高凌降糖藥物的心血管研究之路溫故而知新課件

降糖藥物的心血管研究之路

——溫故而知新

主要內(nèi)容糖尿病患者的心血管風險糖尿病強化血糖干預(yù)的心血管終點效益?zhèn)鹘y(tǒng)口服降糖藥物的心血管效應(yīng)及平安性新型降糖藥物的心血管平安性研究多項指南明確T2DM患者存在CV風險心血管疾病是T2DM的主要致殘和致死原因4國家膽固醇教育方案成人治療組III(NCEPATPIII)指南推薦將T2DM列為MI同等風險1美國心臟病協(xié)會(AHA)/歐洲心臟病學會(ESC)心血管疾病預(yù)防指南也認為糖尿病患者與既往CHD風險相當2,3CV：心血管MI:心肌梗死CHD:冠心病糖尿病患者和非糖尿病患者首次MI后1年自然死亡率男性分別為45.1%、32.5%，女性分別為38.8%、22.1%5

1.PearsonTAetal.,Circulation2002;106:388-391.2.PerkJ,etal.,EurHeartJ2021;33;1635-1701.3.SmithSCJr,etal.,Circulation.2021;124:2458-2473.4.中國2型糖尿病防治指南2021,P29.中國T2DM患者80%合并心腦血管高危風險合并心腦血管高危風險因素80%20%單純糖尿病

心腦血管高危風險:已確診明確心腦血管疾病:CVD(心血管疾病)、CBD(腦血管疾病)、PAD(外周動脈疾病)。心腦血管多重危險因素:至少具有血脂異常、高血壓或吸煙其中一種或多種。JiL,

etal.AmJMed

2021;126:925.e11-22.3B研究：2021年在中國25,817例2型糖尿病患者中進行的一項交叉、多中心研究，顯示80%的2型糖尿病患者合并有心腦血管高危風險。T2DM進程與CV事件相關(guān)T2DM進程T2DM診斷前診斷確診T2DM50%新診斷患者已有CV并發(fā)癥跡象6,7CV并發(fā)癥早在糖尿病診斷前幾年已經(jīng)發(fā)生1約50%-80%的T2DM患者死于CVD2近期初發(fā)T2DM患者開展為心衰的風險是一般人群的近3倍4糖尿病患者開展為CVD的風險是非糖尿病患者的2-4倍8T2DM患者無MI病史CHD死亡風險與既往MI病史的非T2DM患者風險相當3一般人群既往心血管疾病患者糖尿病患者和非糖尿病患者首次MI后1年自然死亡率男性分別為45.1%、32.5%，女性分別為38.8%、22.1%5

CV：心血管MI:心肌梗死CHD:冠心病BartolTG,etal.,AdvStudinMed.2006;6:S921-S925DuckworthWN,etal.,EnglJMed.2021;360:129-139HaffnerSM,etal.NEnglJMed.1998;339:229-234.LeungAA.JCardFail.2021;15:152-157MiettinenH.etal.DiabetesCare.1998;21:69-75UKPDSVIII.Diabetologia.1991;34:877-890UKPDS.Lancet.1998;352:837-853.2021NationalDiabetesFactSheet–USpopulationstatisticsonincidence,prevalence,morbidity/mortalityandhealthcomplicationsindiabetes糖尿病大血管并發(fā)癥

是2型糖尿病患者死亡的首要原因心血管死亡占老年〔≥65歲〕糖尿病相關(guān)死亡的的68%卒中相關(guān)死亡占老年〔≥65歲〕糖尿病相關(guān)死亡的16%成人糖尿病患者心血管死亡發(fā)生率為無糖尿病者的2~4倍糖尿病患者卒中發(fā)生率為無糖尿病者的2~4倍CentersforDiseaseControlandPrevention(CDC).NationalDiabetesFactSheet,2021.Atlanta,GA:U.S.DepartmentofHealthandHumanServices;2021.Availableat::///diabetes/pubs/pdf/ndfs_2021.pdf.AccessedonJune,16,2021.糖尿病患者CHD、卒中風險顯著增加一項meta分析，納入截止2021年5月的102項前瞻性CV危險因素研究，基于530083例患者資料進行分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)糖尿病患者CHD和卒中風險顯著增加，約為為非糖尿病患者的2倍SarwarN,etal.Lancet2021;375(9733):2215-22.1CHD*24CHD死亡非致死性MI卒中*缺血性卒中出血性卒中未分類卒中其它血管性死亡26505115561474137991183497338262.00(1.83–2.19)2.31(2.05–2.60)1.82(1.64–2.03)2.27(1.95–2.65)1.56(1.19–2.05)1.84(1.59–2.13)1.73(1.51–1.98)64(54–71)41(24–54)37(19–51)1(0–20)0(0–26)33(12–48)0(0–26)I2(95%CI)HR(95%CI)病例數(shù)*包括致死性和非致死性事件小結(jié)糖尿病患者心血管疾病風險顯著增加糖尿病大血管并發(fā)癥是2型糖尿病患者死亡的首要原因需要重視糖尿病患者心血管風險的管理

