在部分特殊人群中規(guī)范化應用抗血小板藥物的探討

在部分特殊人群中規(guī)范化

應用抗血小板藥物的探討中、美2014缺血性卒中二級預防指南均指出：

要根據(jù)耐受性個體化選擇抗血小板藥物抗血小板藥物應在患者危險因素、費用、耐受性和其他臨床特征基礎(chǔ)上進行個體化選擇（I,C）AHA/ASA缺血性卒中/TIA二級預防指南20141中國缺血性卒中/TIA二級預防指南20142不同抗血小板藥物的不良反應存在差異藥物名稱不良反應舉例阿司匹林1胃腸道不適、出血、過敏反應（如哮喘）、蕁麻疹、尿酸增高，可誘發(fā)痛風等氯吡格雷2出血、腹瀉、腹部疼痛、消化不良等西洛他唑3頭痛、頭暈、心悸、腹脹、惡心、嘔吐等雙嘧達莫4頭暈、頭痛、嘔吐、腹瀉、臉紅、皮疹和瘙癢等腸溶阿司匹林產(chǎn)品說明書2.波立維產(chǎn)品說明書3.西洛他唑產(chǎn)品說明書4.雙嘧達莫產(chǎn)品說明書此次主要針對三類人群使用抗血小板藥物進行探討消化道出血高風險患者哮喘患者尿酸水平升高的患者特殊人群一消化道出血高風險患者抗血小板藥物有引起上消化道出血的風險1HallasJ,etal.BMJ.2006;333(7571):726抗血小板藥物消化道損傷的預防和治療中國專家共識組.中華內(nèi)科雜志2013;52(3):264-270基于人群的病例對照研究，以評估抗栓藥物單用或聯(lián)合治療相關(guān)的嚴重上消化道出血風險。共納入1443例嚴重上消化道出血病例以及57720例對照病例?？顾ㄋ幬锸褂门c嚴重上消化道出血相關(guān)的OR單用阿司匹林單用氯吡格雷單用VKA單用雙嘧達莫1.8（1.5-2.1）1.1（0.6-2.1）1.8（1.3-2.4）1.9（1.3-2.8）校正后OR（95%CI）風險增加風險降低抗血小板藥物消化道損傷的預防和治療中國專家共識（2012）2指出：阿司匹林通過抑制環(huán)氧化酶，導致潰瘍形成和出血，嚴重時也可導致患者死亡；其他抗血小板藥物如氯吡格雷也能加重消化道損傷，聯(lián)合用藥時損傷更為嚴重。需要注意的是，

阿司匹林導致胃腸道粘膜損傷的機制與氯吡格雷不同局部+全身作用無直接局部損傷*正常小腸組織無P2Y12受體阿司匹林氯吡格雷直接消化道粘膜損傷全身作用胃小腸局部作用抑制COX前列腺素合成減少阻礙新生血管生成和影響潰瘍愈合抑制血小板衍生的生長因子和血小板釋放的血管內(nèi)皮生長因子無直接消化道粘膜損傷抑制ADP與P2Y12受體結(jié)合*1.ForkFT,etal.ScandJGastroenterol2000;35(5):464-4692.抗血小板藥物消化道損傷的預防和治療中國專家共識組.中華內(nèi)科雜志2013;52(3):264-2703.BhattDL,etal.Circulation2008;118(18):1894-1909

4.EndoH,etal.JGastroenterol2015;50(4):378-386阿司匹林對胃和小腸損傷率高消化道損傷類型患病率/發(fā)生率上消化道損傷類型糜爛患病率60%1潰瘍3個月發(fā)生率7%1復雜性潰瘍胃腸道大出血年發(fā)生率0.6%1相關(guān)死亡年發(fā)生率0.017%1小腸損傷*長期服用發(fā)生率88.5~100%21.HsuPI,etal.CurrPharmDes2015;21(35):5049-5055

2.EndoH,etal.JGastroenterol2015;50(4):378-386*阿司匹林易引起小腸各段（十二指腸、空腸、回腸）發(fā)生損傷低劑量阿司匹林顯著增加胃腸道出血風險，

