VTE發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的精準(zhǔn)化研究-危險(xiǎn)模型驗(yàn)證研究工作手冊(cè)

肺血栓栓塞癥診療規(guī)范及應(yīng)用方案的精準(zhǔn)化研究分課題基于易感基因譜的精準(zhǔn)化評(píng)估在肺栓塞風(fēng)險(xiǎn)人群中的應(yīng)用研究工作手冊(cè)一、研究摘要題目基于國(guó)人易感基因譜的精準(zhǔn)化風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估模型在VTE風(fēng)險(xiǎn)人群中的前瞻性應(yīng)用研究研究目的明確新建立的基于國(guó)人易感基因譜的精準(zhǔn)化風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估模型在VTE風(fēng)險(xiǎn)人群中的應(yīng)用價(jià)值研究方式該研究是針對(duì)住院患者中評(píng)價(jià)VTE風(fēng)險(xiǎn)和VTE預(yù)防的多中心、前瞻性隨訪研究。臨床動(dòng)態(tài)數(shù)據(jù)采集和基因多態(tài)性的分子生物學(xué)檢測(cè)，前瞻性隨訪研究對(duì)象入選標(biāo)準(zhǔn)研究人群為符合入選標(biāo)準(zhǔn)的所有住院患者。患者的醫(yī)療記錄將由研究者進(jìn)行評(píng)估，記錄排除原因。研究者將填寫所有入選患者的病例報(bào)告表（CRF）。入選標(biāo)準(zhǔn)：內(nèi)科患者：患者年滿18周歲。預(yù)期住院時(shí)間不少于72小時(shí)。因第9版ACCP（美國(guó)胸科醫(yī)師學(xué)會(huì)）指南中列出的嚴(yán)重急性內(nèi)科疾病而入院接受治療。簽署書面知情同意書（由患者本人或其法定監(jiān)護(hù)人提供）。外科患者：患者年滿18周歲。接受外科手術(shù)（手術(shù)類型參照ACCP9）。重大創(chuàng)傷，但不需手術(shù)，包括閉合性顱腦損傷（CHI）。簽署書面知情同意書（由患者本人或其法定監(jiān)護(hù)人提供）。排除標(biāo)準(zhǔn)：?jiǎn)渭円蛟\斷性檢查或血液透析而入院的患者。入院當(dāng)天手術(shù)、24h出入院的患者。入院疾病需要并且給予治療性抗凝（例如：用治療劑量的LMWH治療AMI等）。但不包括住院期間發(fā)生的癥狀性VTE因VTE（在入院24小時(shí)內(nèi)確診）而入院接受治療的患者。處于妊娠期。因慢性病而不是急性內(nèi)科疾病而住院的患者。主要住院原因使其入住下列病房的患者：精神病科、兒科、姑息治療科、產(chǎn)科、耳鼻喉科、燒傷科、皮膚科、眼科、酒精/藥物治療科、康復(fù)中心。預(yù)期患者無(wú)法完成3個(gè)月隨訪。病例收集方法嚴(yán)格按照入選標(biāo)準(zhǔn)收集數(shù)據(jù)隨訪患者在規(guī)定時(shí)間點(diǎn)收集數(shù)按入院日期順序收集所有符合入選標(biāo)準(zhǔn)的住院患者。研究終點(diǎn)主要研究終點(diǎn)外科和急性內(nèi)科疾病住院患者中，按照新建立VTE風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估模型和Caparini模型確定VTE風(fēng)險(xiǎn)分層的差異。外科和急性內(nèi)科疾病住院患者3個(gè)月內(nèi)VTE的發(fā)生率，比較新建立VTE風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估模型與Caparini模型預(yù)測(cè)價(jià)值的差異。次要目的在外科和急性內(nèi)科疾病住院患者中，評(píng)價(jià)接受ACCP指南推薦的VTE預(yù)防方式的比例?；颊咴谌虢M后3個(gè)月隨訪期內(nèi)患者的死亡、VTE事件、出血事件的發(fā)生率。探索性目的評(píng)價(jià)外科和急性內(nèi)科疾病住院患者中，按照新建立VTE風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估模型進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的醫(yī)療成本。統(tǒng)計(jì)學(xué)分析所有分析都以全分析集（FAS）為依據(jù)，除非另有說(shuō)明。FAS包括入選研究并符合入選/排除標(biāo)準(zhǔn)的患者。本研究的分析主要是描述性的。提供匯總統(tǒng)計(jì)結(jié)果。對(duì)于連續(xù)變量，匯總統(tǒng)計(jì)包括觀察數(shù)、平均值、中位數(shù)、標(biāo)準(zhǔn)差、最小值和最大值。