女性生殖內(nèi)分泌疾病常見女性青春期生殖內(nèi)分泌疾病診療規(guī)范

常見的女性青春期生殖內(nèi)分泌疾病診療規(guī)范青春期是由兒童期末過渡到性成熟期的一個(gè)階段，是從性器官開始發(fā)育、第二性征出現(xiàn)至生殖功能完全成熟、身高增長(zhǎng)停止的時(shí)期，是每個(gè)人生長(zhǎng)與發(fā)育的關(guān)鍵時(shí)期，其起止時(shí)間在10～19歲。青春期變化是下丘腦-垂體-性腺內(nèi)分泌軸的功能逐漸成熟完善過程的表現(xiàn)。這一時(shí)期出現(xiàn)的青春期生殖內(nèi)分泌疾病多與性腺軸功能未完善或先天性發(fā)育異常有關(guān)，常見的有性早熟、青春期延遲、青春期功能失調(diào)性子宮出血、多囊卵巢綜合征、閉經(jīng)等。第一節(jié)性早熟一、概述及定義正常女性青春發(fā)育的啟動(dòng)在8～14歲，是下丘腦脈沖分泌促性腺激素釋放激素（gonadotropinrelea-singhormone,GnRH）激活下丘腦-垂體-性腺軸（HPGA）的過程。下丘腦分泌GnRH的神經(jīng)元被激活的機(jī)制仍未十分明確。至今為止，人們一直確認(rèn)，營養(yǎng)、遺傳與青春發(fā)動(dòng)之間具有固有的聯(lián)系，青春發(fā)動(dòng)及初潮呈現(xiàn)均需要有臨界體重和總脂重量。近年來，人們發(fā)現(xiàn)，青春發(fā)育的啟動(dòng)過程是分泌GnRH的神經(jīng)元受多種細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)性激活的結(jié)果，這些細(xì)胞因子包括有胰島素樣生長(zhǎng)因子（insulin-1ikegrowthfactor,IGF-1）、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子（transforminggrowthfactor,TGF）、瘦素、神經(jīng)肽Y和興奮性氨基酸等。女性性早熟是指女孩在8歲前呈現(xiàn)第二性征的病變。二、分類及病因性早熟按病因和發(fā)病機(jī)制不同，可分為:①促性腺激素釋放激素（GnRH）依賴性性早熟，又稱為真性性早熟、中樞性性早熟（centralprecociouspuberty,CP）或完全性性早熟，其發(fā)動(dòng)緣于下丘腦分泌GnRH的神經(jīng)元（GnRH發(fā)生器）脈沖釋放GnRH,過程呈進(jìn)行性;②非GnRH依賴性性早熟，又稱為假性性早熟或外周性性早熟（peripheralprecociouspuberty,P），其性早熟的發(fā)生是外周源性（性腺、腎上腺或外源性）雌激素作用的結(jié)果，但促性腺激素處于低水平;③與完全性中樞性性早熟相對(duì)的則是不完全性中樞性性早熟，簡(jiǎn)稱為單純性乳房早發(fā)育、單純性陰毛早發(fā)育和單純性早初潮。在女性性早熟中，92%以上的中樞性性早熟為ICP。器質(zhì)性中樞病變常見于小年齡患兒（6歲以下），其發(fā)育進(jìn)程多較迅猛。女孩性早熟分類和病因鑒別診斷見表10-1。表10-1女性性早熟的病因鑒別診斷GnRH依賴性特發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)異常先天性[蛛網(wǎng)膜網(wǎng)腫、腦積水、下丘腦異（錯(cuò)）構(gòu)瘤、中隔-視神經(jīng)發(fā)育不良、鞍上囊腫]獲得性（腦炎、腦膿腫后、外傷或顱內(nèi)手術(shù)后、全身化療后、頭顱區(qū)放射治療后）腫瘤（分泌GnRH/LH的腫瘤、星形細(xì)胞瘤、膠質(zhì)瘤和（或）伴神經(jīng)纖維瘤）繼發(fā)于長(zhǎng)期性甾體激素接觸可逆性病變位或致顱壓升高病變（包括腦水腫）其他原發(fā)性甲狀腺功能減低癥繼發(fā)于長(zhǎng)期接觸性甾體激素和某些遺傳代謝病的一部分非GnRH依賴性同性性早熟（女性副性征）McCune-Albright綜合征自律性卵巢囊腫卵巢腫瘤（顆粒細(xì)胞-卵泡膜上皮細(xì)胞、畸胎瘤、絨毛膜上皮瘤-癌、環(huán)狀小管性索瘤-伴Peutz-Jepher綜合征）產(chǎn)生雌激素為主的腎上腺皮質(zhì)瘤異位分泌HCG的腫瘤外源性雌激素?cái)z人（避孕藥、有性激素作用的中藥制劑、外用藥-自體用藥或間接異體接觸）異性性早熟（男性副性征）先天性腎上腺皮質(zhì)增生征分泌雄激素為主腎上腺皮質(zhì)腫瘤分泌雄激素的卵巢腫瘤（Leydig細(xì)胞瘤）外源性雄激素?cái)z人特發(fā)性多毛多囊卵巢綜合征不完全性（部分性）早熟單純性乳房早發(fā)育單純性陰毛早發(fā)育單純性早初潮三、臨床表現(xiàn)第二性征在正常青春發(fā)育前年齡（8歲以前）出現(xiàn)，但其程序與正常青春期相似，而整個(gè)成熟過程所跨越的年限卻有很大個(gè)體差異。1.