阿卡波糖卡博平研究新進展課件

阿卡波糖研究新進展1.阿卡波糖與IGT2.阿卡波糖與心血管事件3.阿卡波糖作為聯(lián)合用藥的應(yīng)用阿卡波糖的結(jié)構(gòu)和作用機理阿卡波糖為一假性四糖，其結(jié)構(gòu)中含有環(huán)己六醇、氨基糖及兩分子右旋葡萄糖?！裼行А堤恰褚缽男院谩乐共涣挤错憽衿桨病獑嗡幨褂蒙侔l(fā)生低血糖

阿卡波糖目前已成為重要的口服治療2型糖尿病藥物之一。其作用機制不同于其他口服降糖藥物●抑制腸壁上α-糖苷酶，延緩碳水化合物、多糖分解為葡萄糖，使腸道吸收緩慢從而降低血糖●不刺激胰島素的分泌，減低胰島素的需要量，可提高胰島素的敏感性阿卡波糖作用機理阿卡波糖阿卡波糖:抑制糖的分解延緩糖的吸收競爭性抑制

－糖苷酶減緩葡萄糖吸收入血餐后血糖峰值降低阿卡波糖延緩葡萄糖的吸收碳水化合物十二指腸空腸回腸無阿卡波糖使用阿卡波糖

空腸回腸空腸回腸無阿卡波糖使用阿卡波糖碳水化合物吸收碳水化合物阿卡波糖延緩碳水化合物的吸收

高血糖\高游離脂肪酸α–糖苷酶抑制劑線粒體O2-PKCNF-κBNDAPH氧化酶iNOSeNOSO2-NOPeroxynitrite(過氧化亞硝酸鹽,ONOO-)粘附分子促炎細胞因子DNA損害PARP↑GAPDH↓Nitrotyrosine硝基酪氨酸肌肉脂肪細胞胰島素抵抗內(nèi)皮細胞內(nèi)皮功能失調(diào)β–細胞胰島素生成/分泌缺陷AntonioCeriello,ATVB.2004;24:816AntonioCeriello,EASD2004/CamilloGolgilecture磷酸甘油醛脫氫酶聚合酶阿卡波糖與IGT

代謝綜合征肥胖/超重高血壓脂代謝紊亂高血糖IGT2型糖尿病大血管并發(fā)癥微血管并發(fā)癥餐后高血糖形成研究熱點之一1.提高糖尿病確診率和知曉率2.關(guān)注IGT人群糖尿病前期－預(yù)防糖尿病

IGT人群心血管風(fēng)險增高－預(yù)防大血管病變降低死亡風(fēng)險3.更新控制血糖的概念－－－持續(xù)控制全天平穩(wěn)強化治療阿卡波糖單藥治療有效平穩(wěn)餐后血糖作者n劑量（mg/day）治療周期（weeks）餐后血糖降值（mg/dL）Hascheu.Mertes50300104-91Hoffmannu.Spengler6330024-40Lindstrometal.7530024-52Braunetal.8630024-58Coniffetal.12230016-76Hoffmannu.Spengler5830024-40Hottaetal.3730024-65Hanefeldetal.9430024-53Coniffetal.12960024-49Chiassonetal.67150-60052-81Coniffetal.89150-90024-50Meanfromallstudies±SD-54±15.8單劑使用阿卡波糖，考察血糖波動情況74±470±3舒張壓(mmHg)133±4119±5收縮壓(mmHg)67±363±2心率（次/分）92.8±1.195.4±2.1臀圍(cm)93.72.184.9±4.4腰圍(cm)66.8±2.762.4±4.1體重（kg）26.9±0.823.3±0.9BMI(kg/m2)

51.0±2.146.5±1.2年齡（歲）12(6:6)14（7:7）性別（男:女）糖尿病對照變量Shimabukuro,M.etal.JClinEndocrinolMetab.2005Dec20;[Epubaheadofprint]隔夜禁食后進食試驗餐總熱量450kcal蛋白質(zhì)15.3%脂肪33.3%碳水化合物51.4%進食前服用100mg阿卡波糖或撫慰劑測定0、30、60、90、120、180、240分血糖測定前臂血流情況臨床研究證實：阿卡波糖降低T2DM餐后血糖峰值，同時減小血糖波動，改善血管內(nèi)皮功能Shimabukuro,M.etal.JClinEndocrinolMetab.2005Dec20*