對(duì)于分類變量，匯總統(tǒng)計(jì)包括頻數(shù)和百分?jǐn)?shù)。本研究沒(méi)有事先計(jì)劃的假設(shè)檢驗(yàn)。在雙側(cè)α=0.05水平上進(jìn)行探索性假設(shè)檢驗(yàn)，除非另有說(shuō)明；必要時(shí)，給出雙側(cè)95%置信區(qū)間。有關(guān)數(shù)據(jù)分析、數(shù)據(jù)處理規(guī)則和數(shù)據(jù)展示的更多詳細(xì)信息見統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃（SAP）。相對(duì)于終版SAP中指定計(jì)劃統(tǒng)計(jì)方法的變化將記錄在臨床研究報(bào)告中。主要分析：本研究有兩個(gè)主要終點(diǎn)。對(duì)于主要終點(diǎn)——按照新建立VTE風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估模型和Caparini模型確定VTE風(fēng)險(xiǎn)分層的差異，分別對(duì)內(nèi)科患者和外科患者進(jìn)行總結(jié)。計(jì)算處于不同等級(jí)VTE風(fēng)險(xiǎn)的受試者數(shù)和百分?jǐn)?shù)。此外，列出這一百分?jǐn)?shù)的95%置信區(qū)間。對(duì)于主要終點(diǎn)——比較新建立VTE風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估模型與Caparini模型評(píng)估的住院患者3個(gè)月內(nèi)VTE的發(fā)生率的差異，同樣分別對(duì)內(nèi)科患者和外科患者進(jìn)行總結(jié)。計(jì)算有任何風(fēng)險(xiǎn)因素的患者總數(shù)和總百分?jǐn)?shù)，并分別計(jì)算每個(gè)風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)的患者數(shù)和百分?jǐn)?shù)。對(duì)于每個(gè)百分?jǐn)?shù)，列出95%置信區(qū)間。次要分析：總結(jié)接受VTE預(yù)防患者所占的比例時(shí)，采用與主要終點(diǎn)—接受恰當(dāng)VTE預(yù)防患者比例相似的方法。用計(jì)數(shù)和百分?jǐn)?shù)分別總結(jié)內(nèi)科和外科患者預(yù)防方法的類型。在有任何風(fēng)險(xiǎn)因素的患者整體中進(jìn)行這項(xiàng)總結(jié)，并分別對(duì)每個(gè)風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)進(jìn)行總結(jié)。此外，進(jìn)行多元分析，探討不同的患者特征和疾病/手術(shù)特征如何影響任何預(yù)防方法的使用。對(duì)于內(nèi)科患者，劃分疾病類型，進(jìn)行亞組分析；對(duì)于外科患者，劃分手術(shù)類型，進(jìn)行亞組分析。樣本量本研究的樣本量為3000例患者，樣本量計(jì)算是基于病房水平中VTE風(fēng)險(xiǎn)的發(fā)生率得出的。假設(shè)在調(diào)查的手術(shù)類型/疾病中，最低患者比例約為總樣本量的0.03。研究計(jì)劃受試者入選：207年1月起二、研究背景肺血栓栓塞癥（pulmonarythromboembolism,PTE）和深靜脈血栓形成（deepthrombosisDVT）稱為靜脈血栓栓塞癥（venousthromboembolism，VTE，急性VTE是多種急性內(nèi)科疾病和外科住院患者的一種常見并發(fā)癥1-2。在過(guò)去30年內(nèi)，大量研究表明大外科手術(shù)或重度創(chuàng)傷患者是VTE的高危人群，尤其是某些外科手術(shù)。研究表明，髖骨骨折術(shù)后未進(jìn)行藥物預(yù)防的亞洲患者通過(guò)靜脈影像檢出深靜脈血栓的發(fā)生率高達(dá)50.0%3。癌癥手術(shù)患者是一類VTE風(fēng)險(xiǎn)增加的特殊人群，其發(fā)生率估計(jì)為1.5%~2.1%4-7。急性內(nèi)科疾病住院患者的VTE風(fēng)險(xiǎn)與重大普通外科手術(shù)患者的風(fēng)險(xiǎn)相似。隨機(jī)臨床研究顯示未采取預(yù)防措施的內(nèi)科患者VTE的發(fā)生率為4.9%~14.9%8-10。在發(fā)達(dá)國(guó)家中，VTE是醫(yī)院內(nèi)最常見的可預(yù)防死亡原因11。10%住院患者死亡原因與PE有關(guān)12-14。英格蘭每年有超過(guò)25000例住院患者死于VTE15。香港一項(xiàng)研究表明，歸因于DVT和PE的醫(yī)院死亡率分別為7.3%和23.8%16，此外，VTE還導(dǎo)致醫(yī)療費(fèi)用增加，住院時(shí)間延長(zhǎng)17。