主要內(nèi)容糖尿病患者的心血管風險糖尿病強化血糖干預(yù)的心血管終點效益?zhèn)鹘y(tǒng)口服降糖藥物的心血管效應(yīng)及平安性新型降糖藥物的心血管平安性研究

1型糖尿?。篋CCT/EDIC

強化降糖取得長期心血管獲益DCCT研究是一項多中心、隨機、對照臨床研究，納入1441例1型糖尿病患者*，隨機接受強化或常規(guī)胰島素降糖治療，平均隨訪6.5年后。研究結(jié)束后，93%的患者進入了后續(xù)的EDIC觀察隨訪研究，隨訪11年。DCCT/EDIC總計隨訪時間長達17年。*排除出糖尿病以外的其它致動脈粥樣硬化危險因素患者，伴或不伴微血管并發(fā)癥DCCT/EDICStudyResearchGroup.NEnglJMed.2005;353:2643-53.HbA1c平均值〔基線→DCCT結(jié)束→EDIC結(jié)束〕強化組：9.1%→7.4%→7.9%常規(guī)組：9.1%→9.1%→7.8%2型糖尿?。簭娀堤莢s.標準降糖

對CV風險降低的作用尚不清楚研究糖尿病病程(平均值)降糖藥物a隨訪時間

(中位值)HbA1c：基線，組間差異微血管并發(fā)癥CVD死亡風險UKPDS1新診斷磺脲類/胰島素或二甲雙胍avs飲食療法10年7.1%(所有患者)b,

–0.9%c↓??UKPDS

長期隨訪2治療結(jié)束后10年HbA1c組間沒有差異d↓↓↓ADVANCE38年強化降糖（包括格列齊特）vs標準降糖5年7.5%(兩組)b,

–0.8%d↓??ACCORD4,510年兩組均為多藥聯(lián)合治療3.4年8.1%(兩組)e,

–1.1%c↓?↑VADT611.5年兩組均為多藥聯(lián)合治療5.6年9.4%(兩組)b,

–1.5%d???a肥胖患者;bHbA1c基線平均值;c組間差異中位值;d組間差異平均值;eHbA1c基線中位值CV=心血管;UKPDS=英國前瞻性糖尿病研究;ADVANCE=糖尿病治療和血管保護行動：百普樂?與達美康?緩釋片對照評估研究;ACCORD=控制糖尿病患者心血管危險行動;VADT=退伍軍人事務(wù)糖尿病研究. 1.UKPDSGroup.Lancet.1998;352:837–853.2.HolmanRRetal.NEnglJMed.2021;359:1577–1589.3.ADVANCECollaborativeGroupetal.NEnglJMed.2021;358:2560–2572.4.GersteinHCetal.NEnglJMed.2021;358:2545–2559.5.Ismail-BeigiFetal.Lancet.2021;376:419–430.6.DuckworthWetal.NEnglJMed.2021;360:129–139.早期降低HbA1c可能

預(yù)防大血管疾病，但該效果在很長一段時間內(nèi)可能不明顯

小結(jié)：

強化血糖干預(yù)對大血管并發(fā)癥、微血管并發(fā)癥及全因死亡的影響糖尿病類型研究微血管并發(fā)癥大血管并發(fā)癥全因死亡1型糖尿病DCCT/EDIC↓↓?↓?↓2型糖尿病 UKPDS↓↓?↓?↓ACCORD↓?

↑

ADVANCE↓↓????VADT??↓??1.BergenstalRM,etal.AmJMed2021;123(4):374e9-18.2.ZoungasS,etal.NEnglJMed2021;371(15):1392-406.3.N.Engl.J.Med.2021June3doi:10.1056/NEJMoa1414266起始研究研究結(jié)束后長期隨訪降糖治療未證明血管獲益的可能原因失敗的可能原因可能的解釋T2DM的發(fā)病機制高血糖到底是病因還是僅僅是標志物（ariskmarkerorariskfactor）T2DM患者血管病變的病理生理學特征十分復(fù)雜，包含多種危險因素逆轉(zhuǎn)糖尿病相關(guān)血管損害需要非常長的時間降糖藥的藥理學特點胰島素增敏劑可能起到比胰島素更重要的保護作用藥物相關(guān)不良反應(yīng)對血管病變的不良影響可能抵消降糖的益處安慰劑組因調(diào)整治療方案對結(jié)果的最終稀釋作用臨床試驗的受試人群特點入組人群心血管風險低，發(fā)生血管事件較晚入組人群血管病變十分嚴重，很難逆轉(zhuǎn)入組人群已經(jīng)接受了很多心血管保護藥物的治療研究設(shè)計方案的因素對于慢性疾病的隨訪時間過短與安慰劑之間的HbA1c差距較小非劣效研究更傾向于證明安全性而非有效性DiabetesMetab2021-InPress,CorrectedProof-April30,2021

