亞胺培南和美羅培南的比較

亞胺培南與美羅培南的比較

--化學結(jié)構(gòu)、抗菌活性及安全性對比--裴運青霉烯類藥物是抗菌譜最廣的一類β-內(nèi)酰胺類藥物，對β-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定，抗菌活性強，能廣泛用于各種感染性疾病的治療，在抗感染領(lǐng)域發(fā)揮了重要作用各種碳青霉烯類藥物在化學結(jié)構(gòu)、抗菌活性、臨床應用等方面具有一定的相似性，但也存在部分差異目前，臨床中較為常用的兩種碳青霉烯類藥物為亞胺培南與美羅培南，兩種藥物在化學結(jié)構(gòu)、抗菌活性、安全性等方面有何異同？1985年，第一種碳青霉烯類藥物亞胺培南上市隨后，各種碳青霉烯類藥物(帕尼培南、美羅培南、厄他培南、比阿培南、多利培南)相繼上市1985年亞胺培南在日本上市2007年多利培南在日本上市1987年亞胺培南獲得美國FDA批準1994年亞胺培南在中國上市1994年帕尼培南在日本上市1996年美羅培南獲得美國FDA批準2001年厄他培南獲得美國FDA批準2002年厄他培南在美國上市2002年比阿培南在日本上市2006年厄他培南在中國上市80’S90’S21世紀亞胺培南：第一個碳青霉烯類抗生素亞胺培南與美羅培南化學結(jié)構(gòu)對比亞胺培南與美羅培南抗菌活性對比亞胺培南與美羅培南安全性對比亞胺培南與美羅培南化學結(jié)構(gòu)對比亞胺培南美羅培南亞胺培南與美羅培南結(jié)構(gòu)的差異主要體現(xiàn)在C-1和C-2上連接的結(jié)構(gòu)與亞胺培南相比，美羅培南在C-1和C-2上的結(jié)構(gòu)為分別為1-β-甲基和吡咯烷-3-硫基有研究認為，吡咯烷-3-硫基與藥物的青霉素結(jié)合蛋白(PBP)親和力相關(guān)但數(shù)據(jù)顯示，亞胺培南與美羅培南PBP親和力的差異主要表現(xiàn)為PBP3親和力的不同，這一差異更有利于亞胺培南(減少內(nèi)毒素釋放)1.MohammedI.El-Gamaletal.CurrentTopicsinMedicinalChemistry,2010;10:1882-1897PBP是亞胺培南及美羅培南的作用靶位碳青霉烯類藥物的作用靶位為PBP，當碳青霉烯與PBP結(jié)合后，可抑制肽聚糖合成酶的作用，使細胞壁的合成受阻礙，最終造成細胞壁溶解、細菌死亡各種細菌細胞膜上的PBP數(shù)目、相對分子量不同，但分子學上相近的細菌，其PBP類型及生理功能相似2.汪復等.實用抗感染治療學.人民衛(wèi)生出版社.2005年第一版:4.王睿.臨床抗感染藥物治療學.2006年第一版:10-11.PBP1、PBP2、PBP3是細菌存活、生長繁殖所必需，PBP1與細菌的生長有關(guān)，PBP2與細菌形狀有關(guān)，PBP3與細菌的分裂有關(guān)PBP4、PBP5、PBP6的重要性較差，可以控制細胞壁交叉連接的程度大腸埃希菌PBP類型及生理功能PBP1、PBP2、PBP3PBP4、PBP5、PBP6亞胺培南與美羅培南PBP結(jié)合特點存在差異亞胺培南與細菌PBP結(jié)合后，使細胞破裂后形成球狀體，而不是絲狀體，從而減少內(nèi)毒素的釋放而主要與PBP3結(jié)合的抗菌藥物則使細胞破裂后形成絲狀體，釋放較多內(nèi)毒素

2.汪復等.實用抗感染治療學.人民衛(wèi)生出版社.2005年第一版:5.RodloffACetal.JournalofAntimicrobialChemotherapy.2006;58:916–9296.司文秀等.中國抗生素雜志.2007;32(8):454-480內(nèi)毒素是G-菌細胞壁外膜上的脂多糖(LPS)成分，是G-菌的主要致病成分之一。內(nèi)毒素可引起內(nèi)皮細胞的損傷和屏障功能的改變，導致全身性炎癥反應綜合征(SIRS)和膿毒癥發(fā)生，嚴重者可導致多器官功能衰竭(MOF)甚至死亡大量研究表明，抗菌藥物在治療G-菌感染時由于殺/抑菌作用會誘導大量內(nèi)毒素釋放，增加了疾病治療的難度美羅培南增加細菌內(nèi)毒素的釋放6.