滅菌制劑與無菌制劑

藥劑學(xué)第三章

液體制劑1.投料計(jì)算

(三)藥液的配制

用具和容器

玻璃、不銹鋼、搪瓷、耐酸耐堿陶瓷、無毒聚氯乙烯、聚乙烯塑料等2、配制用具的選擇與處理3、配制方法

稀配法配液濃配法配制所用注射用水其貯存時(shí)間不得超過12小時(shí).對(duì)于不易濾清的藥液可加0.1%～0.3%的活性炭或通過鋪有炭層的布氏漏斗.配制油性注射液一般先將注射用油在150-160℃1-2小時(shí)滅菌，冷卻后進(jìn)行配制.1、注射液的濾過

(四)灌裝和封口

垂熔玻璃濾器砂濾棒濾過的方法采用粗濾與精濾相結(jié)合的方法.a.高位靜壓

b.加壓濾過

c.減壓濾過微孔濾膜濾器內(nèi)裝微孔濾膜

進(jìn)液口出液口2、注射液的灌封1、手工灌封2、機(jī)械灌封①移動(dòng)齒檔送安瓿；②灌注針頭下降；③灌注藥液入安瓿；④灌注針頭上升后安瓿離開同時(shí)灌注器吸入藥液.四個(gè)動(dòng)作順序進(jìn)行，協(xié)調(diào)一致，這主要通過主軸上的側(cè)凸輪和灌注凸輪來實(shí)現(xiàn)的.3、充氣常用的有氮?dú)夂投趸迹呒兌鹊牡刹唤?jīng)處理，純度差的氮?dú)饪上韧ㄟ^緩沖瓶，然后經(jīng)硫酸、堿性焦性沒食子酸、1%的高錳酸鉀溶液處理.二氧化碳可用裝有濃硫酸、硫酸銅溶液、1%的高錳酸鉀溶液與50%甘油溶液的洗氣瓶處理.通氣時(shí)安瓿先通氣，再灌注藥液，〔五〕滅菌和檢漏1、滅菌對(duì)熱不穩(wěn)定的產(chǎn)品，在避菌條件較好的情況下生產(chǎn)的注射劑，一般1-5ml安瓿可用流通蒸氣滅菌100℃30分鐘，10-20ml安瓿使用100℃45分鐘.滅菌時(shí)間還可根據(jù)情況延長(zhǎng)或縮短.要求按滅菌效果F0值大于8進(jìn)行驗(yàn)證.注射劑從配制到滅菌，必須在規(guī)定時(shí)間內(nèi)完成(一般12小時(shí)).凡能耐熱的產(chǎn)品，宜采用116℃40分鐘滅菌2、檢漏檢漏一般應(yīng)用一種滅菌、檢漏兩用滅菌器.滅菌完畢后，稍開鍋門，從進(jìn)水管，放進(jìn)冷水淋洗安瓿使溫度降低，然后關(guān)緊鍋門并抽氣，滅菌器內(nèi)壓力逐漸降低.如有漏氣安瓿，那么安瓿內(nèi)空氣也被抽出.當(dāng)真空度到達(dá)85.3-90.6kPa(640-680mmHg)后，停止抽氣.將顏料溶液吸入滅菌鍋中至蓋過安瓿后，然后關(guān)閉色水閥，放開氣閥，再將色水抽回貯器中，開啟鍋門，將注射劑車架推出，淋洗后檢查，剔去帶色的漏氣安瓿.也可在滅菌后，趁熱立即于滅菌鍋內(nèi)放入顏色水，安瓿遇冷內(nèi)部壓力收縮，顏色水即從漏氣的毛細(xì)孔進(jìn)入而被檢出〔六〕燈檢、印字和包裝燈檢:微粒小白點(diǎn)纖維玻屑印字：名稱規(guī)格批號(hào)廠名包裝：附詳細(xì)說明書四、注射劑的質(zhì)量檢查1、可見異物檢查白點(diǎn)多為原料或安瓿產(chǎn)生；纖維多半因環(huán)境污染所致；玻屑往往是由于割口灌封不當(dāng)所造成.