乳房發(fā)育一般為首先表現(xiàn)，50%以上患兒先一側(cè)發(fā)育，并開始時(shí)會(huì)有輕觸痛，會(huì)被誤為有鈍性損傷或炎癥。CP重要特征是發(fā)育呈進(jìn)行性。2.生長(zhǎng)加速乳房開始發(fā)育后半年左右，大多數(shù)患兒開始身高突增，有10%～15%發(fā)生在初潮當(dāng)年。3.性毛陰毛則多在乳房TannerⅢ期后期出現(xiàn)，同時(shí)陰道黏膜色變深，小陰唇發(fā)育著色，有明顯陰道分泌物。腋毛多在乳房N～V期時(shí)才出現(xiàn)。4.初潮一般在骨齡12歲后呈現(xiàn)，其后1～2年往往并不一定有準(zhǔn)確規(guī)則的周期。以上過程呈進(jìn)行性直至達(dá)到完全性成熟而具備生育能力是CP的重要特征，亦是與非GnRH依賴性早熟的重要鑒別之處。青春期生長(zhǎng)具其獨(dú)特方式，它與成年身高有重要關(guān)系。身高生長(zhǎng)速度突增是青春期重要特征，但在青春中后期繼生長(zhǎng)加速后生長(zhǎng)開始減速，尤其初潮呈現(xiàn)后則發(fā)生明顯減速，至骨齡≥14歲后生長(zhǎng)速度不超過2cm/年，至骨骶完全閉合。加速-減速-停止生長(zhǎng)是青春期特有的生長(zhǎng)模式。從發(fā)育開始至達(dá)到最終成年身高，女孩在整個(gè)青春期約獲得身高25～30cm。性早熟的生長(zhǎng)方式與正常青春期是相似的，但由于開始發(fā)育年齡提前，其發(fā)育開始時(shí)的基礎(chǔ)身高低于正常發(fā)育者，同時(shí)因性激素作用使骨齡成熟加速而超越年齡，致骨骶提前融合而提早停止生長(zhǎng)，使最終成年身高不能達(dá)到遺傳應(yīng)有身高。CP因生長(zhǎng)加速，性征和初潮早現(xiàn)等問題與同齡人的差異可帶來心理問題，但是其性心理并不會(huì)早熟，因而幾乎不會(huì)有自發(fā)的性行為早現(xiàn)。由下丘腦、垂體器質(zhì)性病變引起的CP,除了有性早熟的表現(xiàn)外，還伴有顱腦腫瘤、炎癥等其他相應(yīng)的臨床表現(xiàn)。P的發(fā)生是外周源性（性腺、腎上腺或外源性）雌激素作用的結(jié)果?；純嚎沙霈F(xiàn)第二性征發(fā)育及月經(jīng)來潮，但多為無規(guī)律性、無排卵性;外周血雌激素水平可升高，但促性腺激素處于低水平。McCune-Albright（MAs）綜合征是女性外周性性早熟的較常見病因，本征為G蛋白偶聯(lián)受體的G蛋白α亞基的基因“激活"性突變所致。臨床有三大特征:①外周性性早熟;②骨多發(fā)性囊性纖維發(fā)育不良;③皮膚咖啡色色素斑。卵巢實(shí)體腫瘤病理屬性腺基質(zhì)瘤的有顆粒細(xì)胞瘤、卵泡膜細(xì)胞瘤及環(huán)狀小管性索瘤，瘤體分泌雌激素引起同性性早熟;病理屬類固醇細(xì)胞瘤的有脂細(xì)胞瘤和分泌雄激素的Leydig細(xì)胞瘤，表現(xiàn)為異性性早熟，大部分為良性。少數(shù)含內(nèi)分泌腺組織的卵巢畸胎瘤也可引起性早熟。環(huán)狀小管性索瘤可發(fā)生囊性變而在B超上需與卵巢囊腫相鑒別，腫瘤切除后發(fā)育的第二性征會(huì)全部消退。外周性性早熟另一常見原因?yàn)檎`服避孕藥，但常問不到確切病史。臨床特征為乳暈深著色，但乳房大小一般不超過TannerⅢ期。大、小陰唇均深著色，黏膜水腫增厚，分泌物多，并可有“撤退性"陰道出血。隨出血后1個(gè)月左右乳房退縮至青春前期狀態(tài)，是與卵巢病變所致外周性性早熟重要鑒別之處。四、診斷及鑒別診斷（一）病史需注意第二性征出現(xiàn)時(shí)間，是否進(jìn)行性以及各第二性征出現(xiàn)的先后順序是否符合女性青春發(fā)育一般規(guī)律（如乳房先發(fā)育，繼之乳暈發(fā)育著色伴陰道黏膜色轉(zhuǎn)暗紅，小陰唇著色、有分泌物以及陰毛、腋毛呈現(xiàn)，最后才呈初潮）?？赡芙佑|過的外源性性甾體制劑（包括外用藥、中藥）。頭顱外傷及中樞感染史和其他中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀。以往生長(zhǎng)情況和智力（原發(fā)性甲狀腺功能低下可發(fā)生中樞性早熟），第二性征出現(xiàn)后有無生長(zhǎng)加速（有加速是CP重要特征，應(yīng)盡量取得具體數(shù)據(jù)）和家族中青春發(fā)育年齡（母-女的初潮年齡有相關(guān)性）。（二）體檢乳房發(fā)育按Tanner分期，并應(yīng)注意乳暈色素和乳暈發(fā)育狀況，如在乳房開始發(fā)育時(shí)已有色素過度增深則提示短期內(nèi)血循環(huán)中有過較高的雌激素水平（包括外源性以及卵巢自律性分泌），這些患兒往往伴外陰呈雌激素過多表現(xiàn)，包括處女膜和小陰唇增厚（水腫感），分泌物多，但與乳房發(fā)育期不相稱（往往僅TannerⅡ～Ⅲ期）。有了B超檢查后，已可以免除肛指檢查有無盆腔腫塊。