第05章芳酸類(lèi)藥物的分析課件

一、結(jié)構(gòu)分析包括：芳酸、芳酸酯、芳酸鹽

共同點(diǎn)：苯環(huán)、羧基不同點(diǎn)：不同的取代基（如酚羥基、芳伯氨基等）二、性質(zhì)（一）物理性質(zhì)

（1）大多數(shù)均為固體具有一定的熔點(diǎn)，少數(shù)為液體（水楊酸甲酯、苯甲酸芐酯）（2）溶解性游離芳酸類(lèi)藥物幾乎不溶于水，易溶于有機(jī)溶劑；芳酸堿金屬鹽及其它鹽易溶于水，難溶于有機(jī)溶劑。（二）化學(xué)性質(zhì)

1.芳酸具游離羧基，呈酸性，藥用芳酸pKa在3～6之間，屬中等強(qiáng)度的酸或弱酸；

—X、—NO2、—OH等吸電子取代基存在使酸性增強(qiáng)

—CH3、—NH2等斥電子取代基存在使酸性減弱鄰位取代>間位、對(duì)位取代，尤其是鄰位取代了酚羥基，由于形成分子內(nèi)氫健，酸性大為增強(qiáng)2.芳酸堿金屬鹽易溶于水，水解，溶液呈堿性，但堿性太弱，所以其含量測(cè)定方法為雙相滴定法或非水堿量法。3.芳酸酯可水解，利用其水解得到酸和醇的性質(zhì)可進(jìn)行鑒別；利用芳酸酯水解定量消耗氫氧化鈉的性質(zhì)，芳酸酯類(lèi)藥物可用水解后剩余滴定法測(cè)定含量；芳酸酯類(lèi)藥物還應(yīng)檢查因水解而引入的特殊雜質(zhì)。4.UV具有苯環(huán)，有紫外吸收5.IR6.取代芳酸類(lèi)藥物可利用其取代基的性質(zhì)進(jìn)行鑒別和含量測(cè)定。如具有酚羥基的藥物可用FeCl3反應(yīng)鑒別；具芳伯氨基的藥物可用重氮化—偶合反應(yīng)鑒別、亞硝酸鈉滴定法測(cè)定含量。一、FeCl3反應(yīng)

1.具酚羥基或水解后能產(chǎn)生酚羥基的藥物第二節(jié)鑒別試驗(yàn)

直接：水楊酸、對(duì)氨基水楊酸鈉、雙水楊酯、水楊酸二乙胺、對(duì)乙酰氨基酚

阿司匹林ChP（2000）[鑒別]（1）取本品約0.1g，加水10ml，煮沸，放冷，加三氯化鐵試液1滴，即顯紫堇色。間接：阿司匹林、貝諾酯++3.2.苯甲酸的堿性或中性溶液，與FeCl3試液反應(yīng)生成堿式苯甲酸鐵鹽的赭色沉淀1.分解產(chǎn)物的反應(yīng)苯甲酸鹽四、特殊反應(yīng)2.溴代反應(yīng)——酚羥基鄰位、對(duì)位的氫比較活潑，很容易被溴取代。+3Br2→+3HBr+CO23.氧化反應(yīng)含硫的藥物4.異羥肟酸鐵反應(yīng)

六、IR五、UV一、阿司匹林中水楊酸的檢查

1.雜質(zhì)來(lái)源原料殘存（生產(chǎn)過(guò)程中乙?；煌耆⑺猱a(chǎn)生（貯存過(guò)程中水解產(chǎn)生）2.檢查方法對(duì)照法反應(yīng)原理三氯化鐵反應(yīng)原料：0.1%；阿司匹林片：0.3%；阿司匹林腸溶片：1.5%；阿司匹林栓：1.0%（HPLC法）其他雜質(zhì)：苯酚、醋酸苯酯、乙酰水楊酸苯酯

二、對(duì)氨基水楊酸鈉中間氨基酚的檢查

1.雜質(zhì)來(lái)源原料殘存、脫羧產(chǎn)生2.檢查方法ChP（2000）含量測(cè)定法（雙相滴定法）。

利用對(duì)氨基水楊酸鈉不溶于乙醚，間氨基酚溶于乙醚的性質(zhì)，使二者分離后，在乙醚中加水適量，用鹽酸滴定，控制鹽酸滴定液體積以控制間氨基酚限量。四、氯貝丁酯中對(duì)氯酚及揮發(fā)性雜質(zhì)的檢查

GC三、貝諾酯中對(duì)氨基酚的檢查

1.雜質(zhì)來(lái)源水解產(chǎn)生

2.檢查方法對(duì)氨基酚在堿性條件下與亞硝基鐵氰化鈉試液反應(yīng)生成藍(lán)綠色，不顯色為合格。一、中和法1.直接滴定法pKa3～6阿司匹林ChP（2000）

