風(fēng)險(xiǎn)管理計(jì)劃的準(zhǔn)備與實(shí)施

風(fēng)險(xiǎn)管理方案(RMP)王玉紅2024年7月22日鳴謝RebeccaWang羅氏公司JamesNickas羅氏公司CarmenBozicBiogenIdec公司2內(nèi)容為何需要制定風(fēng)險(xiǎn)管理方案？相關(guān)法規(guī)要求風(fēng)險(xiǎn)管理方案的準(zhǔn)備與實(shí)施何時(shí)？何人？如何？案例分享結(jié)論3內(nèi)容為何需要制定風(fēng)險(xiǎn)管理方案？相關(guān)法規(guī)要求風(fēng)險(xiǎn)管理方案的準(zhǔn)備與實(shí)施何時(shí)？何人？如何？案例分享結(jié)論4為何需要制定風(fēng)險(xiǎn)管理方案？定義風(fēng)險(xiǎn)管理制度是指與藥物警戒相關(guān)的所有活動(dòng)與干預(yù)措施，主要用于識(shí)別、描述、預(yù)防或最小化與藥品相關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)，包括對(duì)所采取的干預(yù)措施的有效性予以評(píng)價(jià)。－歐盟人用藥品風(fēng)險(xiǎn)管理系統(tǒng)指南背景所有藥品都有副作用，上市后按照產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)平安地使用在獲得上市批準(zhǔn)時(shí)，藥品平安性方面的數(shù)據(jù)相對(duì)有限，不是所有存在的或潛在的風(fēng)險(xiǎn)都已識(shí)別出來(lái)目的確保積極有序地管理風(fēng)險(xiǎn)，盡可能將用藥者的嚴(yán)重不良反響減至最少確保藥品帶來(lái)的益處大于風(fēng)險(xiǎn)風(fēng)險(xiǎn)管理是一個(gè)持續(xù)的過(guò)程，貫穿于每一個(gè)藥品的整個(gè)生命周期5藥品風(fēng)險(xiǎn)的來(lái)源已知風(fēng)險(xiǎn)不可避免的可避免的產(chǎn)品缺陷假冒制品可預(yù)防的AEs損傷或死亡其它不確定因素未預(yù)期的風(fēng)險(xiǎn)

缺失信息：-長(zhǎng)期應(yīng)用的反應(yīng)-說(shuō)明書(shū)以外的應(yīng)用-試驗(yàn)中尚未研究的人群-藥物-藥物/疾病的影響用藥/儀器錯(cuò)誤JamesNickas,Pharm.DGenentech對(duì)不同的問(wèn)題采取不同的解決辦法6內(nèi)容為何需要制定風(fēng)險(xiǎn)管理方案？相關(guān)法規(guī)要求風(fēng)險(xiǎn)管理方案的準(zhǔn)備與實(shí)施何時(shí)？何人？如何？案例分享結(jié)論7相關(guān)法規(guī)要求全球ICHE2E–藥物警戒方案(2024年11月)EMEA人用藥品風(fēng)險(xiǎn)管理系統(tǒng)指南(202411月)FDAFDA2024年修正法案，2024年9月27日簽署；2024年3月25日生效第九局部(加強(qiáng)對(duì)上市后藥物的平安監(jiān)管)授予FDA提出以下要求的權(quán)力:*額外的臨床試驗(yàn)和上市后研究*上市后風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估與最小化方案(REMS)*更改說(shuō)明書(shū)8EU風(fēng)險(xiǎn)管理方案(EU-RMP)(1/2)平安性詳述(ICHE2E)藥物警戒(PV)方案(ICHE2E)風(fēng)險(xiǎn)最小化方案(RMP)PartIPartII評(píng)估風(fēng)險(xiǎn)最小化措施(RMAs)的需求–總結(jié)重要的風(fēng)險(xiǎn)，潛在風(fēng)險(xiǎn)和缺失信息-說(shuō)明有潛在風(fēng)險(xiǎn)的人群(兒童、老人、孕婦、或哺乳婦女等)-提出需要進(jìn)一步調(diào)查的重要的藥品平安問(wèn)題–常規(guī)PV(自發(fā)報(bào)告收集系統(tǒng)，ICSR的單個(gè)報(bào)告和匯總報(bào)告審閱等)–額外PV措施和實(shí)施方案(登記注冊(cè)，平安性研究等)–常規(guī)RMA:藥品說(shuō)明書(shū)和包裝–額外RMA:致醫(yī)療保健人員的信件，控制處方藥量–RMAs有效性評(píng)價(jià)是

