肺高壓的處理

肺高壓的處理心臟手術(shù)和肺動脈高壓

先天性心臟病

肺血管阻力與手術(shù)后死亡率的關(guān)系

病種PVRdynes.s.cm5

死亡率室間隔缺損<2001.3%200-80010%

>80032%房間隔缺損<6408.6%

>64050%肺動脈高壓肺靜脈壓↑PCWP↑PVR↑血黏度↑肺血管口徑↓肺血管數(shù)量↓肺水滲出、順應(yīng)性↓肺泡低氧、肺血管收縮肺血流↑RV后負荷↑RV舒張末壓↑左心衰右冠脈血流↓右室心肌缺血RVEF↓LVCO↓左向右分流先心肺疾病、慢性缺氧室間隔移位左室順應(yīng)性→肺動脈壓升高形成機制肺高壓時肺血管受體

及血管內(nèi)膜細胞釋放的改變肺血管腎上腺素受體

1

受體增加

2

受體減少血管內(nèi)皮源性舒張因子合成減少,敏感性減低

一氧化氮前列環(huán)素（PGI2)血管內(nèi)皮源性收縮因子合成增加，清除能力低下

內(nèi)皮素1

血管緊張素II

血栓素A2

超氧陰離子肺高壓時肺血管的病理—重構(gòu)過程肺靜脈高壓性肺血管損害

*肺靜脈動脈化：中層肥厚、內(nèi)膜增生、管腔變小*肺淋巴管擴張*肺間質(zhì)纖維化及含鐵雪黃素沉著致叢性肺動脈損害*I級：小動脈肌層肥厚*II級：肌層肥厚、細胞性內(nèi)膜增生*III級：內(nèi)膜纖維性增生、板層樣改變（洋蔥皮樣）*IV級：叢樣變形成，肌型動脈分支擴張，形成囊腔，其間細胞增生*V級：小動脈內(nèi)膜和中層纖維化，管腔斷裂，含血黃素沉著*VI級：伴類纖維素壞死的急性動脈炎肺高壓的診斷標(biāo)準(zhǔn)WHO肺高壓標(biāo)準(zhǔn)：

靜息狀態(tài)下，肺動脈平均動脈壓>25mmHg

活動狀態(tài)時，肺動脈平均動脈壓>30mmHg心導(dǎo)管正常值

PAP22/11(15mmHg)正常

SPAP40～50mmHg輕度增高50～80mmHg中度增高80～100mmHg以上重度增高

PVR90～120dyne.s.cm-5

正常>300dyne.s.cm-5

重度肺高壓體外循環(huán)引起和加重

肺循環(huán)損傷的機制體外循環(huán)中血液與異物表面直接接觸而引發(fā)機體的一系列炎性反應(yīng)，造成各種蛋白酶和炎性介質(zhì)的釋放，而這些介質(zhì)又對缺血－再灌注損傷起著非常重要的作用，可引起、加重肺的損傷。*體外循環(huán)引發(fā)的全身炎癥反應(yīng)*體外循環(huán)狀態(tài)下的低灌流狀態(tài)*主動脈阻斷期間肺的隔離*缺血－再灌注損傷*魚精蛋白反應(yīng)體外循環(huán)引起和加重

肺循環(huán)損傷的機制肺損害的臨床表現(xiàn)：低氧血癥氣道壓力增加肺組織間質(zhì)水腫肺順應(yīng)性下降肺血管阻力增加等

肺動脈高壓嚴(yán)重程度的評估肺動脈壓：舒張壓越高肺血管阻力越大；肺/體血流比值：>3時，無明顯肺血管阻力升高；肺/體動脈血氧飽和度：肺SaO2能較好反映肺血流和PVR吸氧反應(yīng)：吸純氧可部分減少PVR

缺氧性肺血管收縮是參與先天性心臟病PVR增加的因素吸氧后PVR下降達20%或500dynes.s.cm5以上，反映肺血管病變尚未固定對血管擴張藥物的反應(yīng)：血管擴張藥物能使PVR下降，

提示肺血管重構(gòu)中還有可逆成分存在肺活檢：估計肺血管病變的性質(zhì)和程度，

為執(zhí)行心臟手術(shù)治療的可行性提供依據(jù)