與2型糖尿病＋試驗餐組相比，P<0.01時間〔分鐘〕**0510152025303540450120240前臂血流(ml/min100ml)正常對照：撫慰劑+試驗餐2型糖尿病：撫慰劑＋試驗餐2型糖尿?。喊⒖úㄌ牵囼灢桶⒖úㄌ牵航档虸GT人群心血管事件發(fā)生率91%

p=0.0226心肌梗死34%

p=0.0059高血壓49%

p=0.0326任一心血管事件ChiassonJLetal.JAMA.2003Jul23;290(4):486-94.STOPNIDDM

阿卡波糖：降低IGT人群心血管事件首次發(fā)生率累積發(fā)生率(%)043215隨機分組后的時間阿卡波糖?安慰劑543210Logrankp=0.04ChiassonJLetal.JAMA2003;290(4):486–94STOPNIDDM3年阿卡波糖藥物干預(yù)，IGT人群中發(fā)生2型糖尿病的相對危險下降35.8%MeRIA7STENO和PROactive研究的基線情況比較MeRIA7

阿卡波糖組STENO-2強化組Proactive匹格列酮組一級預(yù)防一級預(yù)防二級預(yù)防HbA1c(%)8.486.57.8空腹血糖(mg/dL)193.1190145.8甘油三酯(mg/dL)215.1150159體重(kg)81.3--87.6BMI(kg/m2)28.8--30.7診斷糖尿病時間（月）76.5--96收縮壓(mmHg)139.5140143.5研究結(jié)束時，干預(yù)組與對照組HbA1c差值(%)8.48－7.91=0.579.0-7.9=1.17.5-6.9=0.6HanefeldMetal.EurHeartJ.2004;25(1):10-6UKPDS34.Lancet.1998;352:854-865阿卡波糖對2型糖尿病患者外周血單個核細胞

NF-kB

結(jié)合活性的影響Visit1:治療前Visit2:治療后8周f餐前水平p餐后水平RudofskyGetal.HormMetabRes2004;36:1-9撫慰劑組阿卡波糖組RudowskyGetal,HormMetabolResearch2004;36:630-638臨床研究證實：阿卡波糖改善餐后高血糖，降低NF-kB的活性

0—50—100—150P=0.045初訪再訪再訪初訪[%]撫慰劑阿卡波糖NF－kB活性阿卡波糖干預(yù)IGT個體對hs-CRP的影響例數(shù)時間（周）C-反應(yīng)蛋白水平（mg/L）安慰劑組3005.25（4.60-5.80）165.05（4.60-6.00）阿卡波糖組3005.35（

4.40-6.60）164.90（4.40-5.50）阿卡波糖組與撫慰劑相比，p<0.01陸菊明等，中華內(nèi)分泌代謝雜志；2003;19(4):阿卡波糖〔150mg/d〕16周CRP與代謝綜合征C反響蛋白是機體防御分子受其他炎癥因子(白介素IL-6IL-1BIL-8TNF-a)調(diào)控,與IL-6關(guān)系最密切CRP通過以下機制促代謝綜合征開展:1.刺激單核細胞釋放IL-6IL-1TNF-a,介導(dǎo)內(nèi)皮細胞產(chǎn)生單核細胞趨化蛋白-1(MCP-1)內(nèi)皮細胞黏附分子2.抑制內(nèi)皮型一氧化氮合酶活性降低NO所致血管擴張3.促TNF-a釋放干擾胰島素早期信號傳導(dǎo)抑制脂肪合成增加脂肪分解和PAI-1分泌抑制GLUT4PPAR-r的表達

阿卡波糖降低心血管事件危險性阿卡波糖顯著降低IGT人群的2型糖尿病發(fā)病危險ChiassonJLetal.Lancet2002;59(9323):2072-7平均治療時間3.3年以單次OGTT陽性