主要內(nèi)容糖尿病患者的心血管風險糖尿病強化血糖干預(yù)的心血管終點效益?zhèn)鹘y(tǒng)口服降糖藥物的心血管效應(yīng)及平安性新型降糖藥物的心血管平安性研究UKPDS34：超重2型糖尿病患者

二甲雙胍降糖治療顯著降低心肌梗死風險英國前瞻性糖尿病研究中〔UKPDS〕是一項多中心、前瞻性、隨機對照研究共納入4209例新診斷2型糖尿病患者，其中超重患者1704例納入二甲雙胍支研究，隨機接受二甲雙胍治療〔n=342〕、胰島素或磺脲強化降糖〔n=951〕或常規(guī)治療(主要為飲食干預(yù)，n=411)，中位隨訪時間10.7年。研究預(yù)設(shè)了21項大血管和微血管臨床終點，及其復(fù)合終點二甲雙胍vs胰島素或SU

P=0.120%10%20%30%35%03691215發(fā)生心肌梗死事件患者比例隨機后時間（年）常規(guī)治療(n=411)胰島素或SU強化降糖(n=951)二甲雙胍強化降糖(n=342)

二甲雙胍vs常規(guī)治療

RR=0.6195%CI(0.41-0.89)P=0.01UKPDSGroup.Lancet.1998;352(9131):854-865.強化降糖組目標FPG為≤6mmol/L常規(guī)治療組主要接受飲食干預(yù)，目標FPG≤15mmol/L二甲雙起始劑量為850mgqd，隨后可逐漸加量至最大2250mg/d，每日分兩次服用超重：指大于120%IBW；IBW：理想體重HbA1c基線平均值→隨訪期中位值〕二甲雙胍組：7.3%→7.4%常規(guī)治療組：7.1%→8.0%UKPDS延長隨訪〔UKPDS80〕：

二甲雙胍降糖治療取得遠期心血管獲益研究終點RiskRatio（RR）19972007任何糖尿病相關(guān)終點RR=

95%CIP=0.680.58-0.87

0.00230.79

0.66-0.950.01微血管疾病RR=

95%CIP=0.710.43-1.190.190.84

0.60-1.170.31心肌梗死RR=

95%CIP=0.610.41-0.890.010.67

0.51-0.890.005全因死亡RR=

95%CIP=0.640.45-0.890.010.730.59-0.89

0.002UKPDS研究后，中位隨訪時間8.8年，累計中位隨訪時間17.7年UKPDSGroup.Lancet.1998;352(9131):854-865.HolmanRR,etal.NEnglJMed.2021;359(15):1577-1589.HOME:二甲雙胍vs.撫慰劑

