自身免疫性疾病 中山大學(xué) 免疫學(xué)

主講：黃俊琪中山醫(yī)學(xué)院免疫學(xué)教研室自身免疫性疾病AutoimmuneDisease學(xué)習(xí)指導(dǎo)：1.概念:自身免疫與自身免疫性疾病2.自身免疫性疾病的特征及分類(lèi)3.自身免疫性疾病免疫損傷機(jī)制和典型疾病4.自身免疫性疾病發(fā)生的相關(guān)因素5.自身免疫病的治療原那么耐受=無(wú)自身免疫？自身免疫=疾病？自身免疫(autoimmunity)：

免疫系統(tǒng)對(duì)自身成分發(fā)生免疫應(yīng)答的能力低水平、短時(shí)間自身免疫病(autoimmunedisease,AID)：

自身免疫到一定強(qiáng)度而造成自身組織損傷及機(jī)能障礙所產(chǎn)生的疾病。

高強(qiáng)度、持續(xù)攻擊正常?。?！不正常?。。∨Ｆぐ_類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(RA)Grave病系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)強(qiáng)直性脊柱炎枯燥綜合征多發(fā)性硬化硬皮病青少年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎Wegerner肉芽腫RandallStevens，November2006Psoriasis牛皮癬(銀屑病)AnkylosingSpondylitisAS強(qiáng)直性脊柱炎Sjogren’ssyndrome枯燥綜合征枯燥綜合征角膜損傷硬皮病Scleroderma自身免疫病的分類(lèi)根據(jù)自身免疫應(yīng)答所針對(duì)的靶抗原分布分:器官特異性自身免疫病(Organspecificautoimmunedisease)：器官非特異性自身免疫病(Non-organspecificautoimmunedisease)系統(tǒng)性紅斑狼瘡(Systemiclupuserythematosus,SLE)類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(Rheumatoidarthritis,RA)自身免疫病的特點(diǎn)可測(cè)到高效價(jià)的自身抗體和〔或〕自身應(yīng)答性T細(xì)胞；由自身免疫導(dǎo)致組織損傷或功能障礙；轉(zhuǎn)歸與自身免疫應(yīng)答強(qiáng)度相關(guān)；反復(fù)發(fā)作，慢性遷延SLE病例陳某，女，38歲,1999年6月出現(xiàn)發(fā)熱、關(guān)節(jié)疼痛、雷諾氏征同年12月，患者突發(fā)高熱，持續(xù)不退，體溫40℃,出現(xiàn)面部蝶形紅斑，脫發(fā)及兩下肢浮腫2000年底關(guān)節(jié)疼痛加重，伴低熱、胸悶心悸、神疲乏力。抗核抗體〔+〕佐劑性關(guān)節(jié)炎〔adjuvantarthritis，AA〕自身免疫性疾病發(fā)生的相關(guān)因素遺傳因素環(huán)境因素免疫因素打破免疫耐受自身免疫病中樞耐受克隆去除B細(xì)胞受體編輯形成調(diào)節(jié)性T細(xì)胞外周耐受克隆去除細(xì)胞無(wú)能(兩個(gè)信號(hào))免疫抑制(細(xì)胞/分子/信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo))免疫隔離自身免疫病發(fā)生的相關(guān)因素一、免疫隔離部位抗原的釋放二、自身抗原的改變自身免疫性溶血性貧血、藥物過(guò)敏性血細(xì)胞減少癥、三、微生物感染分子模擬：Coxsackievirus、HIV、streptococcus釋放免疫隔離部位的抗原多克隆激活免疫隔離部位/免疫赦免區(qū)交感性眼炎細(xì)胞膜分子改變類(lèi)風(fēng)濕因子

〔RheumatoidFactor,RF〕抗人或動(dòng)物變性的IgGFC段抗體其本身是免疫球蛋白R(shí)F有IgG、IgM、IgA型等RF無(wú)種族和種屬特異性參與免疫復(fù)合物形成，與疾病活動(dòng)性有關(guān)分子模擬釋放免疫隔離部位抗原超抗原的多克隆激活作用病原體作為自身抗原的載體感染APC：佐劑作用