正確評估肺高壓及肺血管病變肺高壓意義：反應(yīng)了小動脈的重構(gòu)導(dǎo)致的血管壁僵硬、血管擴張反應(yīng)的下降。評估目的：由于內(nèi)皮功能紊亂造成結(jié)構(gòu)改變，導(dǎo)致的肺高壓為固定的、不可逆的改變。評估是對于肺高壓中可逆和不可逆的兩種成分比重的判斷。

常用方法：用一系列肺血管擴張藥物治療后，進行重復(fù)、

動態(tài)地肺循環(huán)參數(shù)測定來識別肺高壓中可逆和不可逆的兩種成分的比重。吸氧和藥物試驗用于此目的血管擴張藥物有硝普鈉、腺苷、酚妥拉明、前列腺素E1、前列環(huán)素和一氧化氮（NO）。經(jīng)過擴血管藥物調(diào)節(jié)“vasodilatorconditioning”

長時間的，一個又一個、相繼使用的正性肌力藥（多巴酚丁胺或米力農(nóng)）和血管擴張藥的積極處理順序（aggressivesequence）的調(diào)理，讓肺血管達到最大擴張狀態(tài)，使原本認為不可逆的固定的肺高壓轉(zhuǎn)變?yōu)榭赡娴?、有反?yīng)的肺高壓類型，給此類病人的心臟移植帶來可能。這些積極處理措施需持續(xù)到手術(shù)日，即使如此，其圍術(shù)期仍有發(fā)生急性肺高壓右心衰的高風(fēng)險，在移植后還需密切管理。因體外循環(huán)致

肺并發(fā)癥的預(yù)防及處理原則*抑制炎癥界質(zhì)的分泌來減輕肺損傷；*改進體外循環(huán)中使用的設(shè)備和技術(shù)，來減弱、控制肺損傷因素的產(chǎn)生和發(fā)展。*在圍術(shù)期用一些藥物，來減輕、處理肺損傷帶來的后果及嚴(yán)重程度。改進體外循環(huán)技術(shù)和設(shè)備體外循環(huán)中用雙心室轉(zhuǎn)流、自體肺氧合。體外循環(huán)中加用肺動脈插管，用氧合血對肺動脈進行灌注。

主動脈阻斷后，向右肺動脈灌注含L—精氨酸、抑肽酶、烏司它丁等抗炎物質(zhì)的肺保護液。使用肝素涂層的體外循環(huán)管道。用白細胞濾除技術(shù)，濾除體外循環(huán)中白細胞。體外期間使用超濾來濾除水分及炎癥介質(zhì)。體外期間使肺內(nèi)壓維持5--10cmH2O。用藥物來抑制體外的炎癥反應(yīng)用糖皮質(zhì)激素、烏司它丁等來降低炎癥介質(zhì)的釋放和減輕厭戰(zhàn)介質(zhì)對肺的損傷；用烏司它丁等補體抑制劑，來封閉、阻斷其在各個水平的激活可能；用可溶性腫瘤壞死因子受體結(jié)合蛋白來抑制巨噬、單核細胞激活，來防止、減輕肺損傷；用外源性肺表面活性物質(zhì)，來保護肺上皮細胞，減輕肺損傷；補充NO前體來防止、補充肺內(nèi)皮細胞受損生成；直接吸入NO氣體，來緩解肺缺血再灌注造成的一系列改變。烏司它丁保護機體重要臟器的作用抑制體外循環(huán)時非生理作用引發(fā)的酶及炎癥介質(zhì)的釋放；抑制體外循環(huán)時細胞因素和粒細胞彈性蛋白酶過度誘導(dǎo)；抑制體外循環(huán)中可溶性細胞間粘連分子ICam-1的表達；清除體外循環(huán)中產(chǎn)生的自由基；穩(wěn)定體外循環(huán)中細胞的溶酶體膜，改善細胞的能量代謝。減輕體外循環(huán)的第一次打擊造成的血管內(nèi)皮損傷有助于減輕抵御第二次損傷的過度的炎癥反應(yīng)

對生物機體有保護作用，對多器官功能衰竭有預(yù)防作用針對肺高壓右心衰治療基本治療*提高吸氧濃度改善缺氧*過度通氣，保持PaO2在30-35mmHg，避免呼吸性酸中毒