大血管事件風險顯著降低荷蘭一項雙盲、隨機對照研究，納入390例接受胰島素治療的2型糖尿病患者〔平均病程：二甲雙胍組14年，撫慰劑組12年〕隨機分配接受二甲雙胍+胰島素，或撫慰劑+胰島素治療*，隨訪4.3年。KooyA,etal.ArchInternMed2021;169(6):616-25.WulffeleMG,etal.DiabetesCare.2002;25(12):2133-2140.主要終點：大血管和微血管事件復(fù)合終點次要終點：大血管事件復(fù)合終點HR=0.61[95%CI,0.40-0.94;P=0.02]HR=0.92[95%CI,0.72-1.18;P=0.33]HbA1c平均值〔基線→研究結(jié)束〕二甲雙胍組：7.9%→7.5%撫慰劑組：7.9%→7.9%研究結(jié)束組間差異-0.40%，P<0.001主要終點：1-16次要終點：大血管事件復(fù)合終點：1-13微血管事件復(fù)合終點：14-16二甲雙胍vs.撫慰劑減少體重增加：-3.07kg,95%CI(-3.85,-2.28),改善HbA1c控制：-0.40%,95%CI(-0.55,-0.25)減少胰島素用量：-19.63IU/d,95%CI(-24.91,-14.36)以上三項P<0.001*整個研究期間，兩組患者均根據(jù)臨床診療常規(guī)和目標，通過強化檢測和胰島素調(diào)整，以實現(xiàn)良好的血糖控制水平，同時防止低血糖發(fā)生Meinertetal.Diabetes.1970;19(Suppl2):789-830UGDP：甲苯磺丁脲組全因死亡和CV死亡顯著增加0123456780510152001234567805101520安慰劑甲苯磺丁脲變化劑量胰島素標準劑量胰島素安慰劑甲苯磺丁脲變化劑量胰島素標準劑量胰島素19.8%12.9%11.7%11.4%隨訪時間〔年〕隨訪時間〔年〕累積死亡率〔%〕累積死亡率〔%〕全因死亡CV死亡6.0%7.7%8.1%17.6%UGDP研究為首個頭對頭比較2型糖尿病降糖藥物治療心血管終點事件的長期隨機對照臨床研究，研究納入了1027例2型糖尿病患者，隨機接受甲苯磺丁脲、標準劑量胰島素、變化劑量胰島素或撫慰劑治療*1969年，甲苯磺丁脲治療組患者因死亡率增加，中止研究*1962年，參加苯乙雙胍組磺脲類藥物對心血管事件的影響仍有爭議CV發(fā)生率CV死亡率全因死亡Meta分析1-RCT研究0.890.920.900.60.81.01.2相對風險磺脲類藥物的RCT臨床試驗和觀察性研究相關(guān)的Meta分析觀察性研究的Meta分析說明，磺脲類藥物的使用會增加心血管事件風險RCT研究的Meta分析一致說明，磺脲類藥物并不會增加心血管風AbdelmoneimAS,etal.DiabetesObesMetab.2021Jun;17(6):523-32.Meta分析2-觀察性研究1.431.291.190.60.81.01.2相對風險與格列苯脲相比，

格列美脲不影響心肌缺血預(yù)適應(yīng)KlepzigH,etal.EurHeartJ.1999;20(6):439-46.P=NS(n=15)(n=15)(n=15)P=0.01P=0.04934%35%平均ST段變化P<0.05vs第1次擴張,#P<0.05vs格列苯脲LeeTM,etal.JClinEndocrinolMetab.2003Feb;88(2):531-7.2021RECORD：羅格列酮vs.磺脲/二甲雙胍

不增加CV相關(guān)住院或CV死亡風險一項多中心、開放、隨機對照研究，納入4447例接受磺脲〔n=2227,平均病程6.2年)或二甲雙胍〔n=2220，平均病程7.9年〕單藥治療血糖控制不達標的2型糖尿病患者，隨機分配接受加用羅格列酮，或磺脲與二甲雙胍兩藥聯(lián)合治療*，平均隨訪5.5年HomePD,etal.Lancet2021;373(9681):2125-35.主要終點：CV相關(guān)住院或CV死亡HbA1c平均值〔基線〕羅格列酮：7.9%磺脲/二甲雙胍：7.9%研究結(jié)束組間差異-0.3%，P<0.0001*兩組降糖目標均為，HbA1c≤7.0%；當HbA1c≥8.5%，加用第三種藥物進行補救治療**非方案的心衰致住院，包括致死性和非致死性PROactive：吡格列酮vs.撫慰劑

大血管主要終點風險未能顯著降低一項雙盲、隨機對照大血管疾病二級預(yù)防研究，納入5238例已有大血管疾病史且血糖不達標的2型糖尿病患者〔中位病程8年〕，隨機分配在原有治療根底上加用吡格列酮或撫慰劑治療?。平均隨訪時間34.5個月DormandyJA,etal.Lancet2005;366(9493):1279-89.主要終點**主要終點：全因死亡、非致死性心?！舶o息性心梗〕、卒中、ACS、下肢截肢、冠狀動脈或下肢動脈血運重建?整個研究期間，所有治療組均根據(jù)IDF歐洲區(qū)指南進行藥物調(diào)整，HbA1c目標為<6.5%HbA1c平均值〔基線→研究結(jié)束〕吡格列酮：7.8%→7.0%撫慰劑：7.9%→7.6%研究結(jié)束組間差異-0.5%，P<0.0001STOP-NIDDM：阿卡波糖vs.撫慰劑

降低超重或肥胖IGT人群心血管事件發(fā)生風險一項多中心、雙盲、撫慰劑對照臨床研究，納入40-50歲，BMI：25-40kg/m2糖耐量減低〔IGT〕患者1429例，隨機分配接受阿卡波糖100mgtid或撫慰劑治療，平均隨訪3.3年ChiassonJL,etal.JAMA.2003;290(4):486-494.受試者為IGT人群，而非糖尿病患者研究設(shè)計主要終點為糖尿病發(fā)病率，心血管事件為次要終點研究者提到分析未經(jīng)過多因素調(diào)整，心血管事件發(fā)生數(shù)較少，不可無視其偶然性結(jié)果可能研究者提到此設(shè)計尚不能答復(fù)心血管風險的降低是因為改善餐后血糖，還是藥物本身阿卡波糖心血管評價研究〔ACE〕

