注射用頭孢噻肟鈉他唑巴坦鈉-藥品臨床應用解讀

注射用頭孢噻肟鈉他唑巴坦鈉（百多力?）CONTENTS目錄01藥品基本信息02安全性03有效性04創(chuàng)新性05公平性01藥品基本信息通用名：注射用頭孢噻肟鈉他唑巴坦鈉商品名：百多力?注冊規(guī)格：1.17g/瓶，2.34g/瓶注冊分類：化學藥品2.3類中國大陸首次上市時間：2021年10月22日目前大陸地區(qū)同通用名藥品的上市情況：獨家是否為OTC藥品：否參照藥品建議：注射用多黏菌素E甲磺酸鈉兩者均適用于多重耐藥菌感染多黏菌素E甲磺酸鈉國際應用最廣泛、循證證據最充分多黏菌素E甲磺酸鈉經競價納入醫(yī)保，價格合理有參考性適應癥本品僅用于對頭孢噻肟耐藥而對本品復方敏感的中重度感染患者。包括下呼吸道感染、泌尿生殖道感染、婦科感染、菌血癥/敗血癥、皮膚及皮膚軟組織感染、腹腔感染、骨和關節(jié)感染、中樞神經系統(tǒng)感染等。用法用量用于中重度感染，常用量為每次2.34g（其中頭孢噻肟鈉2g，他唑巴坦鈉0.34g），每日三次，或每次3.51g（其中頭孢噻肟鈉3g，他唑巴坦鈉0.51g），每日兩次；特別嚴重的感染可酌情增加劑量，其中他唑巴坦最大推薦劑量為1.5g/日。嚴重腎功能減退病人應用本品時須適當減量，血清肌酐超過424μmol/L（4.8mg）或肌酐清除率低于20mL/min時，本品的維持量應減半；血清肌酐超過751μmol/L（8.5mg）時，維持量正常量的1/4。需血液透析者一日0.585-2.34g。但在透析后應加用1次劑量。療程：療程取決于病程，通常療程為4～14天，嚴重復雜感染可適當延長。01我國耐藥形勢嚴峻，百多力?為多重耐藥菌感染提供了新的更安全的選擇！產ESBL肺炎克雷伯菌對頭孢哌酮舒巴坦、哌拉西林他唑巴坦耐藥率分別高達64.7%、41.2%11.王洋,張瓊元等..檢驗醫(yī)學與臨床,2021,

18（13）:1857-1861.2.PouchSM,SatlinMJ.Virulence.2017;8(4):391-402.3.多黏菌素臨床應用中國專家共識20194.注射用頭孢他啶阿維巴坦鈉藥品說明書

近年來，以革蘭陰性桿菌為代表的多重耐藥細菌的檢出率快速上升，產超廣譜β-內酰胺酶（ESBLs）和產碳青霉烯酶（尤以KPC酶為主）等超級細菌，為臨床抗感染治療帶來巨大挑戰(zhàn)。產ESBL細菌對臨床大多數(shù)藥物均呈現(xiàn)高耐藥性對產KPC酶的肺克（CRKP）感染，

當前可用藥物有限對于CRE（尤其是CRKP）當前可用治療僅限于多黏菌素、頭孢他啶阿維巴坦，且須多藥聯(lián)合，但伴有一定毒性反應和/或療效不佳風險（尤其是顱內感染）2

5.TorresA,ZhongN,PachlJ,etal.LancetInfectiousDiseases,2018:S1473309917307478.

6.IDSA，2021，ChinJInfectChemother，21(5):633-638.

7.CHINET、CARSS全國細菌耐藥監(jiān)測網2021當前可選治療方案目標病原菌治療不足之處多黏菌素類CRE療效不確切性：靜脈給藥肺組織穿透性差，難以透過血腦屏障2優(yōu)化治療劑量仍未明確1，需要聯(lián)合治療毒性反應大：多粘菌素相關腎毒性反應高達43%~60%，尤其對于需合并使用腎毒性藥物患者；神經毒性2,3頭孢他啶阿維巴坦CRE靜脈給藥，血腦屏障透過率低4用藥須變換輸注速度，長時輸注6。有耐藥播散，對KPN耐藥率10%左右，其中CRKP耐藥率已高達15%左右7。嚴重不良反應發(fā)生率較高（19%），腹瀉發(fā)生率15%，死亡率6%4,5。02安全性更優(yōu)相比于多黏菌素安全性更優(yōu)通過肝腎雙通道消除，器官負擔小百多力?總不良反應發(fā)生率約9%，無嚴重不良反應，大多為輕度，呈一過性，停藥后消失。