根據(jù)患者罹患VTE的危險(xiǎn)因素進(jìn)行分層，將患者分為高、中、低危人群，根據(jù)危險(xiǎn)分層采取針對(duì)性的預(yù)防措施，是目前預(yù)防VTE最主要的方法。研究表明，預(yù)防可以明顯降低住院患者的VTE發(fā)生18-19。在西方國(guó)家，VTE預(yù)防能使外科患者影像學(xué)檢出的深靜脈血栓率降低約65%，在急性內(nèi)科疾病患者中也顯示出相似的癥狀VTE降低率20。，安慰劑對(duì)照研究表明，急性內(nèi)科疾病的住院患者中客觀檢查證實(shí)的VTE的發(fā)生率在5~15%，合理的VTE預(yù)防能使該發(fā)生率降低一半到三分之二8-10。目前國(guó)外有多種VTE風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估模型，包括Caparini評(píng)分、Padua評(píng)分模型等，但這些模型均是基于高加索人的VTE易感數(shù)據(jù)獲得，而易栓傾向與遺傳、環(huán)境因素密切相關(guān)。例如，高加索人常見的遺傳性易栓癥凝血因子V萊頓突變?cè)跐h族人極其罕見，我國(guó)漢族人則更常見蛋白C、蛋白S缺乏等易栓因素。因此，建立基于國(guó)人易感基因譜的精準(zhǔn)化風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估模型對(duì)我國(guó)VTE的預(yù)防具有重要意義?；谇捌谘芯?，將國(guó)人易感基因譜和臨床風(fēng)險(xiǎn)因素納入VTE風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估模型，建立了基于國(guó)人資料的VTE風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估模型，該新模型是否能夠真正反映VTE風(fēng)險(xiǎn)尚需要前瞻性研究驗(yàn)證。該項(xiàng)目即是在前期研究獲得的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估模型基礎(chǔ)上，進(jìn)一步通過(guò)前瞻性隨訪研究，驗(yàn)證這一基于國(guó)人資料的VTE風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估模型。本研究的目的是建立VTE血栓預(yù)防的中國(guó)數(shù)據(jù)，為建立VTE預(yù)防策略提供數(shù)據(jù)支持。三、研究目的1.主要研究目的外科和急性內(nèi)科疾病住院患者中，按照新建立VTE風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估模型和Caparini模型確定VTE風(fēng)險(xiǎn)分層的差異。外科和急性內(nèi)科疾病住院患者3個(gè)月內(nèi)VTE的發(fā)生率，比較新建立VTE風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估模型與Caparini模型的預(yù)測(cè)價(jià)值。2.次要目的在外科和急性內(nèi)科疾病住院患者中，評(píng)價(jià)接受ACCP指南推薦的VTE預(yù)防方式的比例。記錄患者在入組后3個(gè)月隨訪期內(nèi)患者的死亡、VTE事件、出血事件的發(fā)生率。3.探索性目的評(píng)價(jià)外科和急性內(nèi)科疾病住院患者中，按照新建立VTE風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估模型進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的醫(yī)療成本。四、研究方案研究對(duì)象研究人群為符合入選標(biāo)準(zhǔn)的所有住院患者。患者的醫(yī)療記錄將由研究者進(jìn)行評(píng)估，記錄排除原因。研究者將填寫所有入選患者的病例報(bào)告表（CRF）。入選標(biāo)準(zhǔn)內(nèi)科患者：患者年滿18周歲。住院時(shí)間不少于72小時(shí)。因第9版ACCP（美國(guó)胸內(nèi)科醫(yī)師學(xué)會(huì)）指南中列出的嚴(yán)重急性內(nèi)科疾病而入院接受治療。充血性心力衰竭** 急性心力衰竭（AHF）、慢性心力衰竭的急性加重。嚴(yán)重呼吸系統(tǒng)疾病** 急性或慢性呼吸衰竭、慢性阻塞性肺病的急性加重（AECOPD）、重度肺炎、重度哮喘、間質(zhì)性肺炎的急性加重、侵入性或無(wú)創(chuàng)性通氣等?；顒?dòng)期癌癥** 有局部或遠(yuǎn)端轉(zhuǎn)移和/或在前6個(gè)月內(nèi)接受過(guò)化學(xué)治療或放射治療的患者。