尤其是Hp感染患者低劑量阿司匹林數(shù)目龐大的中國Hp陽性人群幽門螺旋桿菌（Hp）低劑量阿司匹林使胃腸道出血風險增加1（OR:1.8;95%CI:1.18-2.75）服用低劑量阿司匹林同時伴Hp感染患者胃腸道出血風險增加2（OR:4.7;95%CI:2.0-10.9）中國幽門螺旋桿菌科研協(xié)作組從2002-2004年對全國19個省、市、自治區(qū)26341例Hp陽性患者進行了大規(guī)模調(diào)查：中國Hp總感染率高達56.22%3KawasakiK,etal.DigDisSci.2015;60(4):1010-5.2.LanasA,etal.AlimentPharmacolTher.2002;16(4):779-786.3.中國幽門螺桿菌科研協(xié)作組.現(xiàn)代消化及介入診療,2010;15(5):265-270專家共識指出：對于高消化道出血風險患者應根除Hp，必要時使用PPI或H2受體拮抗劑評估抗血小板治療適應癥評估消化道出血的風險（符合下列≥1項）消化道潰瘍及并發(fā)癥病史消化道出血史雙聯(lián)抗血小板治療或聯(lián)合抗凝治療預防性使用PPI或H2受體拮抗劑檢測HP,如陽性則給予治療下列≥2項危險因素：年齡≥65歲使用糖皮質(zhì)激素消化不良或胃食管反流病是否HP:幽門螺桿菌PPI：質(zhì)子泵抑制劑抗血小板藥物消化道損傷的預防和治療中國專家共識組.中華內(nèi)科雜志2013;52(3):264-270抗血小板藥物消化道損傷的預防和治療

中國專家共識（2012更新版）但對阿司匹林導致的小腸損傷，

最佳辦法是停用阿司匹林專家指出：加用PPI并不能減少阿司匹林對小腸的損傷防治阿司匹林導致的小腸損傷最理想的方法是停用阿司匹林。目前有研究提示米索前列醇,干酪乳桿菌,瑞巴匹特和L-肌肽鋅對阿司匹林造成的小腸損傷有治療作用，但還需進一步研究證實。EndoH,etal.JGastroenterol.2015;50(4):378-86.有專家建議，對于胃腸道出血高風險的患者，

選用氯吡格雷代替阿司匹林可能是更佳的治療方案MilionisHJ,etal.ArchMedRes.2011Aug;42(6):443-50.氯吡格雷可能更適合胃腸道出血高風險的患者：既往胃炎病史既往消化性潰瘍病史既往胃腸道出血病史接受過HP根除治療特殊人群二哮喘患者依據(jù)四種常用抗血小板藥物說明書，

只有阿司匹林可能會引發(fā)哮喘水楊酸鹽或含水楊酸物質(zhì)、非甾體抗炎藥導致哮喘的歷史的患者應禁用阿司匹林阿司匹林可能導致支氣管痙攣并引起哮喘發(fā)作或其他過敏反應。危險因素包括支氣管哮喘、花粉熱、鼻息肉，或慢性呼吸道感染。腸溶阿司匹林產(chǎn)品說明書在哮喘患者中，阿司匹林不耐受發(fā)生率高1人群阿司匹林不耐受哮喘發(fā)生率整體人群0.3-0.9%輕度哮喘2-10%嚴重哮喘20%鼻息肉14-22%鼻息肉合并嚴重哮喘78%慢性鼻炎0.7-1.4%慢性蕁麻疹23-28%JenneckC,etal.AnnAllergyAsthmaImmunol2007;99(1):13-21ToT,etal.BMCPublicHealth2012;12:204.世界衛(wèi)生組織（WHO）于2002-2003年間實施的全球健康調(diào)查（WHS）結(jié)果表明，全球18~45歲成年人自報的哮喘（醫(yī)生診斷和/或接受哮喘治療）患病率約為4.5%，其中中國為1.42%2。GEDR2010：阿司匹林激發(fā)的呼吸道疾病

占整個哮喘患者人群的14%德國國家健康電話調(diào)查（GEDA）2010對22050例

18歲的成人進行了訪問。其中1136例為哮喘患者。AERD*患者占整個哮喘患者的比例*AERD：阿司匹林激發(fā)的呼吸道疾病14%SteppuhnH,etal.BMCPulmMed.2013;13:46阿司匹林引起哮喘發(fā)作的機制——