司文秀等.中國抗生素雜志.2007;32(8):454-4807.王進等.中國臨床藥理學與治療學.2009;14(12):1356-1360低濃度美羅培南使細菌呈紡錘形變化，而亞胺培南使細菌呈球形改變A:細菌正常生長圖;B:銅綠假單胞菌與亞胺培南作用2h后圖片;C：銅綠假單胞菌與美羅培南作用2h后圖片形態(tài)學變化提示，亞胺培南與銅綠假單胞菌PBP1和PBP2具有較高親和力；美羅培南在低濃度時主要與PBP3相結(jié)合PBP2和PBP3與維持細菌形態(tài)有關(guān)，作用于PBP2的抗菌藥物使細菌細胞壁的合成受抑制，使細菌形成易破裂的原生質(zhì)球；而作用于PBP3的抗菌藥物只能抑制細菌賴以分裂的中隔的合成，而不能抑制細胞壁的合成，因此細菌變成絲狀體。細絲狀細菌較原生質(zhì)細菌能釋放更多的內(nèi)毒素。所以，作用于PBP3的抗菌藥物誘導釋放的內(nèi)毒素相對較多細菌形態(tài)學變化差異，除體現(xiàn)抗菌機制不同、殺菌作用是否迅速與徹底外,臨床還可能導致細菌釋放內(nèi)毒素差異，而內(nèi)毒素的釋放會導致感染加重，影響感染預后采用紙片法和標準瓊脂稀釋法測定臨床分離的50株銅綠假單胞菌對不同碳青霉烯類藥物的敏感性,比較不同碳青霉烯類藥物對銅綠假單胞菌體外抗菌行為的差異亞胺培南減少細菌內(nèi)毒素的釋放8.NaritaKetal.Jpn.J.Med.Sci.Biol.1997;50:233-239銅綠假單胞菌與受試藥物在37℃條件下培養(yǎng)2h，測定細菌內(nèi)毒素的釋放量并將2ml培養(yǎng)過濾液與20mgD-氨基半乳糖(D-GalN)經(jīng)腹膜注射入D-GalN敏感小鼠體內(nèi)，測定過濾液對小鼠的誘導死亡率內(nèi)毒素的釋放會導致感染加重，增加治療困難。亞胺培南能減少內(nèi)毒素釋放，從而快速控制感染，改善患者預后43版(2013年)熱病

推薦亞胺培南治療大于28天的兒童用藥劑量為15-25q624.41版熱病/桑福德抗微生物治療指南兒童抗感染用藥劑量：年齡>28天亞胺培南15-25q6（最大劑量為2-4g/d）亞胺培南與美羅培南的化學結(jié)構(gòu)分類不同，兩者結(jié)構(gòu)的差異主要體現(xiàn)在C-1和C-2上連接的結(jié)構(gòu)。與亞胺培南相比，美羅培南在C-1和C-2上的連接的結(jié)構(gòu)為分別為1-β-甲基和吡咯烷-3-硫基吡咯烷-3-硫基與藥物的PBP親和力相關(guān)，亞胺培南與PBP3的親和力較弱，能減少內(nèi)毒素釋放PBP2和PBP3與維持細菌形態(tài)有關(guān)，作用于PBP2的抗菌藥物使細菌形成易破裂的原生質(zhì)球，釋放的內(nèi)毒素較少；而作用于PBP3的抗菌藥物則使細菌變成絲狀，釋放更多的內(nèi)毒素抗菌藥物在治療過程中誘導內(nèi)毒素釋放，增加了疾病治療的難度。亞胺培南減少內(nèi)毒素釋放，從而能快速控制病情，改善患者預后亞胺培南與美羅培南化學結(jié)構(gòu)對比亞胺培南與美羅培南抗菌活性對比亞胺培南與美羅培南安全性對比1.MohammedI.El-Gamaletal.CurrentTopicsinMedicinalChemistry,2010;10:1882-18979.Papp-WallaceKMetal.AntimicrobialAgentsandChemotherapy.2011;55(11):4943–496028.LivermoreDM.ClinicalInfectiousDiseases2002;34:634–4029.OkamotoKetal.JInfectChemother.2002;8:371–373亞胺培南可對抗銅綠假單胞菌的外排泵機制外排泵在銅綠假單胞菌多重耐藥中發(fā)揮非常重要的作用，對150株銅綠假單胞