但不包含僅因化療而入院的患者，因?yàn)檫@些患者不被認(rèn)為是急性狀態(tài)。急性卒中** 急性缺血性卒中和急性出血性卒中。急性感染，包括膿毒癥風(fēng)濕性疾病*彌散性結(jié)締組織疾病、血清陰性脊椎關(guān)節(jié)病等簽署書面知情同意書（由患者本人或其法定監(jiān)護(hù)人簽署）。外科患者：患者年滿18周歲。接受第9版ACCP指南中列出的外科手術(shù)。普通和腹部-盆腔手術(shù)該組包括接受GI、泌尿科和婦科手術(shù)、泌尿外科手術(shù)的患者，以及其他普通外科患者（包括那些接受乳腺、甲狀腺和甲狀旁腺手術(shù)的患者）。減肥手術(shù)心臟手術(shù)顱骨切開術(shù)胸外手術(shù)血管手術(shù)脊椎手術(shù)重大創(chuàng)傷，包括創(chuàng)傷性腦損傷、急性脊髓損傷和創(chuàng)傷性脊柱手術(shù)骨科手術(shù)：全髖關(guān)節(jié)置換術(shù)（THA）、全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)（TKA）、髖骨骨折術(shù)（HFS）出現(xiàn)重大創(chuàng)傷性事件，但不需手術(shù)，包括閉合性顱腦損傷（CHI）。簽署書面知情同意書（由患者本人或其法定監(jiān)護(hù)人簽署）。排除標(biāo)準(zhǔn)單純因診斷性檢查或血液透析而入院的患者。入院當(dāng)天手術(shù)、24h出入院的患者。入院疾病需要并且給予治療性抗凝（例如：用治療劑量的LMWH治療AMI等）。但不包括住院期間發(fā)生的癥狀性VTE。因VTE（在入院前確診或疑似VTE在入院前24小時(shí)內(nèi)開始確診）而入院接受治療的患者。處于妊娠期。因慢性病而不是急性內(nèi)科疾病而住院的患者。主要住院原因使其入住下列病房的患者：精神病科、兒科、姑息治療科、產(chǎn)科、耳鼻喉科病房、燒傷病房、皮膚病科、眼科、酒精/藥物治療病房、康復(fù)中心/病房。預(yù)期患者無(wú)法完成3個(gè)月隨訪。數(shù)據(jù)收集患者病例報(bào)告表：用病例報(bào)告表（CRF）從病歷中收集下列信息：人口統(tǒng)計(jì)學(xué)信息年齡、性別、身高、體重、BMIBMIkg/m2=體重(kg)/身高2(m2)患者在醫(yī)院內(nèi)的所在科室住院期間入院和出院時(shí)進(jìn)行的主要外科手術(shù)或患有的主要內(nèi)科疾病的類型對(duì)于外科患者，應(yīng)收集外科手術(shù)的持續(xù)時(shí)間。在病歷（診斷）中記錄外科手術(shù)/主要內(nèi)科疾病的住院日住院期間存在的VTE風(fēng)險(xiǎn)因素住院期間存在的出血風(fēng)險(xiǎn)因素出院時(shí)的臨床結(jié)局（存活/死亡）和住院期間癥狀性VTE綜合征、診斷日期、治療（采用的治療類型，以及治療開始和結(jié)束的住院日。如果使用抗凝劑，還需要收集抗凝劑的劑量和類型。）采用的VTE預(yù)防類型，以及預(yù)防開始和結(jié)束的住院日。如果使用抗凝劑，還需要收集抗凝劑的劑量和類型。有/無(wú)治療性抗凝，以及抗凝治療開始和結(jié)束的住院日凝血功能凝血酶原時(shí)間（PT）、血漿纖維蛋白原（FIB）、激活部分促凝血酶原激酶時(shí)間（APTT）、INR（INR=(PTtest/PTnormal)ISI）血常規(guī)檢查紅細(xì)胞（RBC）、血紅蛋白（Hb）、血小板（PLT）、白細(xì)胞計(jì)數(shù)肝功能檢查天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）、膽紅素（BIL）腎功能檢查血清肌酐（Scr），用Ccr（肌酐清除率）反映腎小球?yàn)V過(guò)率（GFR），用Cockcroft公式計(jì)算Ccr（不必由研究者計(jì)算）。對(duì)于男性，Ccr=(140-年齡)×體重(kg)/[0.814×Scr(血清肌酐)]μmol/L對(duì)于女性，Ccr=(140-年齡)×體重(kg)/[0.814×Scr(血清肌酐)]×0.85μmol/LVTE預(yù)防中斷的原因和時(shí)間伴隨用藥，包括抗凝劑、抗血小板治療或溶栓藥使用的伴隨用藥的類型，以及伴隨用藥開始和結(jié)束的住院日，此外，還需要收集伴隨用藥的劑量和使用原因。任何出血事件和HIT抗凝禁忌VTE風(fēng)險(xiǎn)因素根據(jù)ACCP（第9版）指南和新建立的基于國(guó)人數(shù)據(jù)的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估模型，預(yù)先定義VTE風(fēng)險(xiǎn)因素。