我國(guó)對(duì)澄明度檢查的要求：取供試品，在黑色背景、20W照明熒光燈光源下，用目檢視，應(yīng)符合衛(wèi)生部關(guān)于澄明度檢查判斷標(biāo)準(zhǔn)的規(guī)定.

國(guó)內(nèi)生產(chǎn)的BY-1型澄明度檢測(cè)儀可以用于澄明度檢查，并可調(diào)節(jié)照度，使用方便.2、熱原檢查熱原檢查目前各國(guó)藥典法定的方法仍為家兔法.選用家兔作試驗(yàn)動(dòng)物，是因?yàn)榧彝脤?duì)熱原的反響和人是相同的.鱟試驗(yàn)法：鑒于家兔法費(fèi)時(shí)較長(zhǎng)，操作繁瑣，近年來開展了體外熱原試驗(yàn)法即鱟試驗(yàn)法，其原理是利用鱟(Limuspolyphemus)的變形細(xì)胞溶解物(amebecytelysate)與內(nèi)毒素之間的凝集反響.

鱟試驗(yàn)法鱟試劑(一般0.1～0.2ml)供試品(一般0.1～0.2ml)37

C水浴中培育60分鐘37

C水浴中培育60分鐘觀察結(jié)果3.無菌檢查任何注射劑在滅菌操作完成后，必須抽出一定數(shù)量的樣品進(jìn)行無菌試驗(yàn)，以確保制品的滅菌質(zhì)量.通過無菌操作制備的成品更應(yīng)注意無菌檢查的結(jié)果.具體檢查方法參看?中國(guó)藥典?.4.pH測(cè)定

4.0-9.0±1.0

5.其他檢查

降壓物質(zhì)、異常毒性、pH、刺激性、過敏性

維生素C注射液(抗壞血酸)

(VitaminCinjection

處方維生素C104g依地酸二鈉0.05g碳酸氫鈉49g亞硫酸氫鈉2g

注射用水加到1000ml五、注射劑的舉例制法配制容器中加配制量80%的注射用水，通二氧化碳飽和加維生素C溶解后，分次緩緩參加碳酸氫鈉，攪拌使完全溶解，參加預(yù)先配制好的依地酸二鈉溶液和亞硫酸氫鈉溶液，攪拌均勻調(diào)節(jié)藥液，添加二氧化碳飽和的注射用水至足量，用垂熔玻璃漏斗與膜濾器濾過，溶液中通二氧化碳，并在二氧化碳或氮?dú)饬飨鹿喾猓蛔詈笥?00℃流通蒸氣15分鐘滅菌.注解(1)維生素C分子中有烯二醇式結(jié)構(gòu)，故顯強(qiáng)酸性.參加碳酸氫鈉(或碳酸鈉)，使維生素C局部地中和成鈉鹽，以防止疼痛.同時(shí)碳酸氫鈉起調(diào)節(jié)pH的作用，以增強(qiáng)本品的穩(wěn)定性.(2)維生素C的水溶液與空氣接觸，自動(dòng)氧化成脫氫抗壞血酸..(3)本品穩(wěn)定性與溫度有關(guān).，故以100℃15分鐘滅菌為好.但操作過程應(yīng)盡量在避菌條件下進(jìn)行，以防污染.第四節(jié)輸液

輸液(infusionsolution)是指由靜脈滴注輸入體內(nèi)的大劑量(>100ml)注射液.一、概述輸液種類電解質(zhì)輸液營(yíng)養(yǎng)輸液膠體輸液藥物輸液1.電解質(zhì)輸液用以補(bǔ)充體內(nèi)水份、電解質(zhì)，糾正體內(nèi)酸堿平衡等.如氯化鈉注射液、乳酸鈉注射液等.2.營(yíng)養(yǎng)輸液

