生理學·尿生成的體液調節(jié)

生理學?尿生成的體液調節(jié)第五節(jié)尿生成的調節(jié)本章第一節(jié)已述腎血流量的調節(jié)，腎血流量在很大程度上受自身調節(jié)的控制而保持相對穩(wěn)定，從而使腎小球濾過率和尿生成也保持相對穩(wěn)定。此外，腎血流量和尿生成的全過程，包括腎小球的濾過、腎小管和集合管的重吸收和分泌，都受神經和體液因素的調節(jié)。//二、體液調節(jié)血管升壓素血管升壓素(vasopressin,VP)也稱抗利尿激素(antidiuretichormone，ADH)，是一種九肽激素。在人和某些哺乳動物，其第八位氨基酸殘基為精氨酸，故又稱精氨酸血管升壓素(argininevasopressin，AVP)。血管升壓素主要在下丘腦視上核(supraopticnucleus)和室旁核(paraventricularnucleus)的大細胞神經元內合成。在這些神經元胞體內，先合成血管升壓素前體，前體的氨基末端包含血管升壓素分子，羧基末端包含糖肽，二者之間有一個運載蛋白(neurophysin)。前體被包裝在分泌顆粒中，沿下丘腦-垂體束的軸突被運輸到神經垂體儲存。在運輸過程中，血管升壓素與運載蛋白分離并儲存在顆粒中，直至釋放入血。血管升壓素有V1和V2兩種受體。V1受體分布于血管平滑肌，激活后可引起平滑肌收縮，血流阻力增大，血壓升高；V2受體主要分布在腎遠端小管末段和集合管上皮細胞，屬于G蛋白耦聯受體，其跨膜信號轉導是通過V2受體-Gs-AC-cAMP-PKA通路而實現的，最終使上皮細胞內含水孔蛋白AQP-2的小泡鑲嵌到上皮細胞的頂端膜中，形成水通道，從而使頂端膜對水的通透性增加(見網絡增值服務)。小管液中的水在與腎小管和集合管上皮細胞之間的滲透濃度梯度的作用下，通過水通道而進入上皮細胞。進入上皮細胞內的水再經基底側膜

的水孔蛋白AQP-3和AQP-4進入細胞間液而被重吸收入血(圖8-。血管升壓素在高濃度情況下也能促進AQP-2的合成。通過對AQP-2膜轉位和合成的調控，血管升壓素能控制小管上皮細胞頂端膜對水的通透性，從而影響水的重吸收。如果血管升壓素的合成和釋放受抑制，如創(chuàng)傷或者手術引起的下丘腦損傷，或集合管上皮細胞的V2受體缺陷，如X染色體連鎖的腎性尿崩癥(X-linkednephrogenicdiabetesinsipidus)，導致血管升壓素無法發(fā)揮正常的生理學功能，都將使尿量大增，尿滲透濃度降低，稱為尿崩癥(diabetesinsipidus）。集合曹主觀胞基底痕邁窩漑融人 "amp/肆碎釀蒔化融水 超呂水-—> ffi豈集合曹主觀胞基底痕邁窩漑融人 "amp/肆碎釀蒔化融水 超呂水-—> ffi豈水，|||u匹U]PEI!IIiirwUU刖誹耐僵開Ul.UITTIBMHIltftlilFtrBll.艦;賦小管液血雪升壓崇刼胞間腴攻孔蛋白-呦皿骨血管升壓素的釋放受多重因素的調節(jié)和影響，其中最重要的是體液滲透壓和循環(huán)血量。1、體液滲透壓：細胞外液滲透濃度的改變是調節(jié)血管升壓素分泌最重要的因素。正常人血漿滲透壓為280?290mOsm/(kg?H2O),引起血管升壓素分泌的血漿滲透濃度閾值為275?290mOsm/(kg?H2O),血漿中血管升壓素濃度為0?4pg/ml。血漿滲透壓低于引起血管升壓素分泌的滲透濃度閾值時，血管升壓素分泌停止，血漿中血管升壓素濃度可接近于零；當血漿晶體滲透壓升高達血管升壓素釋放的閾值后，血漿晶體滲透壓每升高1%，血管升壓素濃度可升高1pg/ml。血漿晶體滲透壓升高還可引起渴覺。正常人引起渴覺的血漿滲透濃度閾值為289?307mOsm/(kg?H2O);血漿血管升壓素濃度達5pg/ml時也可引起渴覺。體液滲透壓改變對血管升壓素分泌的影響是通過滲透壓感受器(osmoreceptor)介導的反射活動實現的。滲透壓感受器的所在部位，目前仍不完全明確，但有資料證明它們集中在下丘腦第三腦室前腹側(anteroventralregionofthethirdventricle,AV3V)。該區(qū)域的上部是穹隆下器(subfornicalorgan,SFO)，下部是終板血管器(organumvasculosumofthelaminaterminalis,OVLT),二者之間有內側視前核(medianpreopticnucleus,MPN)。滲透壓感受器對不同溶質引起的血漿晶體滲透壓升高的敏感性是不同的。Na+和Cl-形成的滲透壓是引起血管升壓素釋放最有效的刺激；靜脈注射甘露糖和蔗糖也能刺激血管升壓素分泌，但葡萄糖和尿素的刺激作用則較小。大量出汗、嚴重嘔吐或腹瀉等情況可引起機體失水多于溶質喪失，使體液晶體滲透壓升高，可刺激血管升壓素的分泌，通過腎小管和集合管增加對水的重吸收，使尿量減少，尿液濃縮；相反，大量飲清水后，體液被稀釋，血漿晶體滲透壓降低，血管升壓素釋放減少或停止，腎小管和集合管對水的重吸收減少，尿量增加，尿液被稀釋。若飲用生理鹽水，則排尿量不會出現飲清水后的尿量顯著增加的變化。飲用大量清水引起尿量增多的現象，稱為水利尿(waterdiresis)(圖8-。