菌外排表型檢測結(jié)果顯示，其中84株(56%)外排泵表型試驗陽性銅綠假單胞菌存在多種外排泵，如MexAB-OprM、MexCD-OprJ、MexXY-OprM，其中，MexAB-OprM是銅綠假單胞菌最為常見的外排泵研究顯示，亞胺培南不是以上三種外排泵的作用底物，表達外排泵的菌株不影響其抗菌活性；但表達外排泵的菌株可對美羅培南耐藥27.ZhouMingmingetal.ChinJNosocomiol.2009;19(40):1786-178928.LivermoreDM.ClinicalInfectiousDiseases2002;34:634–4029.OkamotoKetal.JInfectChemother.2002;8:371–373外排泵是銅綠假單胞菌的主要耐藥機制之一亞胺培南能對抗銅綠假單胞菌的外排作用28.LivermoreDM.ClinicalInfectiousDiseases2002;34:634–4029.OkamotoKetal.JInfectChemother.2002;8:371–373進入銅綠假單胞菌細胞內(nèi)的美羅培南被排出，而亞胺培南仍存留在細胞內(nèi)，發(fā)揮抗菌作用亞胺培南和美羅培南通過外膜通道蛋白進入細菌美羅培南被排出亞胺培南仍存留在細菌細胞內(nèi)1215.NovelliA,etal.ClinPharmacokinet2005;44(5):539-54916.MaglioDetal.ClinTherapeut2005;27:1032-104217.MatsudaKetal.JpnJAntibiot.2000Dec;53(12):667-71亞胺培南的殺菌活性更強、殺菌速度更快一項單中心、隨機、非盲、對照研究，對比亞胺培南與美羅培南在重癥膿毒癥患者體內(nèi)的藥代動力學特點入選的20例年齡>18歲的重癥膿毒癥患者隨機分為兩組：組1亞胺培南1g靜脈給藥；組2美羅培南1g靜脈給藥，給藥時間大于30min15.NovelliAetal.ClinPharmacokinet2005;44(5):539-549體外研究顯示，亞胺培南殺菌速度更快，1h殺菌活性是美羅培南的2倍1h殺菌活性(%)17.MatsudaKetal.JpnJAntibiot.2000Dec;53(12):667-71.亞胺培南的殺菌速度更快亞胺培南殺菌速度更快，在臨床中能迅速起效，快速緩解發(fā)熱癥狀，縮短治療時間亞胺培南迅速緩解腹腔感染發(fā)熱癥狀，縮短治療時間18.BasoliAetal.ScandJInfectDis.1997;29(5):503-8.亞胺培南1.5g/天退熱更快、療程更短一項開放性、前瞻性、隨機、平行、多中心研究，評估亞胺培南與美羅培南治療腹腔感染的療效和安全性平均退熱時間(天)平均治療時間(天)n=101n=100n=101n=100P=0.046P=0.019采用亞胺培南治療的粒缺伴發(fā)熱患者，

退熱更快、療程更短亞胺培南迅速退熱，縮短治療時間對2006年1月-2007年12月廣州軍區(qū)廣州總醫(yī)院血液科83例中性粒細胞缺乏伴發(fā)熱患者進行的一項單盲、隨機、對照研究，旨在評估亞胺培南與美羅培南治療血液惡性腫瘤患者中性粒細胞缺乏伴發(fā)熱的療效和安全性。患者分別接受亞胺培南和美羅培南治療，亞胺培南組42例，美羅培南組41例，觀察兩組患者化療后中性粒細胞缺乏伴發(fā)熱的臨床表現(xiàn)、退熱時間、細菌學培養(yǎng)結(jié)果及不良反應；臨床分離菌株分別進行亞胺培南、美羅培南的體外藥敏試驗。時間(天)n=29n=33n=29n=33P=0.038P=0.00231.肖揚等.中國實用內(nèi)科雜志.2008;6:468-470.