身高、身體比例和體重測(cè)量可判斷有無生長(zhǎng)加速或原有生長(zhǎng)遲緩，但除用年齡參照值判斷身高外，按骨齡判斷身高的標(biāo)準(zhǔn)差評(píng)分（sDs）對(duì)判斷性早熟兒生長(zhǎng)狀況更重要。應(yīng)注意甲狀腺大小以及有無甲狀腺功能低下的體征。（三）輔助檢查1.性腺軸激素檢查基礎(chǔ)的FsH、LH、E2均升高至青春期值時(shí)，對(duì)CP診斷已有佐證意義。但是，青春早期時(shí)基礎(chǔ)的FsH、LH、E2可在青春前期值范圍內(nèi)，因此，需進(jìn)一步做GnRH激發(fā)試驗(yàn)。GnRH激發(fā)試驗(yàn)對(duì)CP診斷至關(guān)重要，但對(duì)診斷CP的界定值則因?qū)嶒?yàn)測(cè)定方法有差異。以多克隆抗體的放射免疫法測(cè)定時(shí)，LH激發(fā)峰值12U～15U/L提示CP,而用化學(xué)發(fā)光法測(cè)定LH≥5.0U/L時(shí)，對(duì)CP已有診斷意義。FsH的激發(fā)值往往不穩(wěn)定，而且青春前期也可以被激發(fā)而升高，因此，GnRH激發(fā)后僅FsH升高診斷意義不大。LH升高是CP的重要特征，除LH和FsH激發(fā)峰值的絕對(duì)值外，需LH/FsH0.6～1對(duì)CP才有診斷意義。反之，如僅FsH升高為主，F(xiàn)sH/LH1則可提示為不完全性CP。如用免疫放射法則有認(rèn)為L(zhǎng)H激發(fā)峰值15U/L時(shí)才考慮CP。GnRH激發(fā)試驗(yàn)雖對(duì)CP診斷是重要的依據(jù)，但是，在CP極早期GnRH激發(fā)也可以呈陰性結(jié)果。此時(shí)應(yīng)進(jìn)行隨訪，若副性征不消退則可在3～6個(gè)月后復(fù)查。GnRH類似物也同樣能用之進(jìn)行激發(fā)試驗(yàn)（雖然不推薦于常規(guī)診斷應(yīng)用），對(duì)CP診斷的判斷值與用天然GnRH類同。兩者不同之處是GnRH類似物激發(fā)作用更強(qiáng)，但其激發(fā)達(dá)峰時(shí)間遲于用GnRH激發(fā);GnRH激發(fā)達(dá)峰時(shí)間在30min左右，GnRH類似物激發(fā)在60～120min達(dá)峰，并可持續(xù)至次晨。激發(fā)試驗(yàn)時(shí)E2在GnRH激發(fā)后次晨才升高。陰道涂片觀察脫落陰道上皮細(xì)胞青春前期以底層細(xì)胞為主，幾乎無表層細(xì)胞。青春發(fā)動(dòng)時(shí)中層細(xì)胞比例首先增多，繼之可見表層細(xì)胞，其比例隨血E2水平增高而增高。青春早期，當(dāng)用普通放免方法測(cè)定血E2尚未見升高時(shí)，陰道上皮細(xì)胞已能較好地反映卵巢分泌E2水平。表層細(xì)胞10%時(shí)，提示血E2水平已超出青春前期。同樣，在性早熟治療過程中，該檢查對(duì)療效監(jiān)測(cè)作用可較E2敏感。2.骨齡（BA）骨骼成熟度可反映機(jī)體暴露于性腺類固醇激素的時(shí)間及程度，如單純腎上腺功能早現(xiàn)或單純?nèi)橄龠^早發(fā)育，其BA常在正常范圍內(nèi)或僅有輕度提前到正常上限。明顯的BA提前常提示進(jìn)行性性早熟。甲狀腺功能低下引起的性早熟以生長(zhǎng)遲緩及BA落后為特征。因此，追蹤BA對(duì)性早熟病因的判斷、治療療效及生長(zhǎng)預(yù)后的評(píng)估是必要檢查。BA超過生活年齡1歲以上可視為提前，超過2歲則視為明顯提前。BA判斷后可按之預(yù)測(cè)成年身高，但預(yù)測(cè)值BA8歲以下的誤差大于8歲以上。3.盆腔超聲檢查中樞性性早熟時(shí)卵巢容積對(duì)稱性增大，而且隨青春成熟度而增大。卵巢容積1ml可提示進(jìn)人青春期，但青春早期容積與青春前期可有重疊，至青春中期才顯著增大。B超觀察最大卵泡直徑，任一側(cè)卵巢有4個(gè)以上直徑≥4mm的卵泡可示性腺軸已進(jìn)人青春發(fā)動(dòng)。卵泡大小可比卵巢容積更能反映卵巢發(fā)育狀況。卵泡大小除對(duì)CP有診斷意義外，還是在性早熟治療監(jiān)測(cè)的有意義指標(biāo)。MAs患者可有卵巢增大，并有明顯的卵泡囊腫。若宮體長(zhǎng)度3.5cm時(shí)，可確定子宮已進(jìn)人發(fā)育狀態(tài)，并因肌層增厚而從管狀變?yōu)榕脿?。子宮和卵巢同時(shí)呈發(fā)育表現(xiàn)，對(duì)CP診斷有重要意義。但僅子宮大而卵巢無發(fā)育表現(xiàn)，則需考慮為外周性性早熟，尤其內(nèi)膜明顯增厚者。單憑子宮和卵巢B超所見對(duì)CP沒有獨(dú)立診斷意義，需結(jié)合其他指標(biāo)綜合判斷。4.CT和MRI頭顱CT和MRI檢查對(duì)發(fā)現(xiàn)中樞器質(zhì)性病變是重要診斷工具。對(duì)已確診CP的女孩，年齡在6歲以下或發(fā)育進(jìn)程過于迅猛時(shí)，應(yīng)做鞍區(qū)的CT或MRI檢查。