生物制藥作業(yè)

青蒿素魏文斗:20142505623馬啟偉:林世揚(yáng):青蒿素是從植物黃花蒿莖葉中提取的有過氧基團(tuán)的倍半萜內(nèi)酯藥物。其對鼠瘧原蟲紅內(nèi)期超微結(jié)構(gòu)的影響，主要是瘧原蟲膜系結(jié)構(gòu)的改變，該藥首先作用于食物泡膜、表膜、線粒體，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)，此外對核內(nèi)染色質(zhì)也有一定的影響。青篙素的醫(yī)藥價值

主要用于間日瘧、惡性瘧的癥狀控制，以及耐氯喹蟲株的治療，也可用以治療兇險型惡性瘧，如腦型、黃疸型等。亦可用以治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡與盤狀紅斑狼瘡。青篙素的抗瘧機(jī)理青蒿素的作用機(jī)制尚不十分清楚，主要是干擾瘧原蟲的表膜一線粒體功能。青蒿素通過影響瘧原蟲紅內(nèi)期的超微結(jié)構(gòu)，使其膜系結(jié)構(gòu)發(fā)生變化。由于對食物泡膜的作用，阻斷了瘧原蟲的營養(yǎng)攝取，當(dāng)瘧原蟲損失大量胞漿和營養(yǎng)物質(zhì)，而又得不到補(bǔ)充，因而很快死亡。青篙素的理化性質(zhì)無色針狀晶體，味苦。

在丙酮、醋酸乙酯、氯仿、苯及冰醋酸中易溶，在乙醇和甲醇、乙醚及石油醚中可溶解，在水中幾乎不溶。

熔點(diǎn):156-157℃青篙素的獲取方法隨著研究的深入，科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)了很多獲取青篙素的方法，這里主要介紹生化合成獲取法、黃花篙獲取法以及植物組織培養(yǎng)獲取法。

半合成路線:從青蒿酸為原料出發(fā)，經(jīng)過五步反應(yīng)得到青蒿素，總得率約為35~50%。

生化合成法：

第一步:青蒿酸在碘甲烷催化下與甲醇反應(yīng)，再在氯化鎳存在的條件下，被硼氫化鈉選擇性還原得到二氫青蒿酸甲酯;

第二步:二氫青蒿酸甲酯在四氫呋喃或乙醚溶液中用氫化鋁鋰還原成青蒿醇;

第三步:青蒿醇在氯仿溶液中被臭氧氧化后得到過氧化物，抽干后再在二甲苯中用對甲苯磺酸處理得到環(huán)狀烯醚;

第四步:環(huán)狀烯醚溶解于溶劑中，在光敏劑玫瑰紅存在下進(jìn)行光氧化合生成二氧四環(huán)中間體，再用酸處理得到脫羧青蒿素;

第五步:脫羧青蒿素在四氧化釕氧化體系或鉻酸類氧化劑的作用下氧化得到青蒿素。黃花篙提取法：從青蒿中提取青蒿素的方法是以萃取原理為基礎(chǔ)，主要有乙醚浸提法和溶劑汽油浸提法。

揮發(fā)油主要采用水蒸氣蒸餾提取，減壓蒸餾分離，其工藝為:投料-加水-蒸餾-冷卻-油水分離-精油;

非揮發(fā)性成分主要采用有機(jī)溶劑提取，柱層析及重結(jié)晶分離，基本工藝為:干燥-破碎-浸泡、萃取(反復(fù)進(jìn)行)-濃縮提取液-粗品-精制。

利用植物組織培養(yǎng)來生產(chǎn)青蒿素是目前青蒿素研究的一大熱點(diǎn),可能成為大規(guī)模生產(chǎn)青蒿素的重要手段。中科院化冶所、植物所等利用發(fā)根農(nóng)桿菌誘導(dǎo)出青蒿素含量較高的黃花蒿發(fā)根。植物組織培養(yǎng)提取法：植物組織培養(yǎng)生產(chǎn)青蒿素的研究工作者已經(jīng)在青蒿愈傷組織,懸浮細(xì)胞、芽和毛狀根等培養(yǎng)體系中進(jìn)行了青蒿素合成的探索。我國科學(xué)家屠呦呦1971年首先從黃花蒿中發(fā)現(xiàn)抗瘧有效提取物，1972年又分離出新型結(jié)構(gòu)的抗瘧有效成分青蒿素，1979年獲國家發(fā)明獎二等獎。

2011年9月獲得拉斯克臨床醫(yī)學(xué)獎，獲獎理由是“因?yàn)榘l(fā)現(xiàn)青蒿素——一種用于挽救了全球特別是發(fā)展中國家的數(shù)百萬人的生命?！敝委煰懠驳乃幬?，2011年9月，中國女藥學(xué)家屠呦呦因創(chuàng)制新型抗瘧藥