亞胺培南與美羅培南抗菌活性對比臨床意義亞胺培南對不動桿菌及G+菌的抗菌活性高于美羅培南亞胺培南與舒巴坦聯(lián)合的協(xié)同效應高于美羅培南與舒巴坦聯(lián)合亞胺培南對腸桿菌的抗菌活性與美羅培南相當藥物抗菌活性與其臨床療效密切相關(guān)，抗菌活性強的藥物可能獲得更好的臨床治療效果獲得協(xié)同效應的兩種藥物聯(lián)合，可增加藥物抗菌活性，提高臨床療效相比美羅培南，亞胺培南能獲得更長的T>MIC時間及更高的100%T>MIC目標達成率T>MIC是評估碳青霉烯類藥物PK/PD的重要參數(shù)，延長T>MIC時間可獲得更好的療效；尤其是治療重癥感染及耐藥菌感染時，T>MIC時間達100%時可獲得更好殺菌效應亞胺培南殺菌速度更快，1h殺菌活性是美羅培南的2倍殺菌速度快的抗菌藥物，在臨床治療中可迅速緩解患者癥狀，縮短治療時間19.NorrbySRetal.ScandJInfectDis.1999;31:3–1020.CunhaBA.InternationalJournalofAntimicrobialAgents.1999;11:167–177亞胺培南與美羅培南的不良事件(包括中樞神經(jīng)系統(tǒng))發(fā)生率相當亞胺培南的癲癇發(fā)作率與美羅培南相當癲癇發(fā)作率采用亞胺培南治療的患者癲癇發(fā)作率低，僅0.7%20.CunhaBA.InternationalJournalofAntimicrobialAgents.1999;11:167–1772001PDR2002PDR2003PDR2004PDR2005PDR

2006PDR美羅培南亞胺培南亞胺培南的癲癇發(fā)作率一直維持于較低水平摘自PDR，PDR=PhysicianDeskReference全美醫(yī)生常用手冊32.Dataonfile.MSDWPC.33.PRIMAXINI.V.(imipenemandcilastatinforinjection)prescribinginformation.Physicians'Deskreference.55thed.Montvale,NJ,USA:MedicalEconomicsCompany,2001.34.MERREMI.V.(meropenemforinjection)prescribinginformation.Physicians'Deskreference.55thed.Montvale,NJ,USA:MedicalEconomicsCompany,2001.35.PRIMAXINI.V.(imipenemandcilastatinforinjection)prescribinginformation.Physicians'Deskreference.56thed.Montvale,NJ,USA:MedicalEconomicsCompany,2002.36.MERREMI.V.(meropenemforinjection)prescribinginformation.Physicians'Deskreference.56thed.Montvale,NJ,USA:MedicalEconomicsCompany,2002.37.PRIMAXINI.V.(imipenemandcilastatinforinjection)prescribinginformation.Physicians'Deskreference.57thed.Montvale,NJ,USA:MedicalEconomicsCompany,2003.38.MERREMI.V.(meropenemforinjection)prescribinginformation.Physicians'Deskreference.57thed.Montvale,NJ,USA:MedicalEconomicsCompany,2003.39.PRIMAXINI.V.(imipenemandcilastatinforinjection)prescribinginformation.Physicians'Deskreference.58thed.Montvale,NJ,USA:MedicalEconomicsCompany,2004.40.MERREMI.V.(meropenemforinjection)prescr