營(yíng)養(yǎng)輸液有糖類輸液、氨基酸輸液、脂肪乳劑輸液等.3.膠體輸液

膠體輸液有多糖類、明膠類、高分子聚合物等4.藥物輸液

臨床治療輸液.嚴(yán)格要求無菌、無熱原及澄明度含量、色澤、pH滲透壓:等滲或偏高滲不能有產(chǎn)生過敏反響的異性蛋白不含降壓物質(zhì)輸液中不得添加任何抑菌劑在貯存過程中質(zhì)量穩(wěn)定質(zhì)量要求較高！水洗原輔料注射用水成品入庫輸液瓶膠塞酸堿處理原水清洗清潔劑處理配制過濾原水清洗純化水清洗灌裝放膜注射用水洗上膠塞軋鋁蓋滅菌貼簽質(zhì)檢純水煮沸乙醇浸泡純水清洗包裝注射用水洗隔離膜注射用水洗純水清洗容器、材料處理二、輸液的制備一〕制備工藝流程輸液玻璃瓶酸洗：用硫酸重鉻酸鉀清潔液洗滌效果較好.堿洗：是用2%氫氧化鈉溶液(50-60℃〕沖洗，也可用1%-3%的碳酸鈉溶液直接水洗：藥廠生產(chǎn)輸液瓶，制瓶車間潔凈度較高，瓶子出爐后，立即密封，使用時(shí)只要用過濾注射用水沖洗即可.聚丙烯塑料瓶無毒、輕質(zhì)、耐腐蝕、耐熱、機(jī)械強(qiáng)度高二〕輸液容器和處理方法塑料袋輸液瓶所用橡膠塞①富于彈性及柔軟性；②針頭刺入和拔出后應(yīng)立即閉合，能耐受屢次穿刺而無碎屑脫落；③具耐溶性，不致增加藥液中的雜質(zhì)；④可耐受高溫滅菌；⑤有高度化學(xué)穩(wěn)定性；⑥對(duì)藥液中藥物或附加劑的吸附作用應(yīng)達(dá)最低限度；⑦無毒性，無溶血作用.(三)輸液的配制輸液配制，通常參加0.01%～0.5%的針用活性炭，具體用量，視品種而異?；钚蕴坑形綗嵩?、雜質(zhì)和色素的作用，并可作助濾劑。活性炭分次吸附較一次吸附好。配制用具與安瓿劑根本相同配制方法：濃配法和稀配法。(四)輸液的濾過在預(yù)濾時(shí)，濾棒上應(yīng)先吸咐一層活性炭，并在濾過開始，反復(fù)進(jìn)行回濾到濾液澄明合格為止。濾過過程中，不要隨便中斷，以免沖動(dòng)濾層，影響濾過質(zhì)量。精濾目前多采用微孔濾膜，常用濾膜孔徑為0.65

m或0.8

m。或用加壓三級(jí)(砂棒-G3濾球-微孔濾膜)過濾裝置，也可用雙層微孔濾膜過濾，上層為3

m微孔膜，下層為0.8

m微孔膜，(五)輸液的灌封灌封室的潔凈度應(yīng)為100級(jí)或局部100級(jí)。玻璃瓶輸液的灌封由三步組成：藥液灌注、塞橡膠塞、軋鋁蓋。此三步應(yīng)連續(xù)完成，即藥液灌裝至符合裝量要求后，立即將隔離膜輕輕平放在瓶口中央，橡膠塞對(duì)準(zhǔn)瓶口塞入，翻邊，軋緊鋁蓋。灌封要求裝量準(zhǔn)確，膜正塞正，鋁蓋封緊。目前藥廠多采用回轉(zhuǎn)式自動(dòng)灌封機(jī)、自動(dòng)放塞機(jī)、自動(dòng)翻塞機(jī)、自動(dòng)落蓋軋口機(jī)等完成聯(lián)動(dòng)化、機(jī)械化生產(chǎn)。