MRI檢查（伴加強(qiáng)）的敏感度高于CT,尤其對(duì)鞍區(qū)的異構(gòu)瘤。也有發(fā)現(xiàn)CT所見垂體高度對(duì)CP有診斷意義，因發(fā)育時(shí)垂體分泌FsH,LH的細(xì)胞處活動(dòng)狀態(tài)，垂體較青春前期增大。青春期女孩垂體平均高度不超過9mm。CP患兒垂體高度大于青春前期1.2mm,提示其垂體性腺軸的過早活動(dòng)。因此，如早熟者做CT/MRI檢查示垂體較飽滿或大，較青春前期增大時(shí)，不宜輕易診斷垂體瘤，而應(yīng)密切結(jié)合臨床和影像學(xué)改變作出正確診斷。綜上，CP的診斷應(yīng)依靠病史、體檢和以上各診斷手段的綜合判斷。對(duì)診斷模糊時(shí)，隨訪是有用的手段，因CP是進(jìn)行性的;當(dāng)體征進(jìn)展時(shí)，重復(fù)有關(guān)輔助檢查可獲得最后確診。五、治療病因治療中樞器質(zhì)性病變（如顱內(nèi)占位性病變）的治療，包括腫瘤的手術(shù)摘除或化療，腦積水的引流減壓。原發(fā)性甲狀腺功能低下以甲狀腺素替代治療等。中樞的異構(gòu)瘤因?qū)傧忍彀l(fā)育異常，故無明顯顱壓增高和占位性神經(jīng)損害時(shí)不需手術(shù)治療，原則上按ICP治療。蜘網(wǎng)膜囊腫與異構(gòu)瘤治療原則相同，但對(duì)明顯的鞍上蜘網(wǎng)膜囊腫有報(bào)道做手術(shù)引流，在囊腫底部建立一通路使囊液引流人脊液循環(huán)后早熟表現(xiàn)緩解。以上情況當(dāng)確診時(shí)發(fā)育期尚早者，則經(jīng)病因治療后早熟表現(xiàn)可消退。但是，當(dāng)確診時(shí)已在青春中、后期，則病因去除后青春發(fā)育過程仍將會(huì)繼續(xù)發(fā)展，因?yàn)橄虑?垂體-性腺軸的生物鐘一旦啟動(dòng)，將持續(xù)進(jìn)展而不能逆轉(zhuǎn)，尤其已進(jìn)人TannerN期時(shí)幾乎都不能逆轉(zhuǎn)，病因治療后仍需按ICP進(jìn)行治療。對(duì)ICP治療的目標(biāo)是最大限度地縮小患兒與同齡人間的差距，依次包括以下幾點(diǎn)。1.改善最終成年身高（FAH）。2.控制和減緩第二性征的成熟程度和速度。3.預(yù)防初潮早現(xiàn)。4.恢復(fù)其實(shí)際生活年齡應(yīng)有的心理行為。目前普遍認(rèn)為，GnRHa是治療ICP的較有效藥物。GnRHa對(duì)受體產(chǎn)生的持續(xù)作用使受體的調(diào)節(jié)下降，使垂體分泌促黃體生成激素的細(xì)胞對(duì)GnRH不敏感，促性腺激素合成分泌受阻而使性腺活動(dòng)受抑，停藥后下丘腦-垂體-性腺軸功能可恢復(fù)正常。臨床使用GnRHa的緩釋型制劑，每4周1次皮下或深部肌內(nèi)注射，每次劑量50～60ug/kg,首劑劑量可較大，以形成足夠的抑制效應(yīng)，2周后強(qiáng)化1次，再進(jìn)人每4周1次的維持治療。通過抑制性激素的分泌而使骨齡增長(zhǎng)減慢，延長(zhǎng)骨骶融合時(shí)間以改善最終身高。為此，治療時(shí)間太短（1年以內(nèi)）或開始治療時(shí)的骨齡超過12歲半的女孩效果差。發(fā)育進(jìn)程慢，骨齡提前不明顯者可不必治療，因成年身高不會(huì)受影響。GnRHa應(yīng)用指征為骨齡提前2年，預(yù)測(cè)成年身高低于同性別的-2標(biāo)準(zhǔn)差者。治療中應(yīng)監(jiān)測(cè)副性征、生長(zhǎng)速度、骨齡和性激素水平以判斷療效。對(duì)于外周性性早熟的治療，除予病因治療外，目前對(duì)McCune-Albright綜合征，在未轉(zhuǎn)化為中樞性性早熟前，主要治療原則為抑制性激素的合成或?qū)剐约に?，可采用藥物有酮康唑、達(dá)那唑、環(huán)丙孕酮和睪丸酮，國內(nèi)以前兩種制劑為主，近年來也有采用雌激素受體拮抗藥他莫昔芬，但是本制劑為雌激素受體的不完全拮抗藥，臨床應(yīng)用觀察顯示效果并不理想。嚴(yán)重反復(fù)出血者，需卵巢切除。酮康唑4～8mg/（kg.d），分2次，并應(yīng)監(jiān)測(cè)肝功能，當(dāng)癥狀消退后停藥。達(dá)那唑3～7mg/（kg.d），睡前頓服，并與螺內(nèi)酯（安體舒通）1mg/（kg.d）合用，后者對(duì)抗達(dá)那唑的雄激素不良反應(yīng)。近年有建議應(yīng)用芳香化酶抑制藥，但是對(duì)兒童尚無確切的推薦劑量和經(jīng)驗(yàn)。所有以上治療并不能根本改變本征因雌激素自律性反復(fù)升高的預(yù)后。六、性早熟對(duì)生殖健康的影響中樞性性早熟只是性軸提前啟動(dòng)，對(duì)卵巢功能、子宮的發(fā)育及功能均未見有明顯的影響，因此，中樞性性早熟對(duì)生殖健康的影響不大。