評(píng)估常規(guī)RMA(例如：藥品說(shuō)明書(shū)和包裝)是否足夠

考慮潛在藥錯(cuò)誤的可能性ICSR–個(gè)例平安報(bào)告-與PSUR一同更新，內(nèi)容包括新的平安信息，RMAs和有效性評(píng)價(jià)9何時(shí)遞交:-在一個(gè)產(chǎn)品生命周期的任何時(shí)期都可以被有關(guān)部門(mén)要求提交RMP，如上市前和上市后何種產(chǎn)品:RMPs在以下情況需要遞交:–新的上市申請(qǐng):*含有一種新的有效成分的藥品*類(lèi)似的生物制品*仿制/混合藥，當(dāng)確認(rèn)其被仿制藥〔原研藥〕的某一平安問(wèn)題需要額外的風(fēng)險(xiǎn)最小化措施時(shí)-涉及對(duì)上市許可證有顯著改變的申請(qǐng)〔例如：增加適應(yīng)癥、新劑型等〕，除非監(jiān)管當(dāng)局同意不需遞交RMP監(jiān)管當(dāng)局要求時(shí)，包括上市前和上市后在藥品生命周期內(nèi)的任一時(shí)期，發(fā)現(xiàn)與平安有關(guān)問(wèn)題時(shí)EU風(fēng)險(xiǎn)管理方案(EU-RMP)(2/2)10FDA風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估與最小化方案(REMS)(1/2)自由決定的必要的–用藥指南或患者說(shuō)明書(shū)：–溝通方案：例如：致醫(yī)療保健人員的信件、期刊廣告等-保證平安用藥的方法(ETASU)：例如：處方者資格證書(shū)和報(bào)告特殊不良事件的要求；減低美國(guó)藥品說(shuō)明書(shū)中列出的特殊的嚴(yán)重不良反響的工程執(zhí)行方案：建立支持〔操作、監(jiān)測(cè)和評(píng)估〕REMS的系統(tǒng)，尤其要求有ETASU方案的進(jìn)行評(píng)估的時(shí)間表：

REMS的有效性評(píng)估是基于已獲批準(zhǔn)的REMS中預(yù)先定義的目標(biāo)和衡量標(biāo)準(zhǔn)

評(píng)估時(shí)限：REMS獲準(zhǔn)后18月/3年/7年，或協(xié)商決定FDA對(duì)REMS的要求分必要的和自由決定的兩大局部REMSbyElementType