內(nèi)科患者使用本研究參考的評(píng)分模型（由Kucher評(píng)分改良而來(lái)的Padua預(yù)測(cè)評(píng)分）對(duì)11種常見的VTE風(fēng)險(xiǎn)因素（表1）進(jìn)行評(píng)分，評(píng)價(jià)內(nèi)科住院患者的VTE風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)為低危（<4分），還是高危（≥4分）。表1 內(nèi)科住院患者的VTE風(fēng)險(xiǎn)因素風(fēng)險(xiǎn)因素分值活動(dòng)期腫瘤a3既往VTE史（不包括淺靜脈血栓）3活動(dòng)減少b3已知的易栓癥c3近期（≤1個(gè)月）創(chuàng)傷和/或手術(shù)2高齡（≥70周歲）1心力衰竭和/或呼吸衰竭1急性心肌梗死或缺血性卒中1急性感染和/或風(fēng)濕性疾病1肥胖（BMI≥30）1正在接受激素替代治療1來(lái)源：ACCP指南，第9版，2012。a.有局部或遠(yuǎn)端轉(zhuǎn)移和/或在前6個(gè)月內(nèi)接受過(guò)化學(xué)治療或放射治療的患者。b.預(yù)計(jì)（因?yàn)榛颊咝袆?dòng)受限或者根據(jù)醫(yī)囑）臥床并限制使用浴室至少3天。c.存在抗凝血酶、蛋白C或S、凝血因子VLeiden缺陷，凝血酶原G20210A突變，抗磷脂綜合征。外科患者對(duì)于接受普通和腹部-盆腔手術(shù)、血管手術(shù)的患者，用Caprini評(píng)分評(píng)估外科患者是否處于VTE的某一風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)中（表2）。對(duì)于其他因良性疾病而接受脊椎手術(shù)、接受婦科非癌癥手術(shù)、心臟手術(shù)、多數(shù)胸外科手術(shù)、因惡性疾病而接受脊椎手術(shù)、接受減肥手術(shù)、婦科癌癥手術(shù)、肺切除術(shù)、顱骨切開術(shù)、外傷性腦損傷、脊髓損傷、其他重大創(chuàng)傷的外科患者，以及接受擴(kuò)展性肺切除術(shù)、全肺切除術(shù)、胸膜外肺切除術(shù)或食管切除術(shù)的胸外科患者，按照ACCP指南（第9版，2012）進(jìn)行VTE風(fēng)險(xiǎn)分層。雖然指南未建議這些科室使用Caprini評(píng)分，但是將按照Caprini評(píng)分收集這些手術(shù)類型患者的VTE風(fēng)險(xiǎn)因素。表2 Caprini風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估模型1分2分3分5分年齡41-60周歲年齡61-74周歲年齡≥75周歲卒中（<1個(gè)月）小手術(shù)關(guān)節(jié)鏡手術(shù)VTE史擇期關(guān)節(jié)置換術(shù)BMI＞25kg/m2大型開放手術(shù)（＞45min）VTE家族史髖、骨盆或下肢骨折腿腫脹腹腔鏡手術(shù)（＞45min）凝血因子VLeiden突變急性脊髓損傷（＜1個(gè)月）靜脈曲張惡性腫瘤凝血酶原G20210A突變?nèi)焉锘虍a(chǎn)后臥床不起（>72h）狼瘡抗凝物陽(yáng)性有不明原因的或者習(xí)慣性流產(chǎn)史石膏固定抗心磷脂抗體陽(yáng)性口服避孕藥或激素替代療法中央靜脈通路血清同型半胱氨酸升高膿毒癥（＜1個(gè)月）肝素誘發(fā)的血小板減少癥嚴(yán)重肺病，包括肺炎（＜1個(gè)月）其他先天性或獲得性血栓形成傾向肺功能異常急性心肌梗死充血性心力衰竭（＜1個(gè)月）炎性腸病史臥床的患者ACCP指南（第9版，2012）。出血風(fēng)險(xiǎn)因素內(nèi)科患者用內(nèi)科住院患者的出血獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)因素表（表3）評(píng)價(jià)內(nèi)科住院患者的出血風(fēng)險(xiǎn)因素。如果內(nèi)科患者有多種（≥3）風(fēng)險(xiǎn)因素，或者有與出血最強(qiáng)相關(guān)的三種風(fēng)險(xiǎn)因素中的一種：胃-十二指腸潰瘍活動(dòng)期、入院前3個(gè)月內(nèi)出血、血小板計(jì)數(shù)<50×109/L，定義為出血風(fēng)險(xiǎn)高。表3 內(nèi)科住院患者的出血獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)因素風(fēng)險(xiǎn)因素活動(dòng)期胃-十二指腸潰瘍?nèi)朐呵?個(gè)月內(nèi)出血血小板計(jì)數(shù)<50×109/L年齡≥85周歲（相對(duì)于<40周歲）肝功能衰竭（INR＞1.5）重度腎功能衰竭（GFR＜30mL/min/m2）進(jìn)入ICU或CCU中心靜脈置管風(fēng)濕性疾病當(dāng)前患癌男性ACCP指導(dǎo)原則（第9版，2012）。外科患者用大出血并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)因素表（表4）評(píng)價(jià)外科患者的出血風(fēng)險(xiǎn)因素。如果外科患者處于表4所示的特定情況，認(rèn)為該外科患者為大出血并發(fā)癥的高危人群。

