(第21講)特殊類型糖尿病

糖尿病基礎(chǔ)與臨床學習班第二十一講特殊類型糖尿病河南省人民醫(yī)院內(nèi)分泌科李全忠

1精選2021版課件

一、1型糖尿病

1自身免疫性2特發(fā)性

二、2型糖尿病三、特異型糖尿病1基因缺陷所致胰島β細胞功能異常2基因缺陷所致胰島素作用降低3胰腺外分泌疾病4內(nèi)分泌疾病5藥物及化學制劑所致糖尿病6感染7非常見型免疫介導的糖尿病8其他遺傳綜合征有時伴發(fā)糖尿病

四、妊娠糖尿病糖尿病分型2精選2021版課件3精選2021版課件

細胞功能遺傳缺陷特點：①家族發(fā)病傾向，②單基因缺陷，③有不同程度胰島素分泌不足，④青少年發(fā)病。類型：1.青少年發(fā)病的成年型糖尿病（MODY）：①有三代或以上的家族史，符合常染色體遺傳；②至少一個患病成員起病<25歲;③確診糖尿病后至少2年內(nèi)不用胰島素。2.線粒體基因突變糖尿病:①母系遺傳,②胰島功能呈進行性衰退,最終要用胰島素③多伴神經(jīng)性耳聾,④也可伴有其他對能量需求較大的器官如肌肉、視網(wǎng)膜、造血系統(tǒng)的損害。4精選2021版課件胰島素作用的遺傳缺陷

特點：①胰島素抵抗明顯，顯著高胰島素血癥，②常伴黑棘皮病。

分類：1.A型胰島素抵抗綜合征:胰島素受體的遺傳性缺陷，多見于年輕女性,男性較少發(fā)病，女性多伴有多囊卵巢。2.矮妖精貌綜合征:為常染色體遺傳,多見于近親結(jié)婚。宮內(nèi)發(fā)育遲緩，身材瘦小，皮下脂肪消失，大耳朵，球形眼，鼻梁塌陷，面貌怪異。常有陰莖或陰蒂肥大。有嚴重胰島素抵抗，多于1年后死亡。5精選2021版課件胰島素作用的遺傳缺陷Raban-Mendenhall綜合征：1956年Raban和Mendenhall報道了一少見的兒童發(fā)生的極度胰島素抵抗的綜合征，常伴有黑棘皮，指甲肥厚，出牙異常，早老面貌，陰莖或陰蒂肥大。脂肪萎縮性糖尿?。孩倨は隆⒏箖?nèi)脂肪萎縮，②肝脾腫大，③嚴重胰島素抵抗，④極度高甘油三酯血癥。6精選2021版課件胰腺其它病變所致糖尿病

胰腺的炎癥、外傷、腫瘤、手術(shù)造成的胰腺損傷，使胰島細胞缺如或數(shù)目減少。

胰腺纖維囊性?。撼食Ｈ旧w隱性遺傳，兒童發(fā)病，胰腺呈進行性纖維囊性變，多伴有肺、鼻竇的囊性變。

血色?。撼食Ｈ旧w隱性遺傳，由于小腸過度吸收鐵，導致體內(nèi)鐵過度沉積。表現(xiàn)為皮膚色素沉著、肝腫大伴硬化、心臟病變，約60-70%合并糖尿?。ㄓ捎谝认勹F質(zhì)沉積，破壞

細胞所致