Mar2024-Sep202411何時(shí)需要:FDA如果認(rèn)為必需，可以在審批藥物過(guò)程中和/或藥物獲準(zhǔn)后發(fā)現(xiàn)新的藥品平安信息時(shí)要求遞交REMSFDA基于以下條件決定是否需要REMS：藥物的估計(jì)使用人群大小藥物治療的疾病/病情的嚴(yán)重性預(yù)期的受益治療的實(shí)際持續(xù)時(shí)間/潛在AEs的嚴(yán)重性和其在一般人群中的背景發(fā)病率藥物是否是一個(gè)新的分子實(shí)體處分：法律上進(jìn)行約束強(qiáng)制執(zhí)行并有罰款處分-虛假和誤導(dǎo)的直接面對(duì)消費(fèi)者的廣告：罰款$500,000;-違反FDAAA要求的REMS，上市后研究/臨床試驗(yàn)，或更新藥品說(shuō)明書(shū)的每一個(gè)違規(guī)罰款$250,000*每30天加倍$100,000;所有違規(guī)處分不超過(guò)$10millionFDA風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估與最小化方案(REMS)(2/2)1213內(nèi)容為何需要制定風(fēng)險(xiǎn)管理方案？相關(guān)法規(guī)要求風(fēng)險(xiǎn)管理方案的準(zhǔn)備與實(shí)施何時(shí)？何人？如何？案例分享結(jié)論14在藥品開(kāi)發(fā)階段開(kāi)始準(zhǔn)備RMP的時(shí)間在不同的制藥公司是不一樣的，但是監(jiān)管部門(mén)一般要求在遞交上市申請(qǐng)時(shí)提交此文件〔EU-RMP〕通常RMP在藥品首次進(jìn)入人體前就開(kāi)始準(zhǔn)備，并隨著來(lái)自各個(gè)部門(mén)的信息變化，在藥品的整個(gè)生命周期內(nèi)進(jìn)行更新RMP的準(zhǔn)備–何時(shí)?15RMP的準(zhǔn)備–何人?準(zhǔn)備RMP是一項(xiàng)跨部門(mén)的工作，需要:臨床前科學(xué)家、臨床研究團(tuán)隊(duì)、藥品平安醫(yī)生、流行病學(xué)專(zhuān)家提供的信息注冊(cè)事務(wù)和法律部門(mén)的意見(jiàn)市場(chǎng)和銷(xiāo)售部門(mén)的參與，尤其是在實(shí)施風(fēng)險(xiǎn)最小化措施的階段公眾關(guān)系和溝通部門(mén)的參與，當(dāng)藥物的獲益/風(fēng)險(xiǎn)有重要變化時(shí)RMP需要團(tuán)隊(duì)合作！16RMP的準(zhǔn)備–如何?(1/4)平安性詳述全面審閱所有可用的信息，包括：非臨床研究資料：藥物毒性、藥理學(xué)、藥物間相互作用等臨床研究資料上市后平安性資料(自發(fā)報(bào)告的不良事件、文獻(xiàn)報(bào)告、IV期研究和藥物流行病學(xué)研究)詳述〔定性和定量〕風(fēng)險(xiǎn)概述由于藥理學(xué)原因可能引起的潛在或可能的風(fēng)險(xiǎn)，潛在的平安信號(hào)或同類(lèi)藥物的平安問(wèn)題列出在某些特定人群中〔不同年齡、性別、孕婦、哺乳婦女、不同種族〕，伴隨疾病〔腎功能和肝功能受損〕和合并用藥的情況下使用藥物的缺失信息流行病學(xué)資料：適應(yīng)癥的描述〔發(fā)病率、患病率、死亡率和相關(guān)并發(fā)癥〕;重要的不良事件〔背景發(fā)病率〕發(fā)生藥物過(guò)量、感染因子通過(guò)藥物傳播、非法目的的濫用藥物、未按說(shuō)明書(shū)使用和未按說(shuō)明書(shū)的兒童應(yīng)用的潛在可能性17RMP的準(zhǔn)備–如何?(2/4)PV方案進(jìn)行平安信號(hào)探測(cè)和評(píng)估的常規(guī)監(jiān)測(cè)方法：個(gè)案平安報(bào)告的個(gè)例和聚集審閱〔通常資料不完整且無(wú)法核實(shí)〕探索分析：自發(fā)報(bào)告率〔真實(shí)發(fā)生率的粗略估計(jì)〕和不成比例分析法額外的平安監(jiān)測(cè)方法：加強(qiáng)隨訪廣泛的監(jiān)測(cè)系統(tǒng)處方監(jiān)測(cè)注冊(cè)登記標(biāo)準(zhǔn)化問(wèn)卷平安性研究/藥物流行病學(xué)研究臨床試驗(yàn)18RMP的準(zhǔn)備–如何?(3/4)風(fēng)險(xiǎn)最小化措施(RMAs)常規(guī)的RMAs:通過(guò)藥品說(shuō)明書(shū)、患者宣傳單和包裝進(jìn)行溝通額外的RMAs:處方醫(yī)生和患者教育：致醫(yī)療保健人員的信件、患者信息手冊(cè)、醫(yī)生或藥師處方指南、處方前檢查清單特殊包裝和限制藥量：小量包裝，一次只能開(kāi)一劑，只有醫(yī)生看過(guò)才能開(kāi)藥需處方醫(yī)生證書(shū)和病人知情同意的導(dǎo)向用藥限定于醫(yī)院、專(zhuān)家和強(qiáng)制的實(shí)驗(yàn)室檢查的限制用藥強(qiáng)制進(jìn)行監(jiān)測(cè)工程或患者注冊(cè)登記監(jiān)測(cè)RMAs的有效性和修訂〔需要時(shí)〕-通過(guò)處方/AE信息、調(diào)查、藥物流行病學(xué)研究19RMP更新RMP更新報(bào)告應(yīng)當(dāng)與定期平安性更新報(bào)告〔PSUR〕一并提交，除非該品種由于其他原因不再上市銷(xiāo)售另外，以下情況應(yīng)當(dāng)提交更新RMP：發(fā)現(xiàn)新的平安信息，可能會(huì)影響到現(xiàn)行的平安性詳述、PV方案或者風(fēng)險(xiǎn)最小化措施在到達(dá)重要的里程碑〔PV方案或風(fēng)險(xiǎn)最小化措施〕或者獲得研究結(jié)果時(shí)，應(yīng)于60天內(nèi)提交在監(jiān)管部門(mén)提出要求時(shí)更新應(yīng)包括以下內(nèi)容：新的平安信息以及額外的PV方案或風(fēng)險(xiǎn)最小化措施〔如果需要〕RMP中定義的風(fēng)險(xiǎn)最小化措施的有效性評(píng)價(jià)對(duì)于評(píng)價(jià)顯示目前措施無(wú)效的藥品平安問(wèn)題，是否需要制定新的風(fēng)險(xiǎn)最小化措施在RMP的首頁(yè)應(yīng)當(dāng)簡(jiǎn)要的闡述與先前RMP的變化；如果沒(méi)有任何改變，只需在首頁(yè)中予以聲明，并注明上次提交時(shí)間，無(wú)需再提交RMPRMP的準(zhǔn)備–如何?(4/4)20RMP的實(shí)施在RMP實(shí)施過(guò)程中對(duì)其有效性進(jìn)行實(shí)時(shí)評(píng)價(jià)是RMP的必不可少的局部通過(guò)直接度量風(fēng)險(xiǎn)的減少進(jìn)行有效性評(píng)估當(dāng)然最好；但是由于有的藥物不良發(fā)應(yīng)罕見(jiàn)發(fā)生或需長(zhǎng)期應(yīng)用后才能出現(xiàn)，此種情況通過(guò)間接度量評(píng)估其有效性在實(shí)施過(guò)程中，制藥公司內(nèi)部跨部門(mén)的合作努力非常重要RMP要最終實(shí)施到處方醫(yī)生和可能發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的病人，否那么只是一紙空文!21RMP的準(zhǔn)備–與監(jiān)管部門(mén)的協(xié)作制藥公司應(yīng)掌握其產(chǎn)品知識(shí)〔是包括有科學(xué)家和醫(yī)生的全功能的團(tuán)隊(duì)〕監(jiān)管部門(mén)擁有唯一渠道可以看到類(lèi)似藥物的各個(gè)公司未公開(kāi)的保密性平安資料〔包括研發(fā)中的和上市后平安資料〕，所以能夠?qū)MP進(jìn)行嚴(yán)格審查制藥公司需與藥政監(jiān)管部門(mén)的嚴(yán)密協(xié)作，以保護(hù)患者用藥平安22內(nèi)容為何需要制定風(fēng)險(xiǎn)管理方案？相關(guān)法規(guī)要求風(fēng)險(xiǎn)管理方案的準(zhǔn)備與實(shí)施何時(shí)？何方？如何？案例分享結(jié)論23案例分享–TYSABRI(那他珠單抗