第二節(jié)青春期延遲一、概述和定義當(dāng)青春發(fā)育比正常人群性征初現(xiàn)的年齡晚2.5個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差時(shí)，稱青春期延遲（delayedpuberty）。多數(shù)情況下，青春期延遲是性腺功能初現(xiàn)延遲的結(jié)果，在女性通常指13歲以后仍未出現(xiàn)乳房發(fā)育，或16歲時(shí)仍無月經(jīng)初潮。二、發(fā)病特點(diǎn)和流行病學(xué)青春期延遲發(fā)病率為0.4%～0.6%。最常見的表現(xiàn)為生長(zhǎng)發(fā)育不良和月經(jīng)初潮延遲。青春期延遲可為特發(fā)性或各種病理因素所致，應(yīng)認(rèn)真加以鑒別。性幼稚（sexualinfantilism）多指青春期不發(fā)育，常伴有其他器官先天異常。體質(zhì)性青春期延遲可能為個(gè)體發(fā)育的生理性差異，典型的患者身材矮小、骨齡發(fā)育延遲、有家族傾向。三、病因和分類根據(jù)促性腺激素水平將青春期延遲分為三類，見表10-2。也有人按發(fā)病起源部位將青春期延遲分為6類:①體質(zhì)性;②GnRH依賴型（下丘腦低促性腺激素）；③垂體依賴性;④下丘腦和垂體依賴性;⑤性腺依賴性;⑥甾體激素受體依賴性。上述不同分類均旨在利于病因分析及指導(dǎo)治療。表10-2青春期延遲的分類·體質(zhì)性（特發(fā)性）青春期延遲·低促性腺激素型性腺發(fā)育不全·中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病·腫瘤·先天性畸形·單純促性腺激素缺乏·Kalmann綜合征·特發(fā)性垂體功能低下矮小癥·混合性垂體激素缺乏·Prader-wili綜合征·Laurence-Moon-Biedl綜合征·功能性促性腺激素缺乏·全身慢性疾病和營養(yǎng)不良·甲狀腺功能減退·Cushing綜合征·糖尿病·高催乳素血癥·神經(jīng)性厭食·心因性閉經(jīng)·運(yùn)動(dòng)性閉經(jīng)·高促性腺激素型性腺發(fā)育不全或不發(fā)育·性腺發(fā)育不全·Turner綜合征·嵌合型性染色體異?！ふ嫘孕韵侔l(fā)育不全·原發(fā)性卵巢衰竭·特發(fā)性卵巢功能衰竭·卵巢化療或放射性損傷·甾體類激素合成酶的缺陷·P-450c17異?！-450sc異常·17-酮類固醇還原酶異常（一）體質(zhì)性青春期延遲體質(zhì)性青春期延遲（constitutionaldelayingrowthandpuberty）又稱特發(fā)性青春期延遲（idiopathicdelayingrowthandpuberty），指正常兒童13歲后仍未進(jìn)人青春發(fā)育期，經(jīng)各種檢查未發(fā)現(xiàn)病理性原因。第二性征延遲發(fā)育的原因是由于下丘腦促性腺激素釋放激素（GnRH）脈沖式分泌功能延遲發(fā)動(dòng)，使下丘腦-垂體-性腺軸的活動(dòng)較晚激活。體質(zhì)性青春期延遲占青春期延遲的90%～95%。臨床表現(xiàn)為13歲后仍無第二性征發(fā)育，身高可低于正常2個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差。身高及生長(zhǎng)速度與骨齡相符，但較實(shí)際年齡落后2～3年，GnRH分泌不足，血FsH、LH、E2濃度及LH對(duì)GnRH的反應(yīng)性均在青春期前水平。一旦達(dá)到相應(yīng)的骨齡時(shí)，下丘腦-垂體成熟，雌二醇水平上升，同樣會(huì)出現(xiàn)性成熟和正常的生長(zhǎng)發(fā)育速度。最終身高通?？蛇_(dá)到正常水平。60%以上有陽性家族史，其父母或姐妹亦可能有青春期延遲。有報(bào)道顯示，給予生長(zhǎng)激素治療后，可使一些體質(zhì)性青春期延遲的兒童暫時(shí)性生長(zhǎng)發(fā)育速度加快，但并不增加最終身高。（二）低促性腺激素型性腺發(fā)育不全低促性腺激素型性腺發(fā)育不全（hypogonadotropichypogonadism）指GnRH或LH和FsH脈沖分泌缺陷，導(dǎo)致青春期延遲和性幼稚。引起GnRH缺陷的原因有下丘腦的遺傳性因素和發(fā)育缺陷、腫瘤、炎癥、血管病變和損傷等。促性腺激素分泌的缺乏是由于垂體自身病變所致。特發(fā)性促性腺激素缺乏是最常見的低促性腺激素型性腺發(fā)育不全，在青春期早期通常有正常身高，但對(duì)GnRH刺激的反應(yīng)性異常，與相同骨齡的正常女童比較，其血LH、FsH和E2水平低下。然而，體質(zhì)性青春期延遲的女童身高通常比同齡矮，對(duì)GnRH刺激的反應(yīng)性正常，血LH、FsH和E2水平正常，但兩者的鑒別診斷在許多病例中有一定的困難，有時(shí)需要進(jìn)一步隨訪觀察（詳見原發(fā)性閉經(jīng)章節(jié)）。