為標準

以連續(xù)2次OGTT陽性

為標準24.8%(p=0.0015)35.8%(p=0.0017)23STOPNIDDM6家中心，歷時3年，前瞻性的研究中國第一個藥物干預(yù)IGT的臨床試驗全球第一個全面比較阿卡波糖和二甲雙胍干預(yù)IGT、預(yù)防糖尿病作用的研究楊文英等,中華內(nèi)分泌代謝雜志,2001,17(6);131-134中國IGT干預(yù)研究IGT進展為2型糖尿病的年轉(zhuǎn)變率阿卡波糖150mg/d+飲食\運動鍛煉二甲雙胍750mg/d+飲食\運動鍛煉飲食\運動鍛煉對照組11.9%8.2%4.1%2%楊文英等,中華內(nèi)分泌代謝雜志,2001,17(6);131-134321例IGT阿卡波糖87.8%二甲雙胍76.8%

飲食運動43％NS阿卡波糖顯著降低糖尿病發(fā)病相對危險楊文英等,中華內(nèi)分泌代謝雜志,2001,17：131-134阿卡波糖與心血管事件阿卡波糖與心血管危險因素心血管危險因素阿卡波糖作用特點高血糖/餐后血糖峰值下降胰島素抵抗 改善(NGT/IGT/DM)甘油三酯 下降LDL-膽固醇 下降HDL-膽固醇升高血壓預(yù)防高血壓降低血壓(收縮/舒張)體重 下降或不增加纖溶/凝血機制異常 改善血管炎癥 有益交感神經(jīng)興奮性下降增齡中老年患者尤其適用STOP-NIDDM阿卡波糖降低心血管風(fēng)險91%

p=0.0226心肌堵塞34%

p=0.0059高血壓49%

p=0.0326任一心血管事件29ChiassonJLetal.JAMA.2003Jul23;290(4):486-94.臨床研究證實：阿卡波糖

改善餐后高血糖，降低纖維蛋白原水平阿卡波糖與撫慰劑的差異(delta)TschoepeD,ADA2004纖維蛋白原濃度（mg/dl)—140—120—100—80—60—40—20

0空腹血糖餐后2小時血糖P=0.013P=0.13-137.3-73.3改善纖維蛋白原水平，保護心血管YuichiShinodaetal.MetabolismClinicalandExperimental55(2006)935–939早期干預(yù)--STOP-NIDDM阿卡波糖顯著降低IGT個體的2型糖尿病和心血管事件發(fā)病風(fēng)險撫慰劑t.i.d.(n=715)阿卡波糖100mgt.i.d.(n=714)–1036612182430時間〔月〕1234567891011121314隨訪撫慰劑n=1,429Placebo60終止隨訪3個月?lián)嵛縿〤hiassonJLetal.DiabetesCare;2001(10):1720-5STOP-NIDDMMeRIAIGT人群2型糖尿病心肌堵塞91%68%任一心血管事件49%41%阿卡波糖干預(yù)效果薈萃性分析--MeRIA薈萃分析7項隨機、雙盲、撫慰劑對照的阿卡波糖干預(yù)研究每項研究至少納入50例2型糖尿病患者最短治療時間為336天阿卡波糖組平均治療時間為403天，撫慰劑組為412天阿卡波糖：循證醫(yī)學(xué)證實針對IGT和2型糖尿病患者均具有心血管收益的口服降糖藥物進行分析的根底要求7項隨機、雙盲、撫慰劑作為對照的阿卡波糖干預(yù)研究每項研究至少納入50例2型糖尿病患者最短治療時間為336天阿卡波糖組平均治療時間為403天，撫慰劑組為412天2004年1月在?歐洲心臟雜志?發(fā)表MeRIA7薈萃分析Meta-analysisofRiskImprovementeventunderAcarboseHanefeldMetal.EurHeartJ.2004，25:10-16.阿卡波糖：降低T2DM患者心血管事件發(fā)生率HanefeldMetal.EurHeartJ.2004Jan;25(1):10-6.–70–60–50–40–30–20–100發(fā)病危險(%)心肌梗死任一心血管事件-35%-64%P=0.012P=0.0061STOP-NIDDM

頸動脈中膜厚度的研究--德國一個中心

阿卡波糖組57例,撫慰劑組60例,隨訪4年

B超檢測頸動脈中膜厚度

(雙側(cè)檢測,計算其平均值)