?巨二s<-ss?巨二s<-ss圖弘18水利尿示意圖一吹飲M清水（實線）和詼等滲鹽水（0-85%IWS潛2、 循環(huán)血量：當循環(huán)血量減少時，靜脈回心血量減少，對心肺感受器的刺激減弱，經迷走神經傳入至下丘腦的沖動減少，對血管升壓素釋放的抑制作用減弱或取消，故血管升壓素釋放增加；反之，當循環(huán)血量增多時，靜脈回心血量增加，可刺激心肺感受器，抑制血管升壓素釋放。動脈血壓的改變也可通過壓力感受性反射對血管升壓素的釋放進行調節(jié)。當動脈血壓在正常范圍時（平均壓約為100mmHg），壓力感受器傳入沖動對血管升壓素的釋放起抑制作用，當動脈血壓低于正常水平時，這種抑制作用減弱，血管升壓素釋放增加。在對血管升壓素釋放的調節(jié)中，心肺感受器和壓力感受器對相應刺激的敏感性要比滲透壓感受器低，一般需要循環(huán)血量或動脈血壓降低5%?10%以上時，才能剌激血管升壓素釋放。但循環(huán)血量或動脈血壓降低時，可降低引起血管升壓素釋放的血漿晶體滲透濃度閾，即提高滲透壓感受器對相應刺激的敏感度；反之，當循環(huán)血量或動脈血壓升高時，可升高引起血管升壓素釋放的血漿晶體滲透壓濃度閾，即降低滲透壓感受器的敏感度。3、 其他因素：惡心是引起血管升壓素分泌的有效刺激；疼痛、窒息、應激刺激、低血糖和血管緊張素口等均可刺激血管升壓素分泌；某些藥物，如煙堿和嗎啡等，也能刺激血管升壓素分泌；乙醇則可抑制血管升壓素分泌，故飲酒后尿量可增加。（二）腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)腎素-血管緊張素系統(tǒng)的組成已在第四章（點我直達）中介紹，由于血管緊張素n（AngU）和血管緊張素m（AngM）均可促進腎上腺皮質球狀帶合成和釋放醛固酮（aldosterone）,所以這一系統(tǒng)可擴展為腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（renin-angiotensin-aldosteronesystem，RAAS）。1、 Ang口調節(jié)尿生成的功能：AngU對尿生成的調節(jié)包括直接作用和間接作用，其直接作用包括對腎小管重吸收和腎小球濾過率的調節(jié)；其間接作用則通過促進血管升壓素和醛固酮的合成和釋放而發(fā)揮作用。AngU在生理濃度時可通過作用于近端小管上皮細胞的血管緊張素受體而直接促進Na+的重吸收，也可通過影響腎血流動力學，即通過收縮出球小動脈為主（見后）而引起腎小球毛細血管血壓升高，使濾過增加，這樣，在近端小管周圍毛細血管內血壓較低而血漿膠體滲透壓較高，從而間接促進近端小管的重吸收。AngU對腎小球濾過率的影響較為復雜。在AngU濃度較低時，由于出球小動脈對AngU的敏感性高于入球小動脈，故AngU主要引起出球小動脈收縮，于是，腎血流量減少，而腎小球毛細血管血壓卻升高，故腎小球濾過率變化不大。在AngU濃度較高時，入球小動脈強烈收縮，則腎小球濾過率減小。AngU還能引起系膜細胞收縮，Kf值減小，也可使腎小球濾過率降低。當腎動脈血壓降低時，腎內局部AngU生成增加，由于出球小動脈收縮明顯，故濾過分數增加，腎小球濾過率能維持正常，這是腎小球濾過率自身調節(jié)的機制之一。此外，在入球小動脈，AngU可使血管平滑肌生成PGI2和NO,而這些物質又能減弱AngU的縮血管作用。2、 醛固酮的功能：醛固酮主要作用于腎遠曲小管和集合管的上皮細胞，增加K+的排泄和增加Na+、水的重吸收（保鈉保水排鉀）。醛固酮進入遠曲小管和集合管上皮細胞胞質后,與胞質內受體結合,形成激素-受體復合物。激素-受體復合物穿過核膜進入核內,通過基