表4 大出血并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)因素一般風(fēng)險(xiǎn)因素活動(dòng)性出血既往大出血已知且未治療的出血疾病重度腎或肝功能衰竭血小板減少癥急性卒中不受控制的系統(tǒng)性高血壓此前4h內(nèi)或此后12h內(nèi)進(jìn)行腰椎穿刺術(shù)、硬膜或脊椎麻醉伴隨使用抗凝劑、抗血小板治療或溶栓藥物操作特異性風(fēng)險(xiǎn)因素腹部手術(shù)男性，術(shù)前血紅蛋白水平<13g/dL，惡性腫瘤，手術(shù)復(fù)雜，即有2項(xiàng)及以上操作，很難剝離，或者有一處以上吻合術(shù)胰-十二指腸切除術(shù)膿毒癥，胰漏，前哨出血肝切除術(shù)節(jié)段數(shù)，伴隨肝外器官切除術(shù)，原發(fā)性肝惡性腫瘤，術(shù)前血紅蛋白水平和血小板計(jì)數(shù)較低心臟手術(shù)使用阿司匹林在術(shù)前3天內(nèi)使用氯吡格雷BMI<25kg/m2*，非擇期外科手術(shù)，放置5處及以上移植物，老年老年，腎功能不全，除冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)（CABG）以外的手術(shù)，體外循環(huán)時(shí)間較長(zhǎng)胸外手術(shù)全肺切除術(shù)或擴(kuò)大切除術(shù)出血并發(fā)癥可能導(dǎo)致特別嚴(yán)重后果的操作顱骨切開術(shù)脊椎外科手術(shù)脊椎損傷涉及游離皮瓣的重建性手術(shù)ACCP指導(dǎo)原則（第9版，2012）。*BMI范圍的更正以該項(xiàng)目的源參考文獻(xiàn)為依據(jù)39。VTE預(yù)防的定義恰當(dāng)VTE預(yù)防的定義包含以下幾點(diǎn)：預(yù)防類型：器械性預(yù)防和藥物預(yù)防類型，以及預(yù)防方法的開始時(shí)間和持續(xù)時(shí)間，和對(duì)于藥物預(yù)防，藥物的類型和劑量對(duì)于器械性預(yù)防，器械性預(yù)防的類型和技術(shù)要求在對(duì)患者進(jìn)行VTE預(yù)防的注意要點(diǎn)：間歇充氣加壓（IPC）便攜式、電池供電設(shè)備，能記錄并報(bào)告正確的損耗時(shí)間，以便于監(jiān)測(cè)。應(yīng)盡力保證每天使用至少18h。彈力襪（ES）初級(jí)預(yù)防時(shí)，踝關(guān)節(jié)水平上的正確壓力為18~23mmHg，這低于治療血栓形成后綜合癥時(shí)所用的治療長(zhǎng)襪（30~40mmHg）。根據(jù)卒中患者提供的間接證據(jù)，我們傾向于使用高達(dá)大腿的彈力襪，而不是高達(dá)小腿的長(zhǎng)襪。LDUH/LMWH使用藥物預(yù)防時(shí)，劑量應(yīng)依據(jù)生產(chǎn)廠家說(shuō)明書的建議。肥胖、可能需要較高劑量LDUH或LMWH的患者用藥時(shí)，應(yīng)慎重咨詢藥師/醫(yī)師。對(duì)于外科患者，在絕大多數(shù)證實(shí)療效的試驗(yàn)中，LDUH和LMWH在術(shù)前2h時(shí)給藥，雖然術(shù)前12h時(shí)首次給藥條件下LMWH有效，而且可能降低出血風(fēng)險(xiǎn)。內(nèi)科患者表5 內(nèi)科患者的VTE預(yù)防風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)預(yù)防方法低危不使用藥物預(yù)防及器械性預(yù)防。高危LMWHbid、LUDHbid或tid、磺達(dá)肝素qd；對(duì)于出血高?；颊撸篒PC/GSC；當(dāng)出血風(fēng)險(xiǎn)降低時(shí)，如果存在VTE風(fēng)險(xiǎn)，則用器械性預(yù)防代替藥物預(yù)防。對(duì)于因急性內(nèi)科疾病住院并接受血栓預(yù)防的患者，血栓預(yù)防的持續(xù)時(shí)間不能超過(guò)患者活動(dòng)受限期或住院期。