Th細(xì)胞旁路激活機(jī)制感染與免疫介導(dǎo)的組織損傷四、表位擴(kuò)展(epitopespreading)

持續(xù)免疫應(yīng)答中，應(yīng)答針對(duì)的抗原表位的數(shù)目增加優(yōu)勢(shì)表位/隱蔽性表位隱蔽表位逃避陰性選擇細(xì)胞性抗原損傷暴露隱蔽抗原系統(tǒng)性紅斑狼瘡、類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、多發(fā)性硬化癥和胰島素依賴(lài)性糖尿病初次應(yīng)答表位二次應(yīng)答表位三次應(yīng)答表位表位1表位3表位2表位4初次應(yīng)答二次應(yīng)答三次應(yīng)答SLE的表位擴(kuò)展五、免疫無(wú)視的打破對(duì)低水平的自身抗原不發(fā)生免疫應(yīng)答的現(xiàn)象T/B細(xì)胞耐受打破免疫無(wú)視：多克隆刺激劑〔superantigen〕協(xié)同刺激因子〔B7〕細(xì)胞因子〔Th1/Th2〕六、遺傳與HLA呈現(xiàn)強(qiáng)相關(guān)的一些自身免疫病原因HLA提呈抗原能力外周抗原不經(jīng)過(guò)陰性選擇或選擇不充分其他：補(bǔ)體、FasL/Fas、CTLA-4、DNA酶Populationstudiesshowassociationofsusceptibilitytoinsulin-dependentdiabetesmellitus(IDDM)withHLAgenotypeRandallStevens，November2006七、性別ⅠⅡⅢⅣ超敏反響自身免疫病自身免疫性溶血性貧血SLET1DM自身免疫病的免疫損傷機(jī)制及典型疾病一、自身抗體介導(dǎo)組織損傷[Ⅱ型超敏反響]二、自身抗原-抗體復(fù)合物介導(dǎo)組織損傷[Ⅲ型超敏反響]三、自身反響性T細(xì)胞介導(dǎo)組織炎性損傷[Ⅳ型超敏反響]激活補(bǔ)體調(diào)理作用ADCC抗血細(xì)胞外表抗原抗體引起的自身免疫病Autoimmunehemolyticanemia〔一〕由II型超敏反響引起的自身免疫性疾病Figure11-22、受體抗體引起的自身免疫病Graves’diseaseGraves’病Myastheniagravis(MG)重癥肌無(wú)力Graves’病Myastheniagravis(MG)重癥肌無(wú)力3、胞外抗原的自身抗體引起的自身免疫病Goodpasture’ssyndrome[抗基底膜Ⅳ型膠原]系統(tǒng)性紅斑狼瘡S(chǎng)ystemiclupuserythematosus,SLE類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎R(shí)heumatoidarthritis,RA〔二〕Ⅲ型超敏反響引起的自身免疫性疾病系統(tǒng)性紅斑狼瘡LupusDermatitis狼瘡性血管炎壞疽纖維蛋白性心包炎與心內(nèi)膜炎抗核抗體(Anti-nuclearAntibody,ANA)Lupusvasculitis類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎特點(diǎn)RheumatoidArthritis多關(guān)節(jié)受損晨僵虛弱、低熱Raynaud’s現(xiàn)象繼發(fā)性淀粉樣變累及肺、心、腎、眼等其他組織器官大小動(dòng)脈急性壞死性血管炎纖維蛋白胸膜炎或心包炎進(jìn)行性肺間質(zhì)纖維化眼色素層炎和角膜結(jié)膜炎〔三〕Ⅳ型超敏反響引起的自身免疫性疾病CD8+CTL和Th1細(xì)胞的攻擊胰島素依賴(lài)型糖尿病IDDMMBP-----實(shí)驗(yàn)性變態(tài)反響性腦脊髓炎〔EAE〕多發(fā)性硬化癥〔MultipleSclerosis,MS〕Ⅳ型超敏反響的發(fā)生機(jī)制HealthyisletsLymphocyteinfiltrate第四節(jié)自身免疫病治療原那么[了解]一、預(yù)防和控制微生物感染二、應(yīng)用免疫抑制劑：CsA、FK506三、抗TNFMcAb