（三）高促性腺激素性性腺功能低下（詳見原發(fā)性閉經(jīng)章節(jié)）四、臨床診斷青春期延遲診斷流程見圖10-1。五、治療方法的選擇治療原則是去除病因和對(duì)因治療，如用甲狀腺素治療甲狀腺功能減退，生長(zhǎng)激素治療生長(zhǎng)激素缺乏等。總體來說，青春期延遲的治療需要性激素替代療法。染色體核型為XY的婦女，應(yīng)于適當(dāng)時(shí)機(jī)切除性腺，然后補(bǔ)充性激素治療。性腺功能減退的患兒，應(yīng)補(bǔ)充性激素治療，促進(jìn)第二性征發(fā)育和功能，使身體發(fā)育達(dá)到應(yīng)有的高度。同時(shí)，應(yīng)重視增加青少年的骨密度。性激素治療應(yīng)于青春早期開始，小劑量雌激素即可以促進(jìn)生長(zhǎng)發(fā)育，開始時(shí)可單純應(yīng)用雌激素治療，每日予以結(jié)合型雌激素0.3mg或雌二醇0.5mg,6個(gè)月至1年后，改為雌、孕激素序貫治療:每日結(jié)合型雌激素0.625mg或雌二醇1.0mg,于每次月經(jīng)前14d開始，每日加用10mg地屈孕酮或劑量相當(dāng)?shù)钠渌屑に刂苿?duì)于垂體功能減退生長(zhǎng)激素缺乏的女童，應(yīng)先選用生長(zhǎng)激素治療，然后性激素替代治療，因?yàn)檫^早地使用性激素替代治療，可能導(dǎo)致骨骶提早融合，影響成人最終身高。體質(zhì)性青春期延遲因其只是發(fā)動(dòng)延遲，當(dāng)骨齡達(dá)到相應(yīng)年齡后（通常骨齡為13歲左右），自然會(huì)開始進(jìn)人正常的青春期發(fā)育過程。應(yīng)向患兒及家長(zhǎng)進(jìn)行解釋并繼續(xù)觀察。國外有學(xué)者認(rèn)為，體質(zhì)性青春期延遲患兒因在同齡人中壓力太大，缺乏自信，只有出現(xiàn)青春期跡象，才能使她們參加同齡人的體育及社會(huì)活動(dòng)，所以可在13歲后行3個(gè)周期的人工周期治療，使乳房開始發(fā)育。這種治療方法不會(huì)明顯增加骨齡或降低最終身高。一項(xiàng)對(duì)45名體質(zhì)性青春期延遲女孩的回顧性研究結(jié)果提示，體質(zhì)性青春期延遲女孩比正常兒童到達(dá)青春期的年齡推遲2.5年，從青春期啟動(dòng)到發(fā)育加速的時(shí)間短于正常兒童。GnRH脈沖治療是一種合理、有效地促進(jìn)青春期發(fā)育的方法，但目前尚不實(shí)用。除了價(jià)格昂貴外，在技術(shù)上比較繁瑣和困難。第三節(jié)青春期功能失調(diào)性子宮出血女性青春發(fā)育進(jìn)展中一個(gè)明顯的特征是出現(xiàn)月經(jīng)初潮。初潮后下丘腦-垂體-卵巢軸進(jìn)一步發(fā)育而建立規(guī)律排卵的卵巢周期。由于下丘腦-垂體-卵巢軸的功能在發(fā)育過程中尚未完善，或由于各種因素影響該軸的發(fā)育而功能失調(diào)，可以引起不規(guī)則子宮出血，通常稱為青春期功能失調(diào)性子宮出血（簡(jiǎn)稱青春期功血）。青春期功血是指在青春發(fā)育過程中由于神經(jīng)內(nèi)分泌失調(diào)所引起的異常子宮出血。一、發(fā)病機(jī)制（一）下丘腦-垂體-卵巢軸的發(fā)育不完善初潮并不意味著發(fā)育成熟。H-P-0軸發(fā)育成熟往往需幾年時(shí)間。Apter1980年報(bào)道200例青春期少女初潮后第一年內(nèi)80%的周期是無排卵的。無排卵的主要的原因是雌激素對(duì)下丘腦-垂體的正反饋機(jī)制建立不完善，無法誘導(dǎo)LH峰形成，而導(dǎo)致無排卵;子宮內(nèi)膜長(zhǎng)期受雌激素作用而無孕激素拮抗，處于持續(xù)增殖期狀態(tài)，不能變?yōu)榉置谄?，而雌激素?duì)FsH的負(fù)反饋仍然存在。當(dāng)雌激素水平在一定高度時(shí)，F(xiàn)sH下降，雌激素分泌下降，子宮內(nèi)膜失去支持而剝脫出血。由于內(nèi)膜沒有受到孕激素作用，功能層不規(guī)則剝脫，表現(xiàn)為出血量或多或少，出血時(shí)間或長(zhǎng)或短的不規(guī)律出血。（二）子宮內(nèi)膜局部因素神經(jīng)內(nèi)分泌失調(diào)雖然是青春期功血的主要原因，但亦不能否認(rèn)出血的局部原因。對(duì)子宮內(nèi)膜異常出血的機(jī)制尚未完全了解，曾有很多學(xué)說對(duì)其進(jìn)行了解釋。（1）子宮血管異常。（2）前列腺素的代謝失調(diào)。（3）凝血和纖溶異常。（4）L型細(xì)菌。（三）精神心理因素青春期少女正處于生理與心理的急劇變化期，情緒多變，感情脆弱，發(fā)育不健全的H-P-0軸更易受到內(nèi)、外環(huán)境的多因素影響。土耳其最近一項(xiàng)對(duì)3000名中學(xué)生的研究發(fā)現(xiàn)，15.8%的學(xué)生稱學(xué)校測(cè)驗(yàn)與月經(jīng)不規(guī)律有關(guān)。