑的應(yīng)用

1.催產(chǎn)、引產(chǎn)用藥：縮宮素〔催產(chǎn)素〕前列腺素制劑2.產(chǎn)后止血用藥麥角新堿縮宮素〔催產(chǎn)素〕3.防早產(chǎn)用藥：子宮收縮抑制劑〔硫酸鎂、β2受體沖動藥、鈣拮抗劑等〕54整理ppt防治子癇抽搐的藥物

使用硫酸鎂治療的本卷須知：用藥前及用藥中均應(yīng)密切觀察病人，有條件者應(yīng)測定血鎂濃度指導(dǎo)用藥；定時檢查腱反射；呼吸必須大于16次/分；尿量>25ml/h，24h尿量>600ml；做好搶救準(zhǔn)備：鈣劑，吸氧、人工呼吸等。55整理ppt哺乳期臨床合理用藥

56整理ppt影響藥物通過乳汁

進入新生兒體內(nèi)的因素1.藥物本身性質(zhì)：分子量、解離度、脂溶

性等。2.乳母所用藥量、用藥次數(shù)和給藥途徑等，

直接影響到乳兒可能接受的藥量。3.每日哺乳量和哺乳時間。注意：幾乎所有可進入母乳血循環(huán)的藥物均可進入乳汁57整理ppt多數(shù)情況下乳汁中藥物濃度較低個別藥物可在乳汁中到達較高濃度，如甲硝唑、異煙肼、紅霉素和磺胺類藥。新生兒體內(nèi)血漿蛋白含量少，游離藥物濃度高，且新生兒肝、腎功能尚未健全，對藥物的代謝、排泄能力差，易蓄積中毒。58整理ppt哺乳期禁用的藥物〔一〕激素類〔包括避孕藥〕：去氧孕酮、普美孕酮抗腫瘤藥：甲氨喋呤、長春堿、環(huán)磷酰胺、卡鉑、順鉑、氟尿嘧啶抗生素：喹諾酮類、氯霉素中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物：苯二氮卓類、氟馬西尼、阿普唑侖、四環(huán)類抗抑郁藥。59整理ppt哺乳期禁用的藥物〔二〕鈣拮抗劑：非洛地平、尼卡地平、尼莫

地平、尼索地平ACEI：培多普利、喹那普利、西拉普利抗甲狀腺藥：如硫脲類、大劑量碘抗真菌藥：酮康唑、伊曲康唑放射性同位素60整理ppt哺乳期慎用的藥物

鎮(zhèn)靜劑、抗驚厥藥、抗精神失常藥、阿司匹林、青霉素、磺胺藥等。因病必須用喹諾酮類、頭孢菌素類的，

應(yīng)暫停哺乳。61整理ppt哺乳期用藥時間選擇如果乳母必須服藥，并且所服藥物是相對平安的，應(yīng)該在哺乳后30-60min或下次哺乳前3-4h服藥，這段時間大局部藥物在母體中可被去除。62整理ppt新生兒臨床合理用藥63整理ppt新生兒對藥物反響的特點臟器功能發(fā)育不全，酶系統(tǒng)發(fā)育

尚未成熟，藥物代謝及排泄慢隨出生體重、胎齡及生后日齡的改

變，藥物代謝和排泄速度變化很大病兒之間個體差異大病理狀態(tài)下，各功能均減弱64整理ppt藥物對新生兒的影響1.引起新生兒溶血、黃疸或核黃疸磺胺類、TMP、硝基呋喃類、水楊酸類、維生素K3、伯氨喹啉等具有氧化作用的藥物均可使先天性缺乏G-6-PD的新生兒發(fā)生溶血而致血中膽紅素升高，加重黃疸?；前奉?、TMP、水楊酸類、維生素K3、吲哚美辛、頭孢類等可與膽紅素競爭血漿蛋白結(jié)合點，導(dǎo)致游離膽紅素升高，通過血腦屏障進入腦組織，引起新生兒膽紅素腦病〔核黃疸〕。65整理ppt2．引起新生兒高鐵血紅蛋白血癥新生兒的高鐵血紅蛋白復(fù)原酶活性較低，具有氧化作用的藥物如磺胺類、對氨水楊酸、非那西汀等可阻礙高鐵血紅蛋白的復(fù)原。66整理ppt3．可產(chǎn)生不良影響的抗生素〔1〕氨基苷類〔2〕四環(huán)素類〔3〕氯霉素類〔4〕喹諾酮類〔5〕青霉素類：青霉素腦病67整理ppt4．心血管系統(tǒng)用藥：孕婦或新生兒應(yīng)用利血平可使約10%的新生兒出現(xiàn)嗜睡、厭食等中樞抑制病癥；應(yīng)用普萘洛爾可致新生兒心動過緩。68整理ppt5．解熱鎮(zhèn)痛藥：阿司匹林可致新生兒出血傾向；孕婦應(yīng)用阿司匹林或吲哚美辛可造成胎兒動脈導(dǎo)管早閉而出現(xiàn)肺動脈高壓。6．外用藥：新生兒皮膚較薄，外用藥易吸收產(chǎn)生全身毒性。69整理ppt小兒臨床合理用藥70整理ppt小兒藥物選用1．抗感染藥物選用：應(yīng)根據(jù)病原學(xué)診斷、病情輕重、年齡大小等選擇。假設(shè)已明確為病毒感染，一般不應(yīng)選用抗生素。2．鎮(zhèn)靜藥選用：可選用巴比妥類；一般不選用嗎啡等易產(chǎn)生呼吸抑制且小兒敏感的藥物。71整理ppt3．呼吸系統(tǒng)藥物選用：少用鎮(zhèn)咳藥，

多用祛痰藥。4．瀉藥與止瀉藥：小兒便秘應(yīng)首先

調(diào)節(jié)飲食，必要時應(yīng)用栓劑；腹瀉

給予飲食療法、控制感染和液體療

法，止瀉藥不作首選。72整理ppt5．腎上腺皮質(zhì)激素的應(yīng)用：應(yīng)注意不良反響的發(fā)生。6．其他：阿司匹林可致瑞夷綜合癥73整理ppt小兒用藥量計算1．按體重計算小兒劑量＝體重〔Kg〕×每日〔每次〕每公斤體重所需藥量較大兒童按體重計算所得劑量超過成人以成人劑量為限?！?－14歲;小兒劑量，14－60歲:成人劑量，>60歲:老年人劑量〕2．按體外表積計算：可查身高/體重－體外表積表獲得3．其他計算方法：如按年齡、按成人劑量折算等，偏差較大，不常用。74整理ppt在小兒可能引起的藥物毒副作用藥物毒副作用巴比妥類藥物代謝增強地西泮新生兒抑制氨基苷類抗生素耳毒性四環(huán)素類抗生素牙齒著色、骨骼生長延緩氯霉素心血管虛脫、灰嬰綜合癥磺胺類新生兒核黃疸六氯酚中樞神