*糾正代謝性酸中毒*加強呼吸管理，避免肺通氣/血流匹配失調(diào)*適當(dāng)?shù)劓?zhèn)靜、鎮(zhèn)痛，避免過度應(yīng)激導(dǎo)致的兒茶酚胺釋放*保持體溫在37oC,避免寒顫

特殊處理*維持和支持心肌收縮力*降低右室后負荷*增加右冠灌注壓針對肺高壓右心衰治療基本治療特殊處理*維持和支持心肌收縮力

兒茶酚胺類正性肌力藥雙吡啶衍類磷酸二酯酶抑制劑*降低右室后負荷血管擴張藥*增加右冠灌注壓

1受體激動藥：苯腎上腺素

受體雙激動藥：

作用>

作用：去甲腎上腺素維持和支持心肌收縮力

兒茶酚胺類正性肌力藥

1受體激動藥：苯腎上腺素

1

受體激動藥：非選擇性

激動劑：異丙腎上腺素選擇性

激動劑：多巴酚酊胺

受體雙激動藥：

作用>

作用：去甲腎上腺素、間羥胺

作用<

作用：*腎上腺素、麻黃素

及多巴胺受體激動藥：多巴胺維持和支持心肌收縮力

雙吡啶衍類磷酸二酯酶抑制劑1.增加細胞內(nèi)cAMP濃度，促進鈣離子的內(nèi)流和釋放；不依賴腎上腺素活性，不增加兒茶酚胺水平。2.正性肌力：增強心肌收縮力和加快張力發(fā)展的速率；3.正性變松：加快肌纖維縮短速度和過程，降低室壁僵硬；4.對冠脈和高血壓狀態(tài)的肺動脈有相對的選擇性擴張；5.對肺血管擴張效應(yīng)大于體循環(huán)血管床；6.與腎上腺素類藥物聯(lián)合，可最大程度地發(fā)揮藥物的最佳效果；7.加大劑量也增快房室傳導(dǎo)速度，加快心率；8.在電解質(zhì)失衡未被糾正時易致心律失常；9.只能作為挽救嚴(yán)重心衰的短期處理藥物。針對肺高壓右心衰治療基本治療特殊處理*維持和支持心肌收縮力兒茶酚胺類正性肌力藥雙吡啶衍類磷酸二酯酶抑制劑*降低右室后負荷

血管擴張藥*增加右冠灌注壓

1受體激動藥：苯腎上腺素

受體雙激動藥：

作用>

作用：去甲腎上腺素目前常用的降低肺高壓的藥物α1受體阻滯劑–

酚妥拉明腺苷鈣離子拮抗劑磷酸二酯酶抑制劑前列環(huán)素及其類似物內(nèi)皮素受體拮抗劑一氧化氮降低肺高壓的藥物

酚妥拉明（Phentolamine）1.

腎上腺素能受體阻滯劑；抑制鈣離子內(nèi)流，抑制肌動蛋白輕鏈激酶（MLCP），減少肌纖維輕鏈的磷酸化，引起平滑肌舒張；2.對重度肺高壓、氣道壓又急遽升高以至不能脫離體外循環(huán)時,直接從肺動脈用酚妥拉明，劑量從0.1mg/min起，逐增加到0.5mg/min。用量一般不超過2mg/min。肺高壓危象時,可先給沖擊量：0.1-0.5mg/time，再給維持量；3.同時給氨茶堿和PEEP通氣，預(yù)防肺通氣/血流失匹配；4.有引起反射性心率增快之慮。降低肺高壓的藥物

磷酸二酯酶抑制劑作用機制：

作為磷酸二酯酶抑制劑，降低cGMP水解。代表藥物：

米力農(nóng)氨力農(nóng)西地那非1、米力農(nóng)/氨力農(nóng)是特異性PDEIII的抑制劑，具有正性肌力，正性松弛和相對選擇性擴張肺血管的作用。2、西地那非(sidlnafil)是特異性PDEV抑制劑，除了有較好的肺血管選擇性擴張作用外，實驗報道可以緩解大鼠肺血管結(jié)構(gòu)重構(gòu)，重建肺動脈的作用。降低肺高壓的藥物