故在本病的診治過程中，不可忽視精神心理因素的作用。（四）遺傳因素臨床上常見到一些病人的母親和同胞姐妹也有類似的青春期功血的病史，提示本病可能與遺傳因素有一定的關(guān)系。但目前尚無有力的研究證明。二、臨床表現(xiàn)青春期功血大多數(shù)為無排卵型功血，臨床特點(diǎn)為完全沒有周期規(guī)律的出血、表現(xiàn)為周期長(zhǎng)短不規(guī)律，經(jīng)期長(zhǎng)短不一，血量多少不定。出血量多少與子宮內(nèi)膜增生程度、壞死脫落量有關(guān)。雌激素濃度及其下降的幅度和速度可影響子宮內(nèi)膜剝脫量，從而影響出血量及出血持續(xù)時(shí)間。當(dāng)雌激素高水平突然下降時(shí)，出血量常較多，且持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)。出血多時(shí)有大血塊，血色素可低至30～40g/L。當(dāng)子宮內(nèi)膜不是大片的完全脫落，而是區(qū)域性的壞死脫落，出血時(shí)間延長(zhǎng)，有時(shí)可長(zhǎng)達(dá)數(shù)月。雌激素長(zhǎng)期處于一定的水平，子宮內(nèi)膜無壞死剝脫，臨床上表現(xiàn)為閉經(jīng)，可長(zhǎng)達(dá)數(shù)月甚至1年。出血過多導(dǎo)致貧血時(shí)，可出現(xiàn)貧血的癥狀，如頭暈、頭昏、乏力，活動(dòng)后氣促、心悸，下肢輕度浮腫，食欲不振，多夢(mèng)或失眠等;在長(zhǎng)期及過多的雌激素影響下，可出現(xiàn)盆腔充血，導(dǎo)致下腹墜脹，面部或四肢浮腫，乳房脹痛，情緒波動(dòng)，煩躁、多夢(mèng)、失眠等。盆腔檢查均屬正常范圍。子宮可稍肥大，質(zhì)較軟，兩側(cè)有時(shí)可有輕度壓痛，可有單側(cè)或雙側(cè)卵巢體積增大。三、實(shí)驗(yàn)室檢查檢查內(nèi)容的選擇包括診斷和鑒別診斷的考慮，即排除引起子宮異常出血的器質(zhì)性病變。1.血常規(guī)可以正常，也可表現(xiàn)為各種程度的貧血。貧血程度對(duì)治療方法的選擇有重要意義。繼發(fā)感染時(shí)白細(xì)胞和中性粒細(xì)胞會(huì)升高。血液病時(shí)會(huì)有血小板和出凝血時(shí)間異常。2.基礎(chǔ)體溫測(cè)定多數(shù)呈單相基礎(chǔ)體溫，也可以表現(xiàn)為不典型雙相或黃體功能不足?；A(chǔ)體溫測(cè)定不僅提供了診斷的依據(jù)，還對(duì)觀察治療效果和是否恢復(fù)排卵提供參考證據(jù)。3.性激素測(cè)定LH或FsH相對(duì)過多，或LH/FsH比例不協(xié)調(diào)，雌激素水平位于卵泡期，孕激素水平低，睪酮（testosterone,T）水平相對(duì)高。4.陰道脫落細(xì)胞涂片檢查雌激素水平可以輕度低落，或正常，或高度影響，即致密核表層細(xì)胞占15%以上。四、診斷與鑒別診斷青春期功血的診斷必須以其定義為基礎(chǔ)。急診病人，根據(jù)病史、體檢采用排除法診斷，在隨診中確診。非急診病人，直接診斷，即確定患者有生殖內(nèi)分泌軸的調(diào)節(jié)異常，同時(shí)排除其他器質(zhì)性病變。確認(rèn)為青春期功血的患者應(yīng)對(duì)內(nèi)分泌治療有效。對(duì)"頑固性"子宮出血者，尤其是按功血治療效果差者，不宜盲目行激素治療或手術(shù)治療，必須明確診斷。青春期異常子宮出血雖以功血為多，約占95%，但也應(yīng)考慮生殖器結(jié)核、異常妊娠、血液病或惡性腫瘤的可能。（一）診斷過程1.詳細(xì)詢問病史常規(guī)病史中尤其注意初潮、月經(jīng)史、發(fā)病年齡、發(fā)病情況、可能誘因及性激素治療情況，伴發(fā)其他疾病或疾病史，如有無甲狀腺、腎上腺、肝臟與血液病等及其治療史。2.全面體格檢查注意全身發(fā)育營養(yǎng)及精神狀況，有無貧血、肥胖與多毛，有無泌乳、肝脾大及出血傾向，應(yīng)行常規(guī)婦科檢查。3.選擇適宜和靈敏的臨床診斷方法①超聲:由于其無創(chuàng)傷和可重復(fù)性，對(duì)子宮內(nèi)膜厚度測(cè)量及動(dòng)態(tài)觀察，可了解生殖器官狀況，對(duì)功血的診斷和鑒別診斷很有幫助。②診斷性刮宮和宮腔鏡:由于青春期功血患者絕大多數(shù)尚無性生活史，僅對(duì)出血過多而藥物治療無效或可疑宮內(nèi)病變者，必要時(shí)進(jìn)行診斷性刮宮和宮腔鏡。診斷性刮宮及病理可了解內(nèi)膜病變和卵巢功能狀態(tài)，并能直接有效地止血。宮腔鏡可在直視下選點(diǎn)取材，發(fā)現(xiàn)宮腔內(nèi)微小病變，減少誤診。但必須強(qiáng)調(diào)，診刮和宮腔鏡僅在必要時(shí)進(jìn)行，應(yīng)在麻醉下進(jìn)行。4.