Ch2.3 隨機化與藥物編盲

臨床試驗隨機化與藥物編盲上海交通大學根底醫(yī)學院生物統(tǒng)計學教研室wangbingshun@sohu本講義參考了諸多教授見解：蘇炳華、夏結(jié)來、姚晨、…編輯課件

隨機化

Randomallocationisoneofthebestways

thattreatmentcomparisonsmadeinthe trialarevalid.Othermethodssuchasblindingand placebosshouldbeconsideredwhen appropriate.DeparmentofBiostatistics,SJTU,SchoolofMedicinewangbingshun@sohu編輯課件常見臨床試驗隨機分配過程

被研究人群

隨機分配治療方法A治療方法B治愈未愈治愈未愈DeparmentofBiostatistics,SJTU,SchoolofMedicinewangbingshun@sohu編輯課件總

隨機化

隨機抽樣

研究總體中每一單位等可能進入研究樣本

隨機化分組

受試者等可能地被分配到特定處理組

臨床試驗中隨機化常常與盲法合用。

簡單常用的隨機化方法體DeparmentofBiostatistics,SJTU,SchoolofMedicinewangbingshun@sohu編輯課件 隨機化目的使臨床試驗中的受試者有同等的時機被分配到試 驗組或?qū)φ战M中，而不受研究者和/或受試者主 觀意愿的影響，防止在受試者的選擇和分組時因 處理分配可預測性而導致的可能偏倚?？梢允垢魈幚斫M的各種影響因素〔包括和未 知的因素〕分布趨于相似，使組間具有可比性， 為療效、平安性評價提供客觀的根底。DeparmentofBiostatistics,SJTU,SchoolofMedicinewangbingshun@sohu編輯課件 具體益處消除來自研究者與患者自主的有意選擇偏倚均衡組間無意或潛在偏倚 醫(yī)療護理 患者管理 療效評價 潛在混雜平均來看組間基線情況根本相似奠定統(tǒng)計分析的前提(design-basedinferencerather thanmodel-basedinference)DeparmentofBiostatistics,SJTU,SchoolofMedicinewangbingshun@sohu編輯課件 隨機化方法可采用分層(stratified)隨機、區(qū)組(block)隨機、動 態(tài)分配法(dynamicallocation)等方法。分層隨機化有助于保持層內(nèi)的均衡性 多中心臨床試驗中，中心就是一個分層因素 可按照基線資料中的重要預后因素〔如病癥的嚴重 程度〕等進行分層,使各層趨于均衡。區(qū)組〔分段〕隨機化有助于減少季節(jié)、疾病流行 等因素對療效的影響。 區(qū)組太大可能造成組間基線不均衡，太小那么可能造 成分組的預測。DeparmentofBiostatistics,SJTU,SchoolofMedicinewangbingshun@sohu編輯課件

各種情形

FixedAllocationRandomization

SimpleRandomization

Permutedblockrandomization

StratifiedRandomization

BaselineAdaptiveRandomization

Efronbiasedcoindesign

UrnModel

MinimizationMethodofPocockandSimon

ResponseAdaptiveRandomization

Play-the-WinnerRule

UrnModelDeparmentofBiostatistics,SJTU,SchoolofMedicinewangbingshun@sohu編輯課件 區(qū)組隨機化當受試者的入組隨時間有所變化時，按分段的安排 也可使每段內(nèi)，各處理組的樣本大小完全符合試驗 方案的要求。分段的長度應對所有的研究者，申辦者保密，分段 長度不宜太小，太小那么會形成不隨機，又不宜太大。 如果只有二個組別〔試驗組與對照組〕，分段長度 不能為2，因為這時隨機性相當差，一般可取4～10。如果有4個組別〔二個試驗組，陽性對照和陰性對 照〕，分段長度至少為8。分段長度還與試驗的療程 長短有關。 具體操作：參見后面DeparmentofBiostatistics,SJTU,SchoolofMedicinewangbingshun@sohu編輯課件 隨機分配表的產(chǎn)生當樣本大小、分層因素及區(qū)組大小決定后，由生物統(tǒng)計學專業(yè)人員在計算機上使用統(tǒng)計軟件產(chǎn)生隨機分配表。臨床試驗的隨機分配表就是用文件形式寫出對受試者的處理安排，即處理〔或在交叉試驗中的處理順序〕的序列表。隨機分配表必須有可以重新產(chǎn)生的能力,稱為重現(xiàn)性。也即當產(chǎn)生隨機數(shù)的種子〔初值〕、分層、區(qū)組決定后能使這組隨機數(shù)重新產(chǎn)生。DeparmentofBiostatistics,SJTU,SchoolofMedicinewangbingshun@sohu編輯課件**********臨床試驗隨機分配表〔申報用〕 (seed=8565689block=15length=4) ***************公司區(qū)組

