質(zhì)量管理部可見異物檢查方案研討

質(zhì)量管理部可見異物檢查方案研討2010年版中國藥典

中的定義（一、二部）可見異物系指存在于注射劑、眼用液體制劑中，在規(guī)定條件下目視可以觀測到的不溶性物質(zhì)，其粒徑或長度通常大于50μm?？梢姰愇餀z查名詞解釋明顯可見異物：是指金屬屑、玻璃屑、長度或最大粒徑超過2mm的纖維和塊狀物等。微細可見異物：是指點狀物、2mm以下的短纖維和小塊狀物。煙霧狀微粒柱：是指微小的固體沉積物，靜置后輕輕旋轉(zhuǎn)時有煙霧狀沉淀物浮起，輕搖即散。細小蛋白質(zhì)絮狀物或蛋白質(zhì)顆粒：指半透明的小于約1mm的絮狀沉淀或蛋白質(zhì)顆粒?？梢姰愇锂a(chǎn)生的原因外來污染物；藥物與容器發(fā)生相互作用；藥物自身發(fā)生變化異物種類及主要來源金屬屑—機械設備玻璃屑—容器膠屑—膠塞織物纖維—濾膜、服裝毛發(fā)—人員色點色塊—包裝白點白塊—藥物自身原輔材料

原輔材料的質(zhì)量是生產(chǎn)的基礎，生產(chǎn)企業(yè)應嚴把質(zhì)量關，確定所選用的產(chǎn)品時應在綜合考慮的基礎上優(yōu)先考慮質(zhì)量，產(chǎn)品級別應符合要求(如注射級、口服等)，對供應商進行嚴格評估，重要原輔料應組織現(xiàn)場考核，購進后按規(guī)定檢驗，只有合格的產(chǎn)品才能投入使用。在生產(chǎn)過程中還應重視以下兩種材料：

原輔材料1、關注生產(chǎn)中使用量最大的原料---水。水中含有少量的鈣、鎂、鐵離子，在一定條件下會形成絡合離子，出現(xiàn)所謂白點；管路、儲罐表面被水長期侵蝕，保護鈍化膜被破壞后，金屬離子或高分子鏈游離到水或藥液中，形成白點甚至白塊，嚴重的還會出現(xiàn)絮狀物。

2、活性炭是注射劑生產(chǎn)中吸附雜質(zhì)、除熱原等不可缺少的，但其中含有微量金屬離子，能使藥液氧化分解而增加輸液中的微粒。

包裝材料

1、玻瓶的材質(zhì)。藥物一般是偏酸或偏堿，而目前國內(nèi)使用的安瓿多為低硼硅玻璃，質(zhì)量比國際中性玻璃差，產(chǎn)品放置時間長都會有脫片，高溫狀態(tài)下會有脫落物，從而出現(xiàn)可見異物。

2、玻瓶的質(zhì)量。瓶子本身如果存在著粗細不均一、污漬較多、破損、破口嚴重、有毛口、裂傷等情況，經(jīng)滅菌后容易出現(xiàn)大量的玻屑及小玻點。生產(chǎn)設備

1、洗烘灌設備。小容量注射劑中的可見異物主要是玻屑問題。目前小容量注射劑生產(chǎn)車間所使用的洗瓶機多為滾動式，洗瓶后進入隧道烘箱烘干、灌封。玻屑較多是生產(chǎn)廠家所認為的普遍問題，玻屑基本以微小呈針狀為主。

（1）洗瓶機。由于安瓿口徑較小，洗瓶機上噴針位置稍有偏差，易戳破安瓿口使玻屑掉入瓶內(nèi)，這類玻屑無法在洗瓶工序清除，使破瓶進入隧道烘箱。

生產(chǎn)設備

1、洗烘灌設備。

（2）隧道烘箱。網(wǎng)帶在工作中常有一些碎玻璃掉入，運行后擠壓成細小微粒，風壓如不正常會被帶入安瓿內(nèi)。烘箱內(nèi)會產(chǎn)生黑色微粒，來源有多種說法，其中之一認為是金屬氧化物。安瓿在網(wǎng)帶上移動時瓶間的機械力擠壓造成破損，破瓶率高會產(chǎn)生玻屑，循環(huán)熱風能將小玻屑帶入洗凈的安瓿內(nèi)，致玻屑產(chǎn)生。

生產(chǎn)設備（3）傳送線。隧道烘箱到灌封機之間有一段距離，安瓿直接暴露于百級層流下面，其通過螺桿和扇形塊的銜接傳送，運轉(zhuǎn)時稍有差錯易將安瓿擠破，玻屑掉入安瓿內(nèi)。甚至于在鑷子挑撿破瓶時也會將瓶子夾破，致玻屑濺開，這種情況導致在燈檢時發(fā)現(xiàn)玻屑相對集中存在。

（4）灌封機。機器缺陷或維修不到位，灌裝控制上使用的玻璃灌注器，時間長或不耐腐蝕的，會發(fā)生掉屑，增加可見異物。灌封過程中出現(xiàn)炸瓶后，玻屑會濺入其他瓶中，增加可見異物。