結(jié)果尚未公布多中心、隨機、撫慰劑對照、事件驅(qū)動的心血管終點研究；ACE在常規(guī)治療根底上,比較雙盲阿卡波糖片或撫慰劑；在中國大陸和香港開展研究，，7,500患者，至少隨訪4年入選患者：1〕男或女性,年齡≥50歲；2〕有明確的心血管疾病史，以下任一：a〕既往心肌梗死史；b)既往不穩(wěn)定型心絞痛史；c〕現(xiàn)有的穩(wěn)定型心絞痛；3〕口服葡萄糖耐量試驗篩選,為葡萄糖耐量減低〔IGT〕主要終點：心血管復(fù)合終點——心血管性死亡、非致死性心肌梗死、非致死性卒中2021年研究啟動，預(yù)期完成時間2021年但目前研究進展狀態(tài)并未公布〔最后更新時間為2021年9月〕1，HolmanRR,etal.AmHeartJ.2021;168(1):23-29e22.2，://dtu.ox.ac.uk/generic/slides.php?Section=2,accessedonJun17,2021NAVIGATOR：那格列奈vs.撫慰劑

對IGT人群CV事件風險無顯著差異一項多中心、雙盲、隨機、撫慰劑對照、2×2析因設(shè)計臨床研究，納入9306例IGT患者〔年齡≥50歲伴心血管疾病，或年齡≥55歲伴心血管危險因素〕，隨機分配至接受那格列奈60mgtid〔n=4645〕或撫慰劑〔n=4661〕，兩組均聯(lián)合或不聯(lián)合纈沙坦治療。研究設(shè)有3項共同主要終點：進展至糖尿病、擴展復(fù)合心血管終點和核心復(fù)合心血管終點。擴展和核心共同主要心血管終點中位隨訪時間分別為6.3年和6.4年。*擴展復(fù)合心血管終點包括：心血管死亡、非致死性心梗、非致死性卒中、因不穩(wěn)定性心絞痛、心衰或動脈血管重建住院**核心復(fù)合心血管終點包括：心血管死亡、非致死性心梗、非致死性卒中、因心衰住院HolmanRR,etal.NEnglJMed.2021;362(16):1463-1476.擴展復(fù)合心血管終點*核心復(fù)合心血管終點**HbA1c平均值〔基線→診斷糖尿病時〕那格列奈：5.8%→6.1%撫慰劑：5.9%→6.3%研究結(jié)束組間差異-0.2%，P<0.001小結(jié)二甲雙胍作為降糖的一線用藥,UKPDS34研究證實超重2型糖尿病患者二甲雙胍降糖治療顯著降低心肌梗死風險磺脲類藥物對心血管事件的影響仍有爭議，三代磺脲平安性較好，不影響心肌缺血預(yù)適應(yīng)RECORD研究：羅格列酮vs.磺脲/二甲雙胍不增加CV相關(guān)住院或CV死亡風險，PROactive研究：吡格列酮vs.撫慰劑不增加大血管主要終點風險STOP-NIDDM研究：阿卡波糖vs.撫慰劑降低超重或肥胖IGT人群心血管事件發(fā)生風險NAVIGATOR：那格列奈vs.撫慰劑對IGT人群CV事件風險無顯著差異

主要內(nèi)容糖尿病患者的心血管風險糖尿病強化血糖干預(yù)的心血管終點效益?zhèn)鹘y(tǒng)口服降糖藥物的心血管效應(yīng)及平安性新型降糖藥物的心血管平安性研究FDA關(guān)于評價新降糖藥物CV風險的行業(yè)指導12021年7月：為了檢驗新研發(fā)的2型糖尿病降糖藥物的平安性，F(xiàn)DA內(nèi)分泌和代謝藥物咨詢委員會制定了評價風險的指導：在降糖藥物研發(fā)的過程中，應(yīng)更全面地評價其對CV風險的影響應(yīng)證實新研發(fā)的降糖藥物不會帶來不可接受的心血管風險的增加研究發(fā)起方應(yīng)注意的關(guān)鍵內(nèi)容〔包括CV高危患者[如嚴重心血管疾病患者、老年患者、腎功能受損患者]，研究時長≥2年〕CV=心血管.1.CenterforDrugEvaluationandResearch.GuidanceforIndustry:DiabetesMellitus—EvaluatingCardiovascularRiskinNewAntidiabeticTherapiestoTreatType2Diabetes.December2021.:///downloads/Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Guidances/ucm071627.pdf.AccessedSeptember12,2021.FDA要求T2DM治療藥物進行心血管風險審查USFoodandDrugAdministration.:///downloads/Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Guidances/ucm071627.pdf.AccessedDecember19,2021.降糖藥物研究的現(xiàn)狀:血糖水平作為替代終點強化降糖增加死亡風險?缺少長期的平安性數(shù)據(jù)對于在規(guī)劃階段的新臨床研究建議包括：2/3期臨床研究需要對心血管死亡，MI以及卒中進行系統(tǒng)分析所有事件需要通過獨立評審確認30近年2型糖尿病大型心血管結(jié)局研究概覽維格列汀沒有正在開展的CV終點研究利格列汀CARMELINA(N=8,300)4主要終點:MACEa+UA致住院