阿卡波糖組安慰劑組P值平均IMT厚度變化0.020.050.035最大IMT厚度變化0.020.04>0.05阿卡波糖顯著降低IGT人群平均IMT厚度平均IMT厚度增加值(mm)P=0.027M.Hanefeldetal.Stroke.2004;35:1073-1078

平均干預(yù)時間為3.9年日治療劑量為300mg/天STOPNIDDM小而密LDL與不穩(wěn)定性動脈粥樣硬化斑塊小而密LDLS-DLDL內(nèi)皮血管腔內(nèi)膜泡沫細胞生長因子金屬蛋白酶單核細胞巨噬細胞粘附分子

細胞因子細胞增殖

基質(zhì)降解不穩(wěn)定性斑塊

氧化

LDLMCP-1RossR.NEnglJMed1999;340:115-126.阿卡波糖可改善低密度脂蛋白引起的動脈粥樣硬化YuichiShinodaetal.MetabolismClinicalandExperimental55(2006)935–939阿卡波糖治療組前后比較YuichiShinodaetal.MetabolismClinicalandExperimental55(2006)935–939Acarboseinthepreventionofcardiovasculardiseaseinsubjects

withimpairedglucosetoleranceandtype2diabetesmellitus

SophieDelorme1andJean-LouisChiasson

高血壓增加2型糖尿病并發(fā)癥的危險高血壓糖尿病患者與血壓正常糖尿病患者相比：顯著增加了糖尿病相關(guān)性死亡危險，特別是由心血管事件所致的死亡〔高血壓較正常血壓患者的優(yōu)勢比為1.82〕顯著上升心肌堵塞、心絞痛、中風(fēng)、截肢等主要并發(fā)癥發(fā)病率〔高血壓較正常血壓患者的優(yōu)勢比為1.56〕HypertensioninDiabatesStudyGroup.HDS.JHypertens1993;11:319-25.糖尿病高血壓患者與正常血壓非糖尿

病患者相比的心血管事件相對危險性壓患者危險性非糖尿病正常血糖尿病患者危險性增加為2倍糖尿病高血壓患者危險性增加為4倍參考文獻：HypertensioninDiabetesStudy(HDS),JHypertens.1993;11:319-325.心血管事件相對危險性在MRFIT平均12年的隨訪后，不同收縮壓水平

糖尿病與非糖尿病男性的心血管死亡率每萬病人年的心血管死亡率參考文獻：StamlerJDlabaterCare1993;16:434-444≥mmhg糖尿病非糖尿病顯著降低收縮壓ChiassonJL,JosseRG,GomisR,HanefeldM,Acarbosetreatmentandtheriskofcardiovasculardiseaseandhypertensioninpatientswithimpairedglucosetolerance:theSTOPNIDDMtrial.JAMA2003;290:486–94.收縮壓自基線值的改變〔mm/mg)舒張壓的改變ChiassonJL,JosseRG,GomisR,HanefeldM,Acarbosetreatmentandtheriskofcardiovasculardiseaseandhypertensioninpatientswithimpairedglucosetolerance:theSTOPNIDDMtrial.JAMA2003;290:486–94.舒張壓自基線值的改變〔mm/mg)阿卡波糖作為聯(lián)合治療藥物的應(yīng)用阿卡波糖與賴脯胰島素的聯(lián)合使用血糖AUC0-240分(mmol.min/L)胰島素AUC0-240分(μUl.min/ml)HermannsN,,etal.ExpClinEndocrinolDiabetes.2004Jun;112(6):310-4

71.6762.83586062646668707274血糖水平(mmol.min/L)193.5155.19050100150200250胰島素(AUC0-240分)]賴脯胰島素賴脯胰島素+阿卡波糖P=0.002P=0.001阿卡波糖與瑞格列奈聯(lián)合使用血糖(mg/dl)胰島素分泌AUC(小時xpmol/L)RosakC,etal.DiabetesNutrMetab.2004Jun;17(3):137-42.P<0.001P<0.00151.6715961059020040060080010001200140016001800胰島素(AUC7.30-12.00h)瑞格列奈瑞格列奈+阿卡波糖P<0.001阿卡波糖與二甲雙胍聯(lián)合用于超重的2型糖尿病患者PhillipsP,etal.,DiabetesCare.2003Feb;26(2):269-73.

HbA