生產(chǎn)設備2、容器具和運輸管道

生產(chǎn)過程中，凡接觸藥液的容器具都會給藥液帶入微粒和細菌。管路系統(tǒng)對藥液的影響也特別重要，若使用不耐腐蝕的材質(zhì)制作設備、容器、管道，將會后患無窮，被腐蝕的材質(zhì)隨時都可以進入藥液中。因此，應選擇優(yōu)質(zhì)不銹鋼材料制成的設備、管道和容器。生產(chǎn)設備3、過濾系統(tǒng)

藥液的過濾，安瓿清洗水的過濾，濾器（濾膜、濾芯）的處理（終端過濾、預過濾），濾器（濾膜、濾芯）的質(zhì)量、孔徑、與藥液的相容性等，均會對可見異物產(chǎn)生影響。環(huán)境

1、空氣凈化系統(tǒng)，尤其是高效過濾器的有效性，如隧道烘箱中高效過濾器的安裝、維護和日常檢測，百級層流罩的有效運行。

2、環(huán)境的清潔效果，環(huán)境清潔和設備清潔所使用的消毒液需過濾后使用，避免帶入新的微粒。還有清潔衛(wèi)生用具是否符合要求等。

3、潔凈服，潔凈服的面料、款式、穿戴和清潔方法、傳遞方法均會對可見異物產(chǎn)生影響。

人員

一般潔凈室在通常情況下，室內(nèi)最大的污染源仍然是人，往往需要更關注人體的發(fā)菌量，室內(nèi)空氣中的微生物主要附在微粒上和由人體鼻腔與口腔噴出的飛沫中。因此，人是灰塵量和細菌散發(fā)量的主要因素，所以要嚴格控制進入潔凈室人員的數(shù)量，并關注口罩的使用。另外，人員操作的正確性和熟練程度也和成品可見異物存在相關性。

可見異物檢查的意義監(jiān)控生產(chǎn)環(huán)境和過程中的污染考察藥物與容器的兼容性考察活性成分本身及溶劑/輔料/其它成分的穩(wěn)定性可見異物檢查在我國的發(fā)展可見異物檢查（燈檢法）是我國醫(yī)藥工作者結(jié)合生產(chǎn)檢驗實際首創(chuàng)的、已經(jīng)使用了幾十年，在一定的歷史時期為保障人民的用藥安全起到了相當大的作用，但一直是作為內(nèi)部標準，未收入過《中國藥典》?！吨袊幍洹窂?005年開始收載可見異物檢查?？梢姰愇餀z查法—燈檢法光源：采用帶遮光板的日光燈，光照度在1000-4000lx范圍內(nèi)可以調(diào)節(jié)。背景：不反光的黑色背景檢查無色或白色異物；不反光的白色背景作為檢查有色異物。可見異物檢查法—燈檢法

操作：在暗示中進行；檢查者遠、近距離視力均應為4.9或4.9以上（矯正后視力應為5.0或5.0以上）并無色盲；檢查時使供試品位于眼部的明視距離處（指供試品至人眼的清觀測距離，通常為25cm）；除標簽，擦外壁，手持容器頸部（裝量在10ml及10ml以下的每次可持2支）輕輕旋轉(zhuǎn)和翻轉(zhuǎn)容器，使藥液中存在的可見異物懸?。ㄗ⒁獠皇顾幰寒a(chǎn)生氣泡）并分別在黑色和白色背景下目視檢查，重復3次，總時限為20秒。可見異物檢查法—燈檢法固體供試品的檢查方法：除另有規(guī)定外，應在100級的潔凈環(huán)境（如層流凈化臺）中用適宜的溶劑及適當?shù)姆椒ㄊ顾幏廴咳芙夂髾z查。溶解供試品所選用的溶劑應無可見異物。可見異物檢查法—燈檢法無色注射液或滴眼劑的檢查，光照度應為1000-1500lx，透明塑料容器或有色溶液注射液或滴眼劑的檢查。光照度應為2000-3000lx；混懸型注射液和混懸液滴眼劑，光照度為4000lx，僅檢查色塊、纖毛等可見異物?？梢姰愇锓ńY(jié)果判定注射用無菌粉末：5支供試品均不得檢出明顯可見異物。微細可見異物應符合下表規(guī)定：類別可見異物限度化學藥≤4個生化藥、抗生素、中藥≥2g≤10個＜2g≤8個可見異物法結(jié)果判定如有1支不符合規(guī)定，另取10支同法復試，均符合規(guī)定，判為符合規(guī)定；如仍有1支或以上供試品不符合規(guī)定，判為不符合規(guī)定。配帶專用溶劑的注射用無菌粉末，專用溶劑應符合相應的溶液型注射液的規(guī)定。燈檢技能的要求搖瓶手法辨別氣泡捕捉重物捕捉輕物輕物漂浮在液面易粘壁纖毛、絮狀物重物沉積在底部不移動金屬屑、硬塑料氣泡氣泡中空透明、漂浮上升玻璃屑整體透明、直線下降搖瓶搖起粒子但不產(chǎn)生氣泡液體循環(huán)但不滯留瓶頸燈檢法的特點價廉直觀低碳粗略難計數(shù)信息難傳遞主觀因素影響溶液顏色干擾可見異物檢查法-光散射法燈檢法不適用的品種應選用光散射法。用有色透明容器包裝或液體色澤較深的品種?？梢姰愇餀z查法-光散射法檢測原理：以激光