13 13 13 13 6 … 15 9 9 9 9區(qū)段

1 3 2 4 3 … 1 3 1 2 4編號

01 02 03 04 05 … 56 57 58 59 60

分組試驗組對照組試驗組對照組對照組

…試驗組對照組試驗組試驗組對照組編輯課件 隨機化實施隨機化的方法和過程應在試驗方案中說明，但使人 容易預測分組的隨機化的細節(jié)〔如分段長度等〕不 應包含在試驗方案中。試驗用藥物應根據(jù)生物統(tǒng)計學專業(yè)人員產(chǎn)生的隨機 分配表進行編碼，以到達隨機化的要求。受試者應嚴格按照試驗用藥物編號的順序入組，臨 床醫(yī)生不得隨意變動，否那么會破壞隨機化效果。DeparmentofBiostatistics,SJTU,SchoolofMedicinewangbingshun@sohu編輯課件具體操作臨床試驗中隨機化常常與盲法合用上海交通大學根底醫(yī)學院生物統(tǒng)計學教研室wangbingshun@sohu編輯課件 一、處理編碼的產(chǎn)生——盲底又稱為盲法編碼(BlindingCode)，是用隨機化方法 寫出的受試者所接受處理〔試驗組或?qū)φ战M〕的隨 機安排。一般采用文件形式予以肯定。藥物按處理 編碼進行分配包裝以后，處理編碼又稱為盲底。一般情況下，處理編碼是按受試者號排列的編碼， 也可以是按處理排列的受試者編號。DeparmentofBiostatistics,SJTU,SchoolofMedicinewangbingshun@sohu編輯課件隨機編碼的兩種形式

按病例號(盲底)隨機號病例號組別

按組別(供分藥用)隨機號病例號組別53417……

1 2 3 4 5…

P T T T P…57686……

1 5 6139143PPPPP4141T162142143144TPT34……23TTDeparmentofBiostatistics,SJTU,SchoolofMedicine412141142144 T T Twangbingshun@sohu編輯課件 隨機化例如120例個體完全隨機化分成兩組， 每組各10例。作法：隨機產(chǎn)生1～20隨機數(shù)， 前1～10所對應的病例歸入A組， 11～20所對應的病例歸入B組。 〔注：完全隨機化在臨床試驗中很少用)DeparmentofBiostatistics,SJTU,SchoolofMedicinewangbingshun@sohu編輯課件完全隨機化方法所使用SAS程序與結(jié)果procplanseed=7138659; factorsrandom=20/noprint;

outputout=a;run;datab;seta;number=_N_;

ifrandom<11thengroup="A";

elsegroup="B";run;procprintdata=bnoobs; varnumbergroup;run;number 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16

17 18 19 20group B B A A B A A B A B A A A B A B

B B B ADeparmentofBiostatistics,SJTU,SchoolofMedicinewangbingshun@sohu編輯課件 隨機化例如224個個體，每4個為一區(qū)組，接受AB兩種處 理。作法：每個區(qū)組長度為4，24/4=6個區(qū)組6個區(qū)組〔段〕隨機排列……，每個區(qū)組1～4隨機排列…… 1～２所對應的病例歸入A組 ３～４所對應的病例歸入B組DeparmentofBiostatistics,SJTU,SchoolofMedicinewangbingshun@sohu編輯課件區(qū)組隨機化方法所使用SAS程序與結(jié)果procplanseed=6384663; factorsblocknumber=6blocklength=4;

outputout=aa;run;databb;setaa;number=_n_;

ifblocklength<3thengroup="A";elsegroup="B";run;procprintdata=bbnoobs;varnumbergroup;run;blocknumber

5 5 5 5 3 3 3 3 6 6 6 6 4 4 4 4 1 1 1 1 2 2 2 2blocklength

3 1 4 2 1 3 2 4 3 2 4 1 2 1 3 4 1 4 2 3 3 1 4 2numbergroup

1B 2A 3B 4A 5A 6B 7A 8B 9B 10A 11B 12A 13A 14A 15B 16B 17A 18B 19A 20B 21B 22A 23B 24A編輯課件 二、藥品準備例如：試驗組72例、對照組〔撫慰劑〕72例按試驗方案(Protocol)準備每個受試者所用藥物，假設試驗藥為片劑10mg/片，每日服用三次，每次2片，療程為28天，方案中規(guī)定受試者每周隨訪一次，發(fā)放藥物，每周的用藥量放入一個瓶子中，共42片。撫慰劑與所模擬的藥物在劑型、外形、氣味等方面完全一致，并不含有任何有效成份。DeparmentofBiostatistics,SJTU,SchoolofMedicinewangbingshun@sohu編輯課件 二、藥品準備實際上在每瓶中多放入3～4片的補充量，以備病 人不慎將藥片遺落毀損時之需，或者不能準時下 一次隨訪，據(jù)此可估計病人的順應性(Compliancy)多余藥品需在下一次隨訪時收回，點數(shù)〔放回該 病例的大藥盒中〕，并在CRF表上作出記錄。在全部試驗結(jié)束總結(jié)報告完成后，多余藥品才可 在監(jiān)視下消毀。DeparmentofBiostatistics,SJTU,SchoolofMedicinewangbingshun@sohu編輯課件 二、藥品準備由于每個病人服藥四周，每周一瓶那么需四瓶〔如 45片×4瓶=180片〕，申辦者需準備好試驗組72例 的用藥72人×4瓶/人=288瓶，撫慰劑組72例的安 慰劑288瓶。試驗藥與撫慰劑的瓶子、外包裝形狀是相同的。