有CVD病史

+白蛋白尿或腎功能受損2021年1月完成危險因素穩(wěn)定性CAD-CVD-PADPostACS患者西格列汀TECOS(N=~14,671)3主要終點:MACEa+UA致住院有CVD病史2021年6月發(fā)表阿格列汀

EXAMINE(N=5,380)1主要終點:MACEaACS后15–90日內(nèi)2021年9月發(fā)表沙格列汀SAVOR-TIMI(N=16,492)2主要終點:MACEa有CVD病史

或

有多種CVD危險因素2021年9月發(fā)表納入DPP-4抑制劑CV平安性研究的患者基線的風險情況aMACE是CV死亡、非致死性心梗和非致死性卒中的復(fù)合終點 CV=心血管;DPP-4=二肽基肽酶-4;CAD=冠狀動脈疾病;CVD=心血管疾病;PAD=外周動脈疾病;ACS=急性冠脈綜合征;EXAMINE=ExaminationofCardiovascularOutcomes:AlogliptinvsStandardofCareinPatientsWithType2DiabetesMellitusandAcuteCoronarySyndrome;SAVOR-TIMI=SaxagliptinAssessmentofVascularOutcomesRecordedinPatientsWithDiabetesMellitusTrial-ThrombolysisinMyocardialInfarction;TECOS=TrialEvaluatingCardiovascularOutcomesWithSitagliptin;CARMELINA=CardiovascularandRenalMicrovascularOutcomeStudyWithLinagliptininPatientsWithType2DiabetesMellitusatHighVascularRisk.MACE=主要不良心血管事件;UA=不穩(wěn)定性心絞痛.1.WhiteWetal.NEnglJMed.2021;369:1327–1335.2.SciricaBMetal.NEnglJMed.2021;369:1317–1326.3.GreenJBetal.AmHeartJ.2021;166:983–989.e7.4.CARMELINA:Cardiovascularandrenalmicrovascularoutcomestudywithlinagliptininpatientswithtype2diabetesmellitusathighvascularrisk.ClinicalTwebsite.:///ct2/show/NCT01703298.AccessedSeptember12,2021.RRR隨訪時間中位值aa根據(jù)研究開始時預(yù)計的事件發(fā)生率，以預(yù)計TECOS研究的隨訪時間中位值EXAMINE=ExaminationofCardiovascularOutcomes:AlogliptinvsStandardofCareinPatientsWithType2DiabetesMellitusandAcuteCoronarySyndrome;SAVOR-TIMI=SaxagliptinAssessmentofVascularOutcomesRecordedinPatientsWithDiabetesMellitusTrial-ThrombolysisinMyocardialInfarction;TECOS=TrialEvaluatingCardiovascularOutcomesWithSitagliptin.CV=心血管;MI=心梗;UA=不穩(wěn)定性心絞痛. 1.WhiteWBetal.NEnglJMed.2021;369:1327–1335.2.SciricaBMetal.NEnglJMed2021;369:1317–1326.3.GreenJBetal.AmHeartJ.2021;166:983–989.e7.4.GreenJBetal.NEJM2021;DOI:10.1056/NEJMoa1501352.EXAMINE、SAVOR-TIMI和TECOS研究SAVOR-