外科患者因?yàn)闆](méi)有可靠證據(jù)，所以將不對(duì)ACCP指南中沒(méi)有明確列出預(yù)防推薦的人群進(jìn)行相應(yīng)評(píng)價(jià)。表6 非骨科大手術(shù)的外科患者VTE預(yù)防風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)預(yù)防方法非大出血并發(fā)癥的高危人群大出血并發(fā)癥的高危人群，或者一旦出血，后果特別嚴(yán)重的患者極低除早日下床活動(dòng)外，不需特殊預(yù)防。低器械性預(yù)防，首選IPC。中LMWH、LDUH或器械性預(yù)防，首選IPC。器械性預(yù)防，首選IPC，而不是不預(yù)防。高LMWH或LDUH，而不是不預(yù)防，加上用ES或IPC進(jìn)行器械性預(yù)防。器械性預(yù)防，首選IPC，直到出血風(fēng)險(xiǎn)消失，可以增加藥物預(yù)防。癌癥手術(shù)LMWH或LDUH，加上用ES或IPC進(jìn)行器械性預(yù)防，出院后，長(zhǎng)期用LMWH進(jìn)行藥物預(yù)防（4周）。器械性預(yù)防，首選IPC，直到出血風(fēng)險(xiǎn)消失，可以增加藥物預(yù)防。禁用或不能得到LDUH和LMWH磺達(dá)肝素、低劑量阿司匹林（160mg）；或器械性預(yù)防，首選IPC；而不是不預(yù)防。器械性預(yù)防，首選IPC，直到出血風(fēng)險(xiǎn)消失，可以增加藥物預(yù)防。初級(jí)VTE預(yù)防中不必使用IVC濾器。不必用VCU進(jìn)行定期監(jiān)測(cè)。ACCP指導(dǎo)原則（第9版，2012）。表7 骨科大手術(shù)患者的VTE預(yù)防建議預(yù)防建議骨科大手術(shù)：全髖關(guān)節(jié)置換術(shù)（THA）、全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)（TKA）使用下列藥物中的一種，連續(xù)給藥至少10~14天：LMWH、磺達(dá)肝素、阿哌沙班、達(dá)比加群、利伐沙班、LDUH、調(diào)整劑量的VKA、阿司匹林或一種IPCD。對(duì)于出血風(fēng)險(xiǎn)高的患者：IPC或不預(yù)防。對(duì)于接受骨科大手術(shù)（THA、TKA、HFS）并用LMWH進(jìn)行血栓預(yù)防的患者，在術(shù)前≥12h或術(shù)后≥12h時(shí)開始。髖部骨折手術(shù)（HFS）使用下列藥物中的一種，連續(xù)給藥至少10~14天：LMWH、磺達(dá)肝素、LDUH、調(diào)整劑量的VKA、阿司匹林或一種IPCD。對(duì)于出血風(fēng)險(xiǎn)高的患者：IPC或不預(yù)防。膝關(guān)節(jié)鏡手術(shù)對(duì)于沒(méi)有既往VTE史的患者，不需進(jìn)行血栓預(yù)防?；顒?dòng)受限的孤立的膝關(guān)節(jié)以遠(yuǎn)下肢骨折不預(yù)防。ACCP指導(dǎo)原則（第9版，2012）。研究方法所有符合入組的內(nèi)科和外科住院患者，收集上述信息，內(nèi)科患者入院后72小時(shí)內(nèi)、外科患者手術(shù)后72小時(shí)內(nèi)完成入組，留取患者血液標(biāo)本，進(jìn)行易栓基因相關(guān)檢測(cè)（包括蛋白S、蛋白C、抗凝血酶、抗磷脂抗體、狼瘡抗凝物），完成VTE風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估和第一次訪視，后續(xù)隨訪安排如下表隨訪安排（表8）訪視1（入組）234計(jì)劃外時(shí)間內(nèi)科患者入院后48h內(nèi)，外科患者手術(shù)后48h內(nèi)出院當(dāng)天±2d入組后1月±3d入組后3月±5d計(jì)劃外基線資料√√√√√易栓基因檢測(cè)√VTE風(fēng)險(xiǎn)因素√√√出血風(fēng)險(xiǎn)因素√√√預(yù)防措施應(yīng)用√√√出血風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分√√√癥狀性VTE√√√√√出血事件√√√√√費(fèi)用√√√√五、研究時(shí)間安排研究方案設(shè)計(jì)批準(zhǔn)：20年1月研究啟動(dòng)：2018年1月觀察結(jié)束：2019年12月研究最終報(bào)告公布+研究結(jié)束會(huì)：2020年6月研究論文發(fā)表：2019-2020年六、研究責(zé)任1．參與醫(yī)師責(zé)任依照研究方案實(shí)施研究并確認(rèn)數(shù)據(jù)采集軟件中所錄入數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性。參與醫(yī)師應(yīng)負(fù)責(zé)從研究對(duì)象處獲得書面簽署的數(shù)據(jù)采集知情同意書。2．課題負(fù)責(zé)人責(zé)任所有合理步驟和提供充分的資源來(lái)保證研究的實(shí)施主要涉及以下方面：及地方相關(guān)的法規(guī)，包括倫理要求、患者數(shù)據(jù)保護(hù)規(guī)定等。