臨床主要不良反應及發(fā)生率分布如下：各類檢查值異常（6.32%），腹瀉（0.7%），速發(fā)過敏（0.7%），皮疹（0.7%），上腹部不適（0.35%），低鉀血癥（0.35%），頭痛（0.35%），頭暈（0.35%）。注射用多黏菌素E甲磺酸鈉有腎毒性和神經毒性等嚴重不良反應。Meta分析顯示，多黏菌素E的腎毒性發(fā)生率為26.7%（P=0.72，共納入95項研究7911例患者），神經毒性發(fā)生率分別為2.8%（63/4998）。主要是頭暈及共濟失調、面部潮紅、嗜睡、外周感覺異常、胸痛；鞘內給藥可見腦膜刺激癥狀，如發(fā)熱、頭疼、頸部僵硬、腦脊液中細胞計數(shù)和蛋白升高；與神經毒性藥物同時使用易導致呼吸困難、低氧血癥、呼吸暫停1-4。百多力?基本無腎毒性、神經毒性等嚴重不良反應頭孢噻肟：80%經腎排泄，其中原型50-60%他唑巴坦：50-60%經腎排泄頭孢噻肟：1/3-1/2肝臟代謝他唑巴坦：主要經肝代謝成份排泄途徑代謝產物原型去乙酰頭孢噻肟其他無活性代謝物頭孢噻肟腎臟/尿液50-60%10-20%…膽汁/糞便0.01-0.1%他唑巴坦無活性代謝產物M1腎臟/尿液50-60%膽汁/糞便2%/0.64%

百多力?肝腎多通道清除，器官負擔小，安全性更高

頭孢他啶阿維巴坦兩組分均不經代謝，幾乎全部由腎臟以原型藥排泄，腎臟負擔較大1.OliotaAF.Diagn

Microbiol

Infect

Dis.2019;94(1):41-49.2.WagenlehnerF.etal.ClinicalMicrobiologyandInfection.2021;27:671-686.3.注射用頭孢噻肟鈉他唑巴坦鈉說明書、注射用多粘菌素E甲磺酸鈉說明書4.多黏菌素臨床應用中國專家共識201903有效性：協(xié)同增效，抗擊多重耐藥菌頭孢噻肟他唑巴坦去乙酰頭孢噻肟010203三效抗酶：“他唑巴坦抑酶”+“頭孢噻肟和去乙酰頭孢噻肟相對耐酶（如KPC）”三效協(xié)同殺菌：頭孢噻肟+去乙酰頭孢噻肟+他唑巴坦廣譜殺菌：全面覆蓋G+、G-和厭氧菌強效殺菌：對多重耐藥菌，尤其是產ESBL/KPC的腸桿菌科療效顯著頭孢噻肟/他唑巴坦大腸埃希菌（N=16）肺炎克雷伯菌(N=17)MIC50MIC90MIC范圍MIC50MIC90MIC范圍1:1280.25～32180.5～322:1280.25～32280.5～324:1280.5～32280.5～326:1280.25～32280.5～328:14161～642161～3210:14322～644321～64頭孢噻肟單藥對照組＞128＞128＞128＞128＞128＞128頭孢噻肟/他唑巴坦復方制劑較單方顯著降低MIC數(shù)百倍，可顯著殺滅產KPC酶超級細菌1。頭孢噻肟/他唑巴坦

6:1配比對ESBLs活性的抑制可達100%2!頭孢噻肟/他唑巴坦對美羅培南耐藥（產KPC酶）的肺炎克雷伯菌和大腸埃希菌的抗菌活性11.專利名稱：一種治療超級細菌的注射用藥物組合物專利號：ZL201110099404.72.Note:專利名稱：頭孢噻肟與他唑巴坦6:1的注射用藥物組合物配方專利申請公開號：CN101822682A03有效性：可全面透過血腦屏障，有效治療耐藥顱腦感染

百多力?中頭孢噻肟在感染性腦脊液中的濃度是MIC的10-100倍！主藥正常狀態(tài)腦膜炎狀態(tài)頭孢噻肟12%27.7%頭孢吡肟10—15%10.3%美羅培南4.7%14%多黏菌素＜5%替加環(huán)素＜5%抗菌藥物的血腦屏障透過率（%）1-3

1.范婷,趙志剛.