TIMI2TECOS3，4EXAMINE16.5–8.0CV死亡、非致死性心梗、非致死性卒中或不穩(wěn)定性心絞痛致住院隨機分組第3年第2年第1年CV死亡、非致死性心梗或非致死性卒中CV死亡、非致死性心梗或非致死性卒中西格列汀沙格列汀阿格列汀撫慰劑撫慰劑撫慰劑6.5–12.06.5–11.0錄入HbA1c范圍,%主要終點治療時長(作為常規(guī)治療的一局部)1.5年2.1年3.0年SAVOR，EXAMINE，TECOS研究設(shè)計總結(jié)34沙格列汀(SAVOR)阿格列汀(EXAMINE)西格列汀(TECOS)主要終點CV死亡、非致死性MI和非致死性卒中的復(fù)合終點CV死亡、非致死性MI和非致死性卒中的復(fù)合終點CV死亡、非致死性MI、非致死性卒中和不穩(wěn)定心絞痛住院的復(fù)合終點次要終點CV死亡、非致死性MI、非致死性卒中、因心衰、不穩(wěn)定心絞痛、冠脈血運重建而住院的復(fù)合終點全因死亡CV死亡、非致死性MI、非致死性卒中、不穩(wěn)定型心絞痛引起的緊急血運重建的復(fù)合終點CV死亡、非致死性MI、非致死性卒中全因死亡因充血性心衰住院樣本量16,4925,43814,671患者特點CVD/MRFACSCVD入組標準年齡年齡≥40歲；年齡≥18歲；年齡≥50歲；HbA1c及降糖治療已診斷的DM患者過去6個月記錄到HbA1c≥6.5%；接受2型糖尿病標準治療篩查時單藥或聯(lián)合治療HbA1c6.5%-11.0%;若藥物中包括胰島素HbA1c7.0%-11.0%;接受2型糖尿病標準治療穩(wěn)定劑量OAD單藥或雙藥(二甲雙胍/磺脲/TZD，胰島素±Met)治療，且HbA1c6.5%-8.0%高危CVDa.有明確的CVD(缺血性心臟病，PVD，缺血性卒中)；b.或有多種危險因素(納入患者的25%)：≥55歲(男性)或60歲(女性)血脂異常,高血壓,或目前吸煙入組前15-90天診斷為ACS確診的心血管病史Scirica,B.M.,etal.,AmHeartJ,2021.162(5):p.818-825e6. WhiteWB,etal.AmHeartJ,2021.162(4):p.620-626e1.Green,J.B.,etal.,AmHeartJ,2021.166(6):p.983-989e7.SAVOR，EXAMINE，TECOS研究設(shè)計總結(jié)SAVOR，EXAMINE，TECOS研究設(shè)計總結(jié)35沙格列汀(SAVOR)阿格列汀(EXAMINE)西格列汀(TECOS)排除標準入組前2個月內(nèi)發(fā)生急性心血管事件（包括心臟急性事件及卒中）正處于不穩(wěn)定心血管事件的患者；入組前15天內(nèi)發(fā)生ACS入組前12個月內(nèi)發(fā)生過≥2次嚴重低血糖；eGFR<30ml/min/1.73m2腎功能要求需入選≥800例中重度腎功能損傷患者，其中包括300例嚴重腎功能損傷患者無無試驗藥物治療eGFR>50ml/min/1.73m2:5mg/deGFR≤50ml/min/1.73m2:2.5mg/deGFR>60ml/min/1.73m2:25mg/deGFR30-60ml/min/1.73m2:12.5mg/deGFR<30ml/min/1.73m2:6.25mg/deGFR≥50ml/min/1.73m2:100mg/d30≤eGFR<50ml/min/1.73m2:50mg/d隨訪入組后每6個月F-2-F隨訪期間每3個月電話隨訪第1年：第1,3,6,9個月隨訪第2年及以后：每4月隨訪1次第1年：第4,8,12個月隨訪第2年及以后：每12月隨訪1次期間每6個月電話隨訪Scirica,B.M.,etal.,AmHeartJ,2021.162(5):p.818-825e6. WhiteWB,etal.AmHeartJ,2021.162(4):p.620-626e1.Green,J.B.,etal.,AmHeartJ,2021.166(6):p.983-989e7.SAVOR，EXAMINE，TECOS研究設(shè)計總結(jié)DPP-4抑制劑CV平安性研究患者基線特征EXAMINE1SAVOR-TIMI2,3TECOS4-7CAROLINA8,9阿格列汀vs安慰劑沙格列汀vs安慰劑西格列汀vs安慰劑利格列汀vs格列美脲男性67.9%66.9%70.7%59.7%平均年齡，y61.065.165.564糖尿病病程，中位值，y7.210.311.6*TBD基線HbA1c,%8.08.07.27.2BMI,平均值，kg/m228.7*31.230.230.1白種人72.7%75.2%67.9%73.0%亞洲人20.2%10.7%22.3%17.7%CVD病史100%78.4%100%33.7%