是NASIDS藥物的類效應SzczeklikA,StevensonDD.JAllergyClinImmunol.1999;104(1):5-13阿司匹林優(yōu)先阻斷環(huán)氧化酶，從而抑制前列腺素和血栓素的生成。前列腺素被抑制，5-脂氧合酶生成白三烯量增加，肥大細胞生成組胺量增加，它們均是強有力的支氣管收縮劑和促分泌素，從而導致或加重哮喘發(fā)生。NASIDS：非甾體類抗炎藥阿司匹林激發(fā)的呼吸道疾病的臨床特點早期為鼻塞、嗅覺消失，進展為慢性鼻竇炎伴有術(shù)后反復生長的鼻息肉。哮喘和阿司匹林高敏感相繼出現(xiàn)。隨著阿司匹林和NSAIDs藥物的服用，幾分鐘到1～2小時哮喘急性發(fā)作，常常伴隨流涕、鼻塞、結(jié)膜炎、頭頸部皮疹，有時可進展為急性氣道痙攣、休克、意識喪失、呼吸停止。阿司匹林激發(fā)的呼吸道疾病與肺功能差及重癥相關(guān)。GINA.GlobalStrategyforAsthmaManagementandPrevention(2015update)阿司匹林激發(fā)的呼吸道疾病的防治策略2015年《哮喘管理和預防的全球策略》建議：伴阿司匹林加重呼吸系統(tǒng)疾病的患者應避免應用阿司匹林、NSAIDs藥物及其他抑制COX-1的藥物，但這不能阻止疾病的進展。處方NSAIDs類藥物之前，應常規(guī)詢問患者有無哮喘病史。如果哮喘病情惡化，建議患者停用NSAIDs類藥物。GINA2015哮喘管理和預防全球策略（更新版）GINA.GlobalStrategyforAsthmaManagementandPrevention(2015update)氯吡格雷可用于

合并哮喘的缺血性卒中患者的長期治療氯吡格雷應在以下人群中優(yōu)先使用：消化道潰瘍高風險患者（包括有胃炎、消化道潰瘍、胃腸道出血病史的患者和正在接受抗幽門螺桿菌治療的患者）哮喘或COPD患者已接受阿司匹林一級預防（如糖尿病或高?；颊撸λ畻钏徇^敏或?qū)Π⑺酒チ钟胁荒褪苁返幕颊進ilionisHJ,etal.ArchMedRes.2011;42(6):443-450特殊人群三尿酸水平升高患者20世紀80年代以來，隨著我國人民生活水平的不斷提高，高尿酸血癥（hyperuricemia,HUA）的患病率呈逐年上升趨勢在經(jīng)濟發(fā)達的城市和沿海地區(qū)，HUA患病率達5%～23.5%，接近西方發(fā)達國家的水平HUA與痛風之間密不可分，并且是代謝性疾?。ㄌ悄虿?、代謝綜合征、高脂血癥等）、慢性腎病、心血管疾病、腦卒中的獨立危險因素高尿酸血癥和痛風治療中國專家共識我國高尿酸血癥患病率達5%～23.5%，

接近西方發(fā)達國家的水平高尿酸血癥

增加卒中的發(fā)生風險美國國家健康和營養(yǎng)狀況調(diào)查2007-2008（NHANES2007-2008）結(jié)果，共納入5707例20歲以上參與者。根據(jù)年齡和性別校正過的卒中發(fā)生OS（95%CI）痛風vs無痛風高尿酸血癥vs非高尿酸血癥2.02(0.98-4.19)1.74(1.16-2.59)OR(95%CI)風險增加風險降低ZhuY,etal.AmJMed.2012;125(7):679-687血清尿酸濃度的增加，

卒中發(fā)生風險也增加根據(jù)年齡和性別校正過的卒中發(fā)生OS（95%CI）風險增加風險降低<44-4.95-5.96-6.97-7.98-8.99-9.9>10血清尿酸水平（mg/dl）1.0(參照)1.20(0.82-1.76)1.20(0.80-1.79)1.13(0.77-1.66)2.05(1.36-3.10)1.90(1.03-3.52)3.98(2.21-7.15)3.09(1.38-6.94)ZhuY,etal.AmJMed.2012;125(7):679-687依據(jù)四種常用抗血小板藥物說明書，

只有阿司匹林會誘發(fā)痛風低劑量阿司匹林減少尿酸的清除，可誘發(fā)痛風腸溶阿司匹林產(chǎn)品說明書服用阿司匹林2周

患者尿尿酸排泄顯著降低,尿酸潴留增加對照研究，納入83例采用低劑量阿司匹林（100mg/d）治療2周的老年患者（56-98歲）以及40例對照患者。第2周時，與基線相比，尿尿酸排泄率變化值（ml/min）P=0.001第2周時，與基線相比，尿尿酸排泄率下降20%以及血尿酸升高20%的患者比例P=0.002P=0.03SegalR,etal.AmJMed.2003;115(6):462-466阿司匹林停止使用

改善患者的尿尿酸排泄率和血尿酸水平第5周時（停用阿司匹林3周），與基線相比，尿尿酸排泄率變化值（ml/min）P=0.6SegalR,etal.AmJMed.2003;115(6):462-466第5周時（停用阿司匹林3周），與基線相比，尿尿酸排泄率下降20%以及血尿酸升高20%的患者比例P=0.82P=1.0阿司匹林通過影響URAT1引起尿