卵巢功能狀態(tài)的判斷BT是功血診斷中最常采用的簡(jiǎn)單易行的方法之一，結(jié)合其他監(jiān)測(cè)指標(biāo)可作為功血分型、觀察療效以及指導(dǎo)治療的最簡(jiǎn)單易行的手段。動(dòng)態(tài)觀察陰道脫落細(xì)胞涂片，可了解體內(nèi)雌激素生物活性。性激素測(cè)定結(jié)合BT可以動(dòng)態(tài)反映體內(nèi)生殖內(nèi)分泌狀態(tài)和卵巢功能，在激素治療前或在BT指導(dǎo)下采血，測(cè)定FsH、LH、PRL、E2、P、T水平，可鑒別功血類型、鑒別PC0s和HPRL及其他發(fā)病原因，從而指導(dǎo)臨床，制訂治療方案，使治療更具有針對(duì)性。（二）鑒別診斷造成子宮異常出血的原因有很多，包括妊娠合并癥及生殖系統(tǒng)其他疾病、醫(yī)源性疾病及全身性疾病。隨著社會(huì)的發(fā)展，青春期少女妊娠相關(guān)疾病也有所增多，在診斷時(shí)必須提高警惕，不要漏診、誤診。妊娠合并癥如先兆流產(chǎn)、不全流產(chǎn)、難免流產(chǎn)、異位妊娠、滋養(yǎng)細(xì)胞疾病等。生殖系統(tǒng)其他疾病如惡性腫瘤（來源于子宮內(nèi)膜、宮頸、陰道、外陰、輸卵管的惡性腫瘤，卵巢的顆粒細(xì)胞腫瘤等）；感染（子宮內(nèi)膜炎、輸卵管炎等）和其他良性盆腔疾病（陰道損傷、嚴(yán)重的陰道炎、異物、宮頸息肉、宮頸糜爛、黏膜下肌瘤、腺肌癥、內(nèi)膜異位癥、內(nèi)膜息肉、盆腔動(dòng)-靜脈瘺等）。醫(yī)源性異常子宮出血包括性激素、下丘腦抑制藥、洋地黃類、苯妥英鈉、抗凝藥等藥物的應(yīng)用和宮內(nèi)節(jié)育器的放置等?？梢甬惓Ｗ訉m出血的全身性疾病有甲狀腺功能減退癥、肝硬變、腎臟疾病、血液系統(tǒng)疾病等。青春期異常子宮出血尤其是經(jīng)藥物治療無效者，必須首先除外血液系統(tǒng)疾病。部分凝血機(jī)制異?？赡芤援惓Ｗ訉m出血為首發(fā)癥狀。值得一提的是，血液病的發(fā)病率遠(yuǎn)高于我們的想象，應(yīng)予以足夠的重視。五、治療青春期功血患者往往就診延遲，易出現(xiàn)貧血狀態(tài)，影響身心健康，影響學(xué)習(xí)和生活。因此，正確及時(shí)的治療尤為重要。青春期功血診斷一旦確立，治療一般包括止血、調(diào)整周期并促排卵（詳見第3章功能性子宮出血）。第四節(jié)青春期多囊卵巢綜合征一、概述人們已注意到PC0s患者多起病于青春期。對(duì)青春期PC0s的關(guān)注，以及對(duì)PC0s代謝異常起源的研究，讓我們對(duì)PC0s有了新的認(rèn)識(shí):即PC0s不單純是育齡婦女的疾病，而是可能從圍青春期，甚至是胎兒期就開始發(fā)生發(fā)展的，持續(xù)影響女性一生的疾病。由于青春期PC0s的主要病理生理特征與青春期生理變化有相似之處，比如:①青春期生理性雄激素分泌增多及高雄激素血癥;②青春期胰島素抵抗及代償性高胰島素血癥;③月經(jīng)初潮后1～3年大多是無排卵周期;④青春期卵巢形態(tài)的改變:正常青春期少女超聲下常可見到卵巢多囊性變，但小卵泡數(shù)目不如多囊卵巢綜合征多，無卵巢間質(zhì)回聲增強(qiáng)及體積增大，隨著日后排卵的發(fā)生，小卵泡會(huì)日漸減少;⑤青春期LH分泌量漸增加，醒睡差異逐漸消失，使LH/FsH比值由1轉(zhuǎn)變?yōu)?。由于上述青春期的特征與PC0s的臨床表現(xiàn)非常相似，從而造成診斷上的困難和滯后。二、青春期PC0s的主要臨床特征與青春期生理變化的辨別1.青春期PC0s的無排卵初潮后2年仍無規(guī)律排卵月經(jīng)應(yīng)高度警惕PC0s的發(fā)生。許多青春期少女在初潮后無排卵，會(huì)出現(xiàn)月經(jīng)不規(guī)律，但絕大部分在初潮后2年出現(xiàn)規(guī)律排卵，持續(xù)無排卵少女可能是發(fā)生青春期PC0s的高危人群。2.青春期PC0s高雄激素診斷主要依賴多毛和血雄激素的測(cè)定進(jìn)行診斷。對(duì)于青春期少女，痤瘡非常普遍，并且可能只是一過性的現(xiàn)象，而青春期脂溢性皮炎的研究較少，因此不推薦用以上兩種臨床現(xiàn)象作為青春期PC0s高雄激素的診斷。多毛與高雄激素血癥關(guān)系較密切，而血雄激素測(cè)定相對(duì)穩(wěn)定。關(guān)于青春期臨床高雄激素血癥的評(píng)價(jià)，目前國際上主要采用Feriman-Galwey毛發(fā)評(píng)分系統(tǒng)（F-G評(píng)分）來診斷。記錄上唇、下須、胸、背上部、背下部、上腹部、下腹部、臂、大腿9個(gè)部位毛發(fā)特征，并對(duì)每一部位作1—4級(jí)評(píng)分。由于不同種族的體毛生長(zhǎng)差異較大，F(xiàn)-G評(píng)分的判斷標(biāo)準(zhǔn)也因種族而異。白種人女性以F-G總分8作為界值，目前尚無全國范圍的研究