(六)輸液的滅菌

為了減少微生物污染繁殖的時(shí)機(jī)，輸液從配制到滅菌，以不超過4小時(shí)為宜。有些國(guó)家規(guī)定，對(duì)于大容器要求F0值大于8分鐘，常用12分鐘。一般預(yù)熱20～30分鐘，如果驟然升溫，能引起輸液瓶爆作，常用熱壓滅菌，條件為121℃15分鐘或116℃40分鐘。三、輸液的質(zhì)量檢查

1.可見異物與不溶性微粒檢查2.熱原與無菌檢查3.含量、PH及滲透壓測(cè)定

1.異物與微粒的危害較大的微粒，可造成局部循環(huán)障礙，引起血管栓塞；微粒過多，造成局部堵塞和供血缺乏，組織缺氧而產(chǎn)生水腫和靜脈炎；異物侵入組織，由于巨噬細(xì)胞的包圍和增殖引起的肉芽腫。1.澄明度與微粒檢查

全自動(dòng)微粒檢查儀染菌根本方法是盡量減少生產(chǎn)過程中的污染，同時(shí)還要嚴(yán)格滅菌，嚴(yán)密包裝。熱原反響使用過程中必須注意。據(jù)統(tǒng)計(jì)，在25例熱原反響中有84%屬于輸液器和輸液管道引起的。2.熱原無菌檢查HTY一次性使用全封閉集菌培養(yǎng)器STV6無菌檢查薄膜濾器3.酸堿度及滲透壓測(cè)定4.含量測(cè)定二、主要存在的問題及解決方法輸液存在的問題染菌熱原反響澄明度與不溶性微粒的問題原因—原輔料質(zhì)量問題橡膠塞與輸液容器質(zhì)量問題工藝操作中的問題醫(yī)院輸液操作及靜脈滴注裝置問題解決方法嚴(yán)格控制原輔料的質(zhì)量；提高橡膠塞及輸液容器質(zhì)量；合理安排工序，采取單向?qū)恿鲀艋諝?，采用微孔濾膜濾過和生產(chǎn)聯(lián)動(dòng)化等措施；使用無菌無熱原的一次性全套輸液器，在輸液器中安置終端過濾器〔0.8μm孔徑的薄膜〕；盡量減少生產(chǎn)過程中微生物的污染，同時(shí)嚴(yán)格滅菌，嚴(yán)密包裝葡萄糖注射液(glucoseinjection)處方注射用葡萄糖50g100g1%鹽酸適量適量

注射用水加至1000ml1000ml制法按處方量將葡萄糖投入煮沸的注射用水內(nèi)，使成50-60%的濃溶液，加鹽酸適量，同時(shí)加濃溶液量的0.1%(g/ml)的活性炭，混勻，加熱煮沸約15分鐘，趁熱濾過脫炭.濾液加注射用水稀釋至所需量，測(cè)定pH及含量合格后，反復(fù)濾過至澄明即可灌裝封口，115℃30分鐘熱壓滅菌.處方及工藝分析1.濃配、加鹽酸、煮沸，使糊精水解，中和膠粒電荷使蛋白質(zhì)凝聚.2.顏色變黃、pH下降，生成5-羥甲基呋喃甲醛第五節(jié)

注射用無菌粉末

一、概述注射用無菌粉末簡(jiǎn)稱粉針。但凡在水溶液中不穩(wěn)定的藥物，如青霉素G、先鋒霉素類及一些醫(yī)用酶制劑(胰蛋白酶、輔酶A)及血漿等生物制劑，均需制成注射用無菌粉末。將冷凍枯燥法制得的粉末，稱為注射用冷凍枯燥制品，而用其它方法如滅菌溶劑結(jié)晶法、噴霧枯燥法制得的稱為注射用無菌分裝產(chǎn)品。注射用無菌粉末適合藥物

配制后注射，或靜脈輸液配制后靜脈滴注。

藥物制成的供臨用前用適宜的無菌溶液配制成澄清溶液或均勻混懸液的無菌粉末或無菌塊狀物，也稱粉針劑?？股?、酶或血漿等生物制品，如頭孢菌素類及一些酶制劑〔胰蛋白酶、輔酶A等〕注射用冷凍枯燥制品注射用無菌分裝制品第五節(jié)