磷酸二酯酶抑制劑—西地那非（Sildenafil）口服的、活性的、選擇性cGMP特異性5型磷酸二酯酶抑制劑，PDE5選擇性地存在于肺動脈，比體血管豐富；有二種途徑降低肺動脈壓：直接地舒張血管和抑制cGMP的降解，增加PKG的激活；其作用優(yōu)于吸入一氧化氮，副作用少；降低血管內(nèi)皮生長因子（EVGF）的表達，減少ERK1/

ERK2蛋白磷酸化的水平,降低肺動脈壓和減輕肺血管重塑，甚至有重構(gòu)肺血管復(fù)構(gòu)的可能；增加一氧化氮產(chǎn)生所起源的鳥嘌呤磷酸鹽的細胞內(nèi)濃度，增強一氧化氮的作用，逆轉(zhuǎn)肺動脈高壓時由于一氧化氮減少引起的代謝和血管問題。降低肺高壓的藥物

前列環(huán)素及其類似物作用機制：

增加細胞內(nèi)cAMP的含量，激活PKA，傳導(dǎo)血管舒張信號。抑制血小板聚集和炎癥反應(yīng)。

抑制平滑肌和成纖維細胞增殖，抑制肺血管重塑。代表藥物：依前列醇（Epoprostenol）

前列環(huán)素(PGI2)

伊洛前列素（Iloprost）

前列腺素E1(PGE1)降低肺高壓的藥物

前列腺素E1(PGE1)

局部激素類血管擴張藥，在肺內(nèi)被15-羥基前列腺素脫氫酶降解、滅活。半衰期短，經(jīng)過一次肺循環(huán)后，代謝轉(zhuǎn)化率為70-90%，小劑量僅顯示肺血管擴張作用，對體循環(huán)影響不大，一般用量：10-30ng/kg/min持續(xù)輸注對循環(huán)基本無影響。激活腺苷酸環(huán)化酶，使細胞內(nèi)cAMP增加，有增強心肌收縮力的作用，用于伴肺高壓的右心低心排病人最合適。經(jīng)中心靜脈運用后，擴張所有的肺血管，不僅增加肺內(nèi)分流，同時引起的體循環(huán)血壓降低，阻止了擴血管藥物的繼續(xù)使用。缺乏循證醫(yī)學(xué)的證據(jù)，未被列入肺動脈高壓治療指南降低肺高壓的藥物前列環(huán)素及其類似物依前列醇（Epoprostenol）

靜注：半衰期2－3分鐘，需要持續(xù)，常用量10ug/kg/min前列環(huán)素(PGI2)靜注：半衰期2－3分鐘，需要持續(xù)，常用量2－12ng/kg/min

從2ng/kg/min始，每10min增加2ng/kg/min到有不良反應(yīng)。伊洛前列素（Iloprost）靜注：半衰期20－30分鐘，需要持續(xù)，從0.5ng/kg/min始，每小時增加0.25ng/kg/min到有不良反應(yīng)。吸入：常用濃度為10ug/ml，首次吸入劑量2.5ug，以后應(yīng)根據(jù)病人的耐受情況逐步增加至5ug，每日吸入6-9次，最多可達12次靜脈注射血管擴張藥物的副作用—Natale.ME2003體循環(huán)血管擴張致低血壓

冠脈灌注減少

導(dǎo)致并加重右心泵血功能降低通氣/血流匹配失調(diào)，加重低氧血癥

藥物用量副作用

硝酸甘油10-200μg/kg/min低血壓硝普鈉1μg/kg/min低血壓前列環(huán)素2-10ng/kg/min低血壓、臉紅、暈厥前列腺素E110-30ng/kg/min低血壓、臉紅、暈厥、嘔吐腺苷100μg/kg/min低血壓、負性肌力作用彌補靜脈給藥血管擴張藥物副作用的方法：

采用選擇性擴張肺動脈的藥物，并改變用藥途徑：

吸入方法代替靜脈給藥雙心給藥：經(jīng)肺動脈給藥、經(jīng)左心給藥吸入方法代替靜脈給藥

選擇性肺動脈擴張藥物的吸入代表藥物：

伊洛前列素（Iloprost）西地那非（Sildenafil）

一氧化氮NO（NitricOxid）

優(yōu)越性：1.直接作用于靶器官—肺動脈血管床

2.