中國現(xiàn)代醫(yī)藥雜志,2018,20(05):98-101.

2.鐘鴻復.新藥與臨床，1987(2):100-101.3.神經外科中樞神經系統(tǒng)感染診治中國專家共識(2021版).β-內酰胺酶抑制劑的比較4-7酶抑制劑抑酶譜抑酶強度安全性血腦屏障穿透率他唑巴坦+++++++++++++++克拉維酸+++++++-舒巴坦++++++++阿維巴坦++++++++++-4.國際醫(yī)藥衛(wèi)生導報2003，9（5）(下半月刊).5.檢驗醫(yī)學與臨床，2009，6(6):450-452.

百多力?中他唑巴坦是抑酶效應最佳、安全性卓越的酶抑制劑，可更強效穿透血腦屏障！指南共識一致推薦A

《抗菌藥物臨床應用指導原則（2015版）》《熱?。荷８５驴刮⑸镏委熤改希ǖ?8版）》《中國神經外科重癥患者感染診治專家共識（2017版）》《神經外科中樞神經系統(tǒng)感染診治中國專家共識（2021版）》《ESCMID指南：急性細菌性腦膜炎的診斷和治療（2016版）》《兒童社區(qū)獲得性細菌性腦膜炎診斷與治療專家共識（2019版）》《IDSA：美國傳染病協(xié)會醫(yī)療保健相關腦室炎和腦膜炎臨床實踐指南（2017版）》《英國聯(lián)合專家學會指南：免疫功能正常成人急性腦膜炎和腦膜炎球菌敗血癥的診斷和管理（2016版）》6.ZhanelGG,etal.Drugs.2013Feb;73(2):159-77.7.Lagacé-WiensP,etal.CoreEvid2014;9:13–25.中重度顱內感染經驗治療的首選方案03有效性：對多重耐藥菌（MDR）引起的中重度感染總細菌學清除率高達95%以上，臨床治愈率整體達95%以上P＜0.051.百多力?III期臨床試驗結果2.羅龍良,邵珠民,賴冉,等.北方藥學,2016,13(4):63-64.一項多中心、隨機、雙盲、陽性藥物平行對照臨床研究，共納入577例對多重耐藥的呼吸系統(tǒng)及泌尿系統(tǒng)感染患者。試驗組給予注射用頭孢噻肟鈉他唑巴坦鈉（6:1）

，每次2.34g，tid，療程7-14天，旨在評價注射用頭孢噻肟鈉他唑巴坦鈉(6:1)治療呼吸系統(tǒng)、泌尿系統(tǒng)中重度細菌感染的有效性和安全性。III期臨床研究數(shù)據：04創(chuàng)新性【專利名稱】一種治療超級細菌的注射用藥物組合物【專利號】ZL201110099404.7【專利授權日】2012年08月22日【專利權期限】20年【專利權人】南京優(yōu)科制藥有限公司【專利內容】針對美羅培南耐藥細菌（產KPC酶），探索了不同重量比下頭孢噻肟與他唑巴坦組合物的抗菌療效。當兩者為6:1時，其療效和安全性最佳?！緦＠猛尽繛槿藗兲峁┝艘环N治療產碳青霉烯酶（KPC酶）的超級細菌感染患者的新途徑國家2類新藥，新型酶抑制劑復方制劑全球獨家專利組合，擁有獨家組合物國家發(fā)明專利，為臨床產ESBL/KPC酶超級細菌感染提供了新的更安全、更有效的選擇。獨特殺菌機制，唯一真正的三效抗酶（頭孢噻肟和去乙酰頭孢噻肟相對耐KPC酶，他唑巴坦抑酶）、三效殺菌（頭孢噻肟、去乙酰頭孢噻肟、他唑巴坦）的復方制劑。雙組分強效透過血腦屏障，為中重度顱內感染提供了更安全、更有效的選擇。05公平性彌補目錄短板目錄內多黏菌素E存在以下缺點：不易透過血腦屏障;肺組織穿透性差，需聯(lián)合霧化吸入治療國家不良反應監(jiān)測中心多次報道其存在腎毒性、神經毒性等較為嚴重的不良反應；日治療費用較高