注射用無菌粉末

一、概述注射用無菌粉末的生產(chǎn)必須在無菌室內(nèi)進(jìn)行，特別是一些關(guān)鍵工序，更應(yīng)嚴(yán)格要求，可采用層流潔凈裝置，保證無菌無塵。注射用無菌粉末的質(zhì)量要求與注射用水溶液根本一致。質(zhì)量要求：粉末無異物，配成溶液后可見異物檢查合格；粉末細(xì)度或結(jié)晶度適宜，便于分裝；無菌，無熱源。二、質(zhì)量要求53三、無菌分裝制品工藝流程

〔一〕生產(chǎn)工藝54粉針劑生產(chǎn)設(shè)備聯(lián)開工藝553.滅菌和異物檢查枯燥狀態(tài)下耐熱品種，一般可補(bǔ)充滅菌。不耐熱的品種不能采用熱滅菌，必須嚴(yán)格無菌操作。異物檢查一般在傳送帶上，用目檢視。4.印字包裝青霉素類分裝車間應(yīng)與其它車間嚴(yán)格分隔并專用，防止交叉污染。56裝量差異藥粉因吸潮、藥粉晶形、粒度、堆密度等影響裝量差異?？梢姰愇锓勰┤芙夂蟪霈F(xiàn)毛毛、小點(diǎn)等。從原料處理開始，嚴(yán)格環(huán)境控制。無菌微生物在固體粉末中繁殖慢，不易肉眼所見。貯存中吸潮變質(zhì)瓶裝無菌粉末時(shí)有發(fā)生，原因之一是橡膠塞透氣，要進(jìn)行密封防潮性能測(cè)定，鋁蓋壓緊密封。〔二〕無菌分裝中存在的問題及解決方法四、注射用冷凍枯燥粉末的制備工藝?yán)鋬隹菰锸菍⑿枰菰锏乃幬锶芤侯A(yù)先凍結(jié)成固體，然后在低溫低壓條件下，從凍結(jié)狀態(tài)不經(jīng)過液態(tài)而直接升華除去水分的一種枯燥方法。但凡對(duì)熱敏感在水溶液中不穩(wěn)定的藥物，可采用此法制備。冷凍枯燥的原理可用下面的三相圖來加以說明：將被枯燥的物品先凍結(jié)到三相點(diǎn)溫度以下，然后在真空條件下使物品中的固態(tài)水份(冰)直接升華成水蒸氣，從物品中排除，使物品枯燥。冷凍枯燥的優(yōu)點(diǎn)是：①可防止藥品因高熱而分解變質(zhì)，如產(chǎn)品中的蛋白質(zhì)那么不致變性；②所得產(chǎn)品質(zhì)地疏松，加水后迅速溶解恢復(fù)藥液原有的特性；③含水量低，一般在1～3%范圍內(nèi)，同時(shí)枯燥在真空中進(jìn)行，故不易氧化，有利于產(chǎn)品長(zhǎng)期貯存；④產(chǎn)品中的微粒物質(zhì)比用其它方法生產(chǎn)者少，因?yàn)槲廴緯r(shí)機(jī)相對(duì)減少；⑤產(chǎn)品劑量準(zhǔn)確，外觀優(yōu)良。冷凍枯燥的曲線：將擱板溫度與制品溫度隨時(shí)間的變化記錄下來，即可得到凍干曲線。冷凍枯燥時(shí)可分為升華和再枯燥兩個(gè)階段，在大量升華時(shí)擱板溫度保持較低，制品溫度不超過共熔點(diǎn)。第二階段那么根據(jù)制品性質(zhì)將擱板溫度適當(dāng)調(diào)高，一般為30℃左右。產(chǎn)品、凍干設(shè)備不同時(shí)，凍干曲線也不同。冷凍枯燥機(jī)系由制冷系統(tǒng)、真空系統(tǒng)、加熱系統(tǒng)、電器儀表控制系統(tǒng)所組成。主要部件為枯燥箱、凝結(jié)器、冷凍機(jī)組、真空泵、加熱/冷卻裝置等。真空系統(tǒng)為升華枯燥倉建立低氣壓條件，加熱系統(tǒng)向物料提供升華潛熱，制冷系統(tǒng)向冷阱和枯燥室提供所需的冷量。冷凍枯燥的設(shè)備：〔二〕冷凍枯燥粉末的制備工藝1.制備工藝流程分裝再干燥升華干燥藥液安瓿或小瓶預(yù)凍封口質(zhì)檢成品2.凍干工藝