避免血管擴張藥物對體循環(huán)的副作用和低血壓所導(dǎo)致的冠脈灌注減少

右心室泵血功能降低

3.避免長期安置靜脈導(dǎo)管的并發(fā)癥

4.避免肺通氣/血流匹配失調(diào)導(dǎo)致的缺氧加重圍手術(shù)期吸入萬他維（伊洛前列素）的裝置：

Optineb霧化器吸入方法代替靜脈給藥

一氧化氮NitricOxide（N0）1.由氣道吸入，經(jīng)cGMP激活相關(guān)蛋白激酶，使平滑肌松弛，擴張通氣的肺毛細血管，改善通氣/血流比值、提高血氧，并對體循環(huán)無影響；2.半衰期3-6秒，吸入后1-2分鐘即可見在外周血管阻力不變的前提下肺血管阻力和右心收縮作功指數(shù)下降；3.常用量：5-20ppm，最佳為<20ppm。一般不主張超過40ppm。4.作用機理：

A以左旋精氨酸為底物，在血管內(nèi)皮細胞和平滑肌細胞內(nèi)由NOS酶合成的內(nèi)源性內(nèi)皮依賴性舒張因子，

B維持血管收縮/舒張的機械平衡；抑制CPB時的中性粒細胞黏附、趨化，蛋白水解酶的釋放和膜表面受體的表達，減輕血液與人工表面的相互作用，減輕全身炎癥反應(yīng)；一氧化氮NitricOxide（N0）低濃度對細胞有保護作用：*擴張血管，改善細胞灌注；*抑制血小板，產(chǎn)生抗凝；*與谷氨酸的巰基結(jié)合形成二巰基鍵，使谷氨酸受體調(diào)控的離子通道下調(diào)，防止鈣超載；*防止NO+向NO-轉(zhuǎn)變，阻止NO-與超氧陰離子反應(yīng)生成細胞毒性物質(zhì)。再灌注期吸入NO對肺臟作用復(fù)雜：*再灌注30min使用時，NO與內(nèi)源性過氧化物作用，發(fā)生過氧化物生成的爆發(fā)相，呈現(xiàn)毒性反應(yīng)，引起肺進一步損傷。如若事先給予超氧化物岐化酶，或?qū)O吸入延遲10分鐘，可避開。*再灌注4小時吸入，對肺臟有明確的保護作用，可減輕肺損傷。吸入一氧化氮的毒性產(chǎn)物１．高鐵血紅蛋白血癥：(0－3%)

*高鐵血紅蛋白0－15%時不產(chǎn)生癥狀，15－20%時無癥狀紫紺，20－25%時進行性酸中毒，50－70%時昏迷，>70%致死亡；

*吸入后產(chǎn)生高鐵血紅蛋白的高峰時間在45.6+/-11.1分鐘；

*臨床運用時注意高鐵血紅蛋白濃度控制在1－2%。尤其對于嬰幼兒，缺乏高鐵血紅蛋白降解酶，更應(yīng)嚴(yán)格控制；２．NO氧化生成NO2暴露在氧氣中的NO很快被氧化為NO2，并快速轉(zhuǎn)化為過氧化氮化物（OONO-）又快速地降解成細胞毒性物質(zhì)：羥自由基，從而產(chǎn)生肺組織的病理損害。

FiO2在0.9時，持續(xù)吸入40ppm的NO，氣道內(nèi)NO2為1.2ppm

FiO2在0.9時，持續(xù)吸入20ppm的NO，氣道內(nèi)NO2為0.4ppm

FiO2在0.9時，持續(xù)吸入10ppm的NO，氣道內(nèi)NO2為0.2ppm吸入一氧化氮毒性產(chǎn)物的預(yù)防毒性產(chǎn)物：1．高鐵血紅蛋白2．NO氧化生成NO2毒性產(chǎn)物的預(yù)防：監(jiān)測吸入NO的濃度；使用最低有效濃度，控制在5-20ppm；1.高鐵血紅蛋白的預(yù)防：若同時使用維生素C、輸血或亞鎂藍，可使高鐵血紅蛋白可降到<1%