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RMP能否幫助一個(gè)撤市產(chǎn)品重回市場(chǎng)?抗alpha4-integrin單克隆抗體，每月一次靜脈給藥；用于治療復(fù)發(fā)-緩解型多發(fā)性硬化癥(MS)提供顯著療效：年復(fù)發(fā)率減低68%;致殘進(jìn)展減低42%-54%2024年11月，F(xiàn)DA基于兩個(gè)III期撫慰劑對(duì)照臨床試驗(yàn)的有顯著意義的1年有效性數(shù)據(jù)通過(guò)快速通道批準(zhǔn)上市2024年2月28日，BiogenIdec公司和其合作伙伴Ela制藥公司自愿暫停Tysabri銷(xiāo)售并停止所有正在進(jìn)行的臨床試驗(yàn)，因?yàn)樵谂R床試驗(yàn)中有3例病人發(fā)生進(jìn)行性多灶性白質(zhì)腦病(PML)，其中兩例病人死亡在宣布撤回當(dāng)天，BiogenIdec公司股票市值失去40%24“我們必須查看我們所掌握的資料，研究這個(gè)藥的風(fēng)險(xiǎn)是什么以及風(fēng)險(xiǎn)最小化的措施〞－BiogenIdec執(zhí)行總裁JamesMullenPML的風(fēng)險(xiǎn)被確認(rèn)：在臨床試驗(yàn)中大約1/1000的發(fā)病率－PML發(fā)生于與免疫調(diào)節(jié)劑共用的病人－實(shí)施全球風(fēng)險(xiǎn)管理工程：美國(guó)TOUCH處方工程2024年7月,FDA允許Tysabri再次進(jìn)入市場(chǎng)－參謀團(tuán)投票一致通過(guò)Tysbri重回市場(chǎng)，其中患者的需求起到重要作用案例分享–TYSABRI(那他珠單抗