因調節(jié)機制，生成多種醛固酮誘導蛋白（aldosterone-inducedprotein）。這些誘導蛋白可能是：①頂端膜鈉通道蛋白（epithelialsodiumchannel，ENaC），由于鈉通道數目增加，因而有利于小管液中的Na+向細胞內擴散；②線粒體中合成ATP的酶，這可使ATP的生成量增加，為基底側膜鈉泵提供生物能；③基底側膜上的鈉泵，可加速將細胞內Na+被泵出和K+被泵入細胞，增大細胞內與小管液之間的K+濃度差，有利于K+的分泌。由于Na+的重吸收，小管液呈負電位，因此有利于K+的分泌，同時也有利于Cl-和水的重吸收（圖8-19）（見網絡增值服務）。頂端膜一-卷鉀通道g—建底膜Nag—建底膜SgihMlliw

jSjllitiWISgihMlliw

jSjllitiWIJimmiisiimiuLmiummW3、腎素分泌的調節(jié)：RAAS對尿生成的調節(jié)作用是通過機體對腎素分泌的調節(jié)來實現的，腎素的分泌受多方面因素的調節(jié)，包括腎內機制、神經和體液機制。（1）腎內機制：腎內機制是指可在腎內完成的調節(jié)，其感受器是位于入球小動脈的牽張感受器和致密斑。前者能感受腎動脈的灌注壓（對動脈壁的牽張程度），后者能感受流經該處小管液中的Na+量。當腎動脈灌注壓降低時，入球小動脈壁受牽拉的程度減小，則刺激腎素釋放；反之，當灌注壓升高時則腎素釋放減少。當腎小球濾過率減

少或其他原因導致流經致密斑的小管液中Na+量減少時，腎素釋放增加；反之，流經致密斑的Na+量增加時則腎素釋放減少。（2） 神經機制：腎交感神經興奮時釋放去甲腎上腺素，后者作用于顆粒細胞膜中的P受體，可直接刺激腎素釋放。如急性大失血，血量減少，血壓下降，可反射性興奮腎交感神經，從而使腎素釋放增加。（3） 體液機制：循環(huán)血液中的兒茶酚胺（腎上腺素和去甲腎上腺素），腎內生成的PGE2和PGI2，均可刺激顆粒細胞釋放腎素，低鹽飲食也可顯著增加腎素表達水平。Ang口、血管升壓素、心房鈉尿肽、內皮素和NO則可抑制腎素的釋放?？傊?，當體內細胞外液量和（或）循環(huán)血量不足時，或動脈血壓明顯下降時，交感神經興奮，腎上腺髓質激素（兒茶酚胺）釋放增多，腎血流量減少均可通過以上各種機制（包括腎內機制、神經和體液機制）刺激腎素釋放，通過RAAS活動的加強，使細胞外液量和（或）循環(huán)血量以及動脈血壓得以恢復正常，所以，這一調節(jié)屬于負反饋調節(jié)。（三）心房鈉尿肽心房鈉尿肽（atrialnatriureticpeptide,ANP）是由心房肌細胞合成并釋放的肽類激素，人類循環(huán)血液中的心房鈉尿肽由28個氨基酸殘基組成。當心房壁受牽拉（如血量過多、頭低足高位、中心靜脈壓升高和身體浸入水中等）時可刺激心房肌細胞釋放心房鈉尿肽。此外，乙酰膽堿、去甲腎上腺素、降鈣素基因相關肽（CGRP）、血管升壓素和高血鉀也能刺激心房鈉尿肽的釋放。心房鈉尿肽的主要作用是使血管平滑肌舒張和促進腎臟排Na+、排水（排鈉排水）。心房鈉尿肽對腎臟的作用主要有以下幾個方面。1、 對腎小球濾過率的影響：心房鈉尿肽能使血管平滑肌胞質中的Ca2+濃度下降，使入球小動脈舒張，并可使濾過分數增加，因此腎小球濾過率增大。此外，心房鈉尿肽還能使系膜細胞舒張，導致Kf值增大。2、 對集合管的影響：心房鈉尿肽可通過第二信使cGMP使集合管上皮細胞頂端膜中的鈉通道關閉，抑制NaCl的重吸收，因而