保證數(shù)據(jù)收集方面的質(zhì)量控制和研究結(jié)果分析的有效性等。七、倫理和法律要求1．受試者信息和知情同意提供研究目的相關(guān)的信息和可能發(fā)生的后果然后從這些患者此項(xiàng)研究的知情同意書簽署的知情同意書的一份復(fù)印件將交給患者或患者家屬保留。參與醫(yī)師將保留原件至少5年。2．機(jī)密將作為機(jī)密信息所有從患者病歷中獲得的患者數(shù)據(jù)將作為機(jī)密他們的姓名字母縮寫和在研究入選時(shí)提供的編號(hào)來(lái)鑒定患者或其數(shù)據(jù)的匿名性和他們保護(hù)自己隱私的權(quán)利但是也必須了解到這些課題負(fù)責(zé)單位或者政府管理機(jī)構(gòu)的事實(shí)而且還可能提交給衛(wèi)生部等查和評(píng)價(jià)參與醫(yī)師將保留一份患者個(gè)人資料清（患者編號(hào)和相應(yīng)的患者姓名，以便確認(rèn)記錄。3．方案的修改的附錄都是方案的組成部分在方案經(jīng)過(guò)研究者和課題負(fù)責(zé)人雙之后任何人不得對(duì)研究方案的任何部分做任何修改或修訂除非這些變動(dòng)或修訂已經(jīng)經(jīng)過(guò)充分討論，并經(jīng)過(guò)了研究者和課題負(fù)責(zé)人的一致同意。被記錄在案修改處要由研究者和課題負(fù)責(zé)人簽字并隨方案一同歸檔。4．研究結(jié)束在研究結(jié)束后需要通知當(dāng)?shù)氐膫惱砦瘑T會(huì)（IEC。5．記錄的保留參與醫(yī)師將在課題負(fù)責(zé)人所規(guī)定的時(shí)間內(nèi)保存所有研究資料，包括DCF電子文件和原始文件。參與醫(yī)師在銷毀與研究相關(guān)的任何記錄之前必須與課題負(fù)責(zé)人聯(lián)系。重要文件包括：（1）所有受試者或其家屬簽署的知情同意書；（2）所有參與醫(yī)師和課題負(fù)責(zé)人之間的交流記錄；師和其他適當(dāng)?shù)膮⑴c醫(yī)師委托參與明顯與試驗(yàn)相關(guān)工作的合格人員的名單，以及他們的簽名；（4）所有患者的DCF和更正記錄的電子文件復(fù)印件；（5）所有其他原始文件（受試者病歷、醫(yī)院記錄、試驗(yàn)室記錄等。錄將保留在參與醫(yī)師的檔案中如果參與醫(yī)師不履行此項(xiàng)職責(zé)，他或者她必須申請(qǐng)課題負(fù)責(zé)人允許其進(jìn)行其他安排。應(yīng)該記錄這些安排的詳細(xì)情況。6．提前終止研究課題負(fù)責(zé)人在人力不可抗拒的情況下決定提前停止或中斷研究要通過(guò)書面形式參與研究的醫(yī)師與此類似任何參與單位因故決定退出本研究也應(yīng)以書面形式通知課題負(fù)責(zé)人。附件列表：附件1：研究知情同意書附件2：病例觀察表和隨訪表附件1肺血栓栓塞癥診療規(guī)范及應(yīng)用方案的精準(zhǔn)化研究知情同意書尊敬的先生／女士，您好!我們正在進(jìn)行一項(xiàng)有關(guān)肺血栓栓塞癥患者診治精準(zhǔn)化的研究此研究的要目的為了探索如何更精準(zhǔn)地治療患有肺血栓塞癥的中國(guó)患者，制定適中國(guó)國(guó)的診斷治療方提供依它一項(xiàng)由中日友好院牽頭，由北京協(xié)和醫(yī)院、朝陽(yáng)醫(yī)院、阜外醫(yī)院等多家大型醫(yī)院擔(dān)的臨研究是國(guó)家技支撐的課題究時(shí)間5年。們真誠(chéng)邀請(qǐng)您加本研如果同意參本研究們可能會(huì)收您肺血栓塞癥病史、斷治和隨訪有關(guān)情這些息和他患者的息一起用于統(tǒng)分析究結(jié)果以醫(yī)學(xué)文的形發(fā)表但您的個(gè)人身份不會(huì)被公開。您是否參加項(xiàng)研究完全自的此研究并不干涉的常規(guī)斷和治也不額外增加需要您付費(fèi)的檢查目治藥物因此不會(huì)外增加的醫(yī)療用通該研究將會(huì)得醫(yī)生更密切隨，直本研究束。如果間因?yàn)楦鞣N原因項(xiàng)研究終止或您的會(huì)第一時(shí)被及時(shí)知研究期間和您的屬均有提出隨退出研都影響對(duì)您治療。參加本次研究，會(huì)一次性抽取約18ml左右血液，主要用于建立肺栓患者生信息標(biāo)庫(kù)以于進(jìn)一深入研肺栓塞分子行病學(xué)和子發(fā)病制的研可為后進(jìn)行栓塞分水平的斷病和遠(yuǎn)期后的分預(yù)測(cè)研創(chuàng)造條件血液本僅用本研究保存研究結(jié)束除此之該血不會(huì)用其他任用途項(xiàng)目不收取的任何費(fèi)。單純次抽血般不會(huì)您的健造成不影響?；閱T機(jī)構(gòu)審查委員會(huì)/獨(dú)立倫理委員會(huì)和管理當(dāng)局可在不違反適法律和規(guī)所準(zhǔn)的范圍在不犯您的私的情下直接