)

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RMP能否幫助一個(gè)撤市產(chǎn)品重回市場(chǎng)?25CarmenBozic,MD,BiogenIdecInc,46thDIAmeeting26CarmenBozic,MD,BiogenIdecInc,46thDIAmeeting27CarmenBozic,MD,BiogenIdecInc,46thDIAmeeting28CarmenBozic,MD,BiogenIdecInc,46thDIAmeeting29CarmenBozic,MD,BiogenIdecInc,46thDIAmeeting30CarmenBozic,MD,BiogenIdecInc,46thDIAmeeting31CarmenBozic,MD,BiogenIdecInc,46thDIAmeeting32CarmenBozic,MD,BiogenIdecInc,46thDIAmeeting33CarmenBozic,MD,BiogenIdecInc,46thDIAmeeting34內(nèi)容為何需要制定風(fēng)險(xiǎn)管理方案？相關(guān)法規(guī)要求風(fēng)險(xiǎn)管理方案的準(zhǔn)備與實(shí)施何時(shí)？何方？如何？案例分享結(jié)論35結(jié)論RMP的目的是使與藥物相關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)減至最小，而不只是溝通。有效的RMP應(yīng)該是在將病人風(fēng)險(xiǎn)減至最小的同時(shí)確保病人充分受益制藥公司通過(guò)預(yù)先準(zhǔn)備和制定以科學(xué)為根底的RMPs，以助于在藥品整個(gè)生命周期的開(kāi)發(fā)管理通過(guò)積極的風(fēng)險(xiǎn)管理，主動(dòng)進(jìn)行藥品平安監(jiān)測(cè)及實(shí)時(shí)評(píng)估益處-風(fēng)險(xiǎn)比，制藥公司可以建立藥品開(kāi)發(fā)方案，使患者盡早應(yīng)用挽救生命和提高生活質(zhì)量的藥物監(jiān)管部門(mén)進(jìn)行核查，確保公眾健康得到更好的保護(hù)一個(gè)產(chǎn)品的全球RMP代表了公司的政策，但是由于各國(guó)醫(yī)療保健系統(tǒng)不同，不一定能適合所有國(guó)家；在準(zhǔn)備中國(guó)的RMP時(shí)，應(yīng)包括全球RMP的強(qiáng)制要求和本國(guó)額外的要求36謝謝！37BACK-UPSLIDES38PhaseIV&Post-MarketingPhaseIIIPhasesI&II