取本品約0.4g，精密稱(chēng)定，加中性乙醇（對(duì)酚酞指示液顯中性）20ml，溶解后，加酚酞指示液3滴，用氫氧化鈉滴定液（0.1mo1/L）滴定。每lml的氫氧化鈉滴定液（0.1mo1/L）相當(dāng)于18.02mg的C9H8O4。討論①中性乙醇a溶解阿司匹林b防止酯鍵水解?！爸行浴笔菍?duì)中和法所用的指示劑而言②優(yōu)點(diǎn)：簡(jiǎn)便、快速缺點(diǎn)：酯鍵水解干擾（不斷攪拌、快速滴定）酸性雜質(zhì)干擾（如水楊酸）③適用范圍：不能用于含水楊酸過(guò)高或制劑分析，只能用于合格原料藥的含量測(cè)定含量計(jì)算2NaOH（過(guò)量）＋H2SO4＝Na2SO4＋2H2O剩余滴定：水解：

硫酸標(biāo)準(zhǔn)溶液與阿司匹林反應(yīng)摩爾比為1∶1

優(yōu)點(diǎn)：消除了酯鍵水解的干擾缺點(diǎn)：用酸回滴定會(huì)消耗酸，影響結(jié)果2.水解后剩余滴定法酯的一般含量測(cè)定方法第一步中和3.兩步滴定法適用于片劑，如阿司匹林片、阿司匹林腸溶片氯貝丁酯

如阿司匹林片的測(cè)定：2NaOH（過(guò)量）＋H2SO4＝Na2SO4＋2H2O

硫酸標(biāo)準(zhǔn)溶液與阿司匹林反應(yīng)摩爾比為0.5∶1本法消除了酸性雜質(zhì)的干擾，降低了酯鍵水解的干擾

剩余滴定：

氯貝丁酯：消除供試品中共存的酸性雜質(zhì)第二步水解后剩余滴定水解：剩余滴定法

片劑含量測(cè)定結(jié)果的計(jì)算

4.雙相滴定法芳酸堿金屬鹽

如苯甲酸鈉ChP(2000)溶劑：水——乙醚即每1ml的鹽酸滴定液（0.5mol/L）相當(dāng)于72.06mg的C7H5NaO2。乙醚的作用是：萃取反應(yīng)生成的苯甲酸，使水相中的中和反應(yīng)進(jìn)行到底滴定中要強(qiáng)力振搖。隨著滴定不斷進(jìn)行，苯甲酸不斷被萃取入有機(jī)溶劑層，使滴定反應(yīng)完全，終點(diǎn)清晰。優(yōu)點(diǎn)：消除了反應(yīng)產(chǎn)物的干擾2.柱分配色譜—紫外分光光度法USP（24）阿司匹林膠囊可同時(shí)定量測(cè)定阿司匹林和水楊酸3.離子交換后紫外分光光度法氯貝丁酯

強(qiáng)堿性陰離子交換樹(shù)脂吸附酸性雜質(zhì)后，對(duì)照法定量測(cè)定氯貝丁酯含量三、紫外分光光度法1.直接紫外分光光度法丙磺舒片四、HPLC1.阿司匹林栓劑

ChP（2000）離子抑制色譜法內(nèi)標(biāo)法定量2.對(duì)氨基水楊酸鈉

USP（24）離子對(duì)反相HPLC內(nèi)標(biāo)法定量3.丙磺舒原料

USP（24）離子抑制色譜法外標(biāo)法定量1．鑒別水楊酸及其鹽類(lèi)，最常用的試液是（）A.碘化鉀B.碘化汞鉀C.三氯化鐵D.硫酸亞鐵E.亞鐵氰化鉀

3.雙相滴定法可適用的藥物為（）A.阿司匹林B.對(duì)乙酰氨基酚C.水楊酸D.苯甲酸E.苯甲酸鈉2.兩步滴定法測(cè)定阿司匹林片的含量時(shí)，每1ml氫氧化鈉溶液（0.1mol/L）相當(dāng)于阿司匹林（分子量=180.16）的量是（）A.18.02mgB.180.2mgC.90.08mgD.45.04mgE.450.0mg

4.阿司匹林加碳酸鈉試液加熱后，再加稀硫酸酸化，此時(shí)產(chǎn)生的白色沉淀應(yīng)是（）A.苯酚B.乙酰水楊酸C.水楊酸D.醋酸鈉E.醋酸苯酯

5.水楊酸與三氯化鐵試液生成紫堇色產(chǎn)物的反應(yīng)，要求溶液的pH值是（）A.pH10.0B.pH2.0C.pH7～8D.pH4～6E.pH2.0±0.1

6．對(duì)氨基水楊酸鈉中的特殊雜質(zhì)是（）A.水楊酸B.間氨基酚C.氨基酚D.苯酚E.苯胺

7.采用雙相滴定法測(cè)定苯甲酸鈉含量，加入乙醚的目的（）A.防止反應(yīng)產(chǎn)物的干擾B.乙醚層在水上面，防止樣品被氧化C.消除酸堿性雜質(zhì)的干擾D.防止樣品水解

E.以上都不對(duì)

8.區(qū)別水楊酸和苯甲酸鈉，最常用的試液是（）碘化鉀B