一 份 患 者 用 藥DeparmentofBiostatistics,SJTU,SchoolofMedicine 一 份 患 者 用 藥wangbingshun@sohu編輯課件編盲

按組別(供分藥用)隨機號病例號組別

51P75P

藥物包裝好后按處理編碼標記

按編碼大小順序排序放好

——完成編盲記錄，存檔68634……

6139143 2 3PPPTT……41141142TT一份患者用藥2144一份患者用藥T編輯課件

藥物編盲與盲底保存

上述由不參與臨床試驗的人員根據(jù)已產(chǎn)生的隨機 分配表對試驗用藥物進行分配編碼的過程稱為藥 物編盲

隨機數(shù)、產(chǎn)生隨機數(shù)的參數(shù)及試驗用藥物編碼統(tǒng) 稱為雙盲臨床試驗的盲底

用于編盲的隨機數(shù)產(chǎn)生時間應盡量接近于藥物分 配包裝的時間，編盲過程應有相應的監(jiān)督措施和 詳細的編盲記錄，完成編盲后的盲底應一式二份 密封，交臨床研究負責單位和藥物注冊申請人分 別保存。DeparmentofBiostatistics,SJTU,SchoolofMedicinewangbingshun@sohu編輯課件

應急信件

從醫(yī)學倫理學方面考慮，雙盲試驗應為每一個編 盲號設置一份應急信件，信件內(nèi)容為該編號的受 試者所分入的組別及用藥情況。

應急信件應密封，隨相應編號的試驗用藥物發(fā)往 各臨床試驗單位并負責保存，非必要時不得拆閱。DeparmentofBiostatistics,SJTU,SchoolofMedicinewangbingshun@sohu編輯課件

緊急揭盲在發(fā)生緊急情況或病人需要搶救必須知

道該病人接受的是何種處理時，由研究 人員按試驗方案規(guī)定的程序拆閱。一旦 被拆閱，該編號病例將中止試驗。DeparmentofBiostatistics,SJTU,SchoolofMedicinewangbingshun@sohu編輯課件

揭盲規(guī)定

雙盲臨床試驗方案中，當試驗組與對照組按1：1設 計時，一般采用兩次揭盲法。兩次揭盲都由保存盲 底的有關人員執(zhí)行。

數(shù)據(jù)文件經(jīng)過盲態(tài)審核并認定可靠無誤后將被鎖定， 進行第一次揭盲，此次揭盲只列出每個病例所屬的 處理組別(如A組或B組)而并不標明哪一個為試驗組 或?qū)φ战M，交由生物統(tǒng)計學專業(yè)人員輸入計算機， 與數(shù)據(jù)文件進行聯(lián)接后，進行統(tǒng)計分析。

在統(tǒng)計分析完畢和臨床試驗總結(jié)報告完成后實施第

二次揭盲，明確各組所接受的治療:例如宣布A，B

中誰是試驗組、誰是對照組。DeparmentofBiostatistics,SJTU,SchoolofMedicinewangbingshun@sohu編輯課件 偏倚的控制隨機化盲法 雙盲 模擬技術雙盲、雙模擬技巧〔Double-blind，Double- dummyTrialTechnique〕DeparmentofBiostatistics,SJTU,SchoolofMedicinewangbingshun@sohu編輯課件 雙模擬技術雙模擬〔Double-Dummy〕：是在臨床試驗中， 當兩種處理〔如藥物的劑型、給藥方法等〕不 能做到相同時，使試驗保持雙盲的一種技術。 即為試驗藥與對照藥各準備一種撫慰劑，以達 到試驗組與對照組在用藥的外觀與給藥方法上 的一致。

試驗藥 對照藥 賦形劑DeparmentofBiostatistics,SJTU,SchoolofMedicine 試驗藥 賦形劑 對照藥wangbingshun@sohu編輯課件 雙盲雙模擬實例：試驗藥和對照藥外觀差異明顯 而且用法不一樣。試驗藥4次/日，每次1片對照藥2次/日，每次2片

對照藥物DeparmentofBiostatistics,SJTU,SchoolofMedicine研究藥物wangbingshun@sohu編輯課件對照藥物及其賦形劑

對照藥物DeparmentofBiostatistics,SJTU,SchoolofMedicine對照藥賦形劑 wangbingshun@sohu編輯課件研究藥物及其賦形劑

研究藥物DeparmentofBiostatistics,SJTU,SchoolofMedicine研究藥賦形劑 wangbingshun@sohu編輯課件

雙模擬技術這是什么藥？？Deparmento