測(cè)定產(chǎn)品共熔點(diǎn)新產(chǎn)品凍干時(shí)，先應(yīng)測(cè)出其低共熔點(diǎn)(eutecticpoint)，然后控制冷凍溫度在低共熔點(diǎn)以下，以保證冷凍枯燥的順利進(jìn)行。低共熔點(diǎn)是在水溶液冷卻過程中，冰和溶質(zhì)同時(shí)析出結(jié)晶混合物(低共溶混合物)時(shí)的溫度。測(cè)定低共熔點(diǎn)的方法有熱分析法和電阻法，熱分析法通過繪制冷卻曲線就可求出。

預(yù)凍：預(yù)凍溫度應(yīng)低于產(chǎn)品共熔點(diǎn)10～20℃。預(yù)凍方法有速凍法和慢凍法，速凍法就是在產(chǎn)品進(jìn)箱之前，先把凍干箱溫度降到-45℃以下，再將制品裝入箱內(nèi)，這樣急速冷凍，形成細(xì)微冰晶，制得產(chǎn)品疏松易溶。慢凍法形成結(jié)晶粗，但有利于提高凍干效率。實(shí)際工作中應(yīng)根據(jù)情況選用。預(yù)凍時(shí)間一般2～3小時(shí)，有些品種需要更長(zhǎng)時(shí)間。升華枯燥：升華枯燥法有兩種，一種是一次升華法，另一種是反復(fù)預(yù)凍升華法。一次升華法：此種升華法適用于共熔點(diǎn)-10℃～-20℃的制品，裝量厚度在10～15mm的情況。具體方法如下：先將處理好的制品溶液在枯燥箱內(nèi)預(yù)凍至低共熔點(diǎn)以下10～20℃，同時(shí)將冷凝器溫度下降至-45℃以下，啟動(dòng)真空泵，通過擱置板下的加熱系統(tǒng)緩緩加溫，溫度逐漸升高至約-20℃，藥液中的水分就可升華，最后可根本除盡，然后轉(zhuǎn)入再枯燥階段。反復(fù)冷凍升華法：此方法適用于某些熔點(diǎn)較低，或結(jié)構(gòu)比較復(fù)雜粘稠如蜂蜜、王漿等產(chǎn)品，某制品低共熔點(diǎn)為-25℃，可速凍到-45℃左右。然后將制品升溫如此反復(fù)處理，使制品晶體結(jié)構(gòu)改變，制品表層外殼由致密變?yōu)槭杷?，有利于水分升華。此法可縮短冷凍枯燥周期，處理一些難于凍干的產(chǎn)品。再枯燥：當(dāng)升華枯燥階段完成后，為盡可能除去剩余的水，需要進(jìn)一步枯燥。再枯燥溫度，根據(jù)制品性質(zhì)確定，如0℃、25℃等。制品在保溫枯燥一段時(shí)間后，整個(gè)凍干過程即告結(jié)束冷凍枯燥過程中常出現(xiàn)的異常現(xiàn)象及處理方法1.含水量偏高裝入容器液層過厚，超過10～15mm；枯燥過程中熱量供給缺乏，使蒸發(fā)量減少；真空度不夠，冷凝器溫度偏高等，均可造成含水量偏高，可采用旋轉(zhuǎn)冷凍機(jī)及其它相應(yīng)的方法解