2.NO2毒性的預(yù)防：*

盡量縮短NO暴露在空氣中的時間；*監(jiān)測和控制NO2的濃度，控制在<3ppm；*使用鈉石灰，減輕NO2的毒性。吸入一氧化氮的不足之處半衰期短暫，給藥結(jié)束時，常會發(fā)生顯著的PAP和PVR反跳吸入NO后PCWP會升高，有發(fā)生肺水腫的報道*毒性代謝產(chǎn)物對病人和周圍環(huán)境有潛在的危險氣源的供應(yīng)還受限制，尚不能普及需特殊的吸入裝置和監(jiān)測設(shè)備，只能在大醫(yī)院里才能用價格昂貴*吸入NO后PCWP會升高的機制還不太明了，1.預(yù)料的NO導(dǎo)致的肺血管擴張作用，右室后負荷的急速降低引起了右室排血量的急速增高，血回流到左室急速增加； 2.NO在產(chǎn)生全身作用前已經(jīng)被血紅蛋白失活，左室后負荷并未同步降低，從而引起PCWP的升高和導(dǎo)致肺水腫吸入萬他維治療肺動脈高壓的優(yōu)勢

直接選擇性作用于肺動脈血管床；由氣道吸入，只作用于肺通氣良好的部位，避免肺通氣/灌注不匹配，不加重低氧血癥；對體循環(huán)壓力有影響，但小，不影響冠脈的灌注壓的前提下，減輕左心的排血阻抗，因而不僅能提高右心的泵血功能，也顯著增加左心輸出量；作用時間較長，可間斷吸入；停藥后無明顯反跳現(xiàn)象。針對肺高壓右心衰治療基本治療特殊處理

*維持和支持心肌收縮力

兒茶酚胺類正性肌力藥雙吡啶衍類磷酸二酯酶抑制劑

*

降低右室后負荷

血管擴張藥

*增加右冠灌注壓

1受體激動藥：苯腎上腺素

受體雙激動藥：

作用>

作用：去甲腎上腺素增加右冠灌注壓

1受體激動藥：苯腎上腺素

受體雙激動藥：

作用>

作用：去甲腎上腺素苯腎上腺素Phenylephrine1.每次靜推50~200

g，也可按10~500

g/min靜脈點滴；2.收縮動脈：增高外周阻力，升血壓，反射性的減慢心率；3.靜脈血管收縮：增加回心血量，升血壓。去甲腎上腺素Norepinepherine1.常用1~2

g/min，或0.05~0.3

g/kg/min；2.增強心肌收縮力、強烈收縮外周血管，反射性心率減慢；3.用于外周血管過分?jǐn)U張，需要增加外周阻力時；4.強大的當(dāng)

1作用，當(dāng)苯腎已無效時，仍然可顯示其效果。增加右冠灌注壓

1受體激動藥：苯腎上腺素

受體雙激動藥：

作用>

作用：去甲腎上腺素

KwakYL：2002治療慢性肺高壓右心衰時，對維護和支持右冠脈灌注：

去甲腎上腺素比去氧腎上腺素更有利：去甲腎上腺素的α2作用，促進內(nèi)源性兒茶酚胺的釋放在SBP的上升幅度中去甲腎上腺素>去氧腎上腺素在PAP的上升幅度中去甲腎上腺素<去氧腎上腺素傳統(tǒng)的圍手術(shù)期肺高壓的治療經(jīng)中心靜脈給藥

正性肌力藥：多巴胺、多巴酚丁胺、腎上腺素、米力農(nóng)

血管活性藥：硝酸鹽類：硝酸甘油、硝普鈉

α1受體阻滯劑-雷及定前列環(huán)素及其類似物圍手術(shù)期肺高壓的治療進展經(jīng)氣道吸入治療吸入一氧化氮（NO）

霧化吸入（前列環(huán)素及其類似物）（硝酸鹽類：硝酸甘油、硝普鈉）機械輔助裝置主動脈內(nèi)球囊反搏（IABP）

肺動脈內(nèi)球囊反搏（IPBP）

右心輔助裝置體外膜肺氧合（ECMO）雙心房給藥鑒于肺高壓時，肺組織腎