Pre-clinicalDevelopmentResearchFIHEOPh1EOPh2FilingCoreSafetyInformationInvestigatorBrochurePrescribingInformation

TargetProductProfileInformedConsentREMSRequestREMSProposalCross-functionalExecutionofRMPEarlyRMPFilingRMPFinalRMPEarlyRMPGovernanceRequirementsAdequate ResourcesAdvancedSignal DetectionToolsSOPsRACIsTemplatesProject ManagementMetricsTrainingRMP=RiskManagementPlanREMS=RiskEvaluation&MitigationStrategyOngoingSafetyDataReviewbyMultidisciplinarySafetyTeamsOngoingSignalDetectionConsultationwithRegulatoryAuthoritiesProactiveRiskManagementPlanningEmergingBestPracticesforSafetyRiskManagement39EU–RMPTemplate40FDAREMSTemplateGoalREMSElementsA.MedicationGuideB.CommunicationPlanC.ElementstoassureSafeUseD.ImplementationSystemE.TimetableforSubmissionofAssessments41MedicationGuideTheproduct’sbrandnameandestablished(orproper)namewithphoneticspellings;Themostimportantinformationthepatientshouldknowabouttheproduct,includingthepublichealthconcernsthatcreatedtheneedfortheMedGuide;Whattypeofdrugorbiologictheproductis,andwhatitisindicatedfor;Whoshouldnottaketheproduct(e.g.,contraindications);Howpatientsshouldtakeit;Whatpatientsshouldavoidwhiletakingit,suchasdriving,alcoholuseorbecomingpregnant;Whatthepossibleorreasonablylikelysideeffectsare,includingtheriskofdependency;andGeneralinformationaboutthesafeandeffectiveuseoftheproduct.42CommunicationPlan“DearDoctor〞and“DearPharmacist〞letters;Communicationtoprofessionalsocietiesabouttheriskthatisatissue;Professionaleducation,usuallythroughaspeaker’sbureau.43ElementstoAssureSafeUse(ETASU)Trainingorexperiencerequirementsforhealthcareproviders;Specialcertificationforthosewhoprescribetheproduct;Specialcertificationofpharmaciesthatdispensetheproduct;Limitationsonhowtheproductcanbedispensed,suchasonlyinthehealthcaresetting;Documentationofsafeusepriortodispensingtheproduct,suchasrequiringthatpregnancytestsarenegative;Patientmonitoring:andPatientregistries.44ImplementationSystemSystemusedtomonitor,evaluate,andimprovetheimplementationofETASUEstablishcallcentertomaintaindatabaseofregisteredHCPsandhospitalsMonitordistributionofdrugsMonitorcomplianceofcertifiedhealthcarefacilitiesandphysiciansMonitorpatientusage45GuidanceforSurveysofKnowledge,Understanding,BehaviorFDArecommendssubmissionofdetaileddescriptionofmethodologyandinstrumentstobeused:SamplesizeandconfidenceintervalassociatedwiththatsamplesizeHowthesamplewillbedetermined(selectioncriteria)TheexpectednumberofpatientssurveyedHowthepatient