MI88.0%37.8%42.6%TBDPCI62.7%26.7%39.5%TBD

CABG12.8%23.8%25.0%TBD

卒中/TIA7.2%12.7%24.5%TBDPAD9.6%11.9%16.6%TBDCHF27.9%12.8%18.0%TBDDPP-4抑制劑CV平安性研究不是設(shè)計用于證實基于血糖控制差異的CV風險降低EXAMINE和SAVOR-TIMI研究1,2DPP-4抑制劑組和撫慰劑組的HbA1c差異很小，因為兩組均繼續(xù)使用其它降糖藥物作為常規(guī)治療TECOS研究3研究設(shè)計使兩組的血糖控制快速到達相同水平組間的血糖水平相同使評價西格列汀的CV效果不受其降糖作用的影響DPP-4=二肽基肽酶-4;CV=心血管;EXAMINE=ExaminationofCardiovascularOutcomes:AlogliptinvsStandardofCareinPatientsWithType2DiabetesMellitusandAcuteCoronarySyndrome;SAVOR-TIMI=SaxagliptinAssessmentofVascularOutcomesRecordedinPatientsWithDiabetesMellitusTrial-ThrombolysisinMyocardialInfarction;TECOS=TrialEvaluatingCardiovascularOutcomesWithSitagliptin.1.WhiteWBetal.NEnglJMed.2021;369:1327–1335.2.SciricaBMetal.NEnglJMed2021;369:1317–1326.3.GreenJBetal.AmHeartJ.2021;166:983–989.e7.EXAMINE、SAVOR-TIMI和TECOS研究

主要終點非劣效均達成EXAMINE17SAVOR-TIMI18TECOS1917.WhiteWB,etal;EXAMINEInvestigators.NEnglJMed.2021;369(14):1327-1335.18.SciricaBM,etal;SAVOR-TIMI53SteeringCommitteeandInvestigators.NEnglJMed.2021;369(14):1317-1326.19.GreenJB,etal;TECOSStudyGroup.NEnglJMed.2021Jun8.[Epubaheadofprint]風險患者數(shù)PlbAlog26792701229923161891189913751394805821286296時間(月)主要終點事件的累積發(fā)生率(%)撫慰劑阿格列汀風險患者數(shù)PlbSaxag8212828079838071776178367267731348554920851847HR

=0.96(CI上限為1.16)P<0.001(非劣效性)P=0.32(優(yōu)效性)主要終點事件的累積發(fā)生率(%)HR

(95%CI)=1.00(0.89,1.12)P<0.001(非劣效性)P=0.99(優(yōu)效性)沙格列汀撫慰劑時間(天)HR

(95%CI)=0.98(0.88,1.09)P<0.001(非劣效性)P=0.65(優(yōu)效性)撫慰劑西格列汀時間(月)風險患者數(shù)PlbSitag733973327146713169026937675167776512657912341248主要終點事件的患者百分比(%)629263864411452532723346203420583項大型臨床研究證實：DPP-4抑制劑不增加主要心血管事件風險。中國專家共識：

在T2DM合并CKD患者中的使用共識T2DM2型糖尿病CKD慢性腎臟病中國醫(yī)師協(xié)會內(nèi)分泌代謝科醫(yī)師分會.中國糖尿病雜志.2021;21(10):865-870.小結(jié)：DPP-4抑制劑DPP-4抑制劑心血管平安性研究不同于傳統(tǒng)的心血管終點研究，是專門評價藥物心血管平安性，而非降糖效果；研究設(shè)計使組間血糖控制相似，以證實研究藥物不依賴降糖作用的心血管效應(yīng)已完成研究說明，DPP-4抑制劑總體心血管平安性良好，均不增加主要不良心血管事件風險GLP-1受體沖動劑的心血管平安性研究RiskFactorsStableCAD-CVD-PADPost-ACSpatientsResultsELIXA

(lixisenatide[qd])已發(fā)表LEADER

(liraglutide[qd])Q12021EXSCEL

(exenatide[qw]):PopulationnotdefinedQ22021REWIND

(dulaglutide[qw])Q22021SUSTAIN

(semaglutide[qw])Q12021HARMONYOutcomes(albiglutide[qw])Q22021Lixisenatide(20μg/d;n=3034)Placebo(n=3034)%withevent201510500122436MonthsHazardratio=1.02(95%CI:0.89;1.17)ELIXA

(lixisenatide)2型糖尿病患者;近期急性冠脈綜合癥；平均隨訪2.1年主要終點CompositeofdeathfromCVcause,non-fatalMIorstroke,orhospitalisationforunstableanginaHR=0.93(95%CI:0.66;1.30)HxHF%withevent201510500122436MonthsHR=0.97(95%CI:0.67;1.40)NoHxHF心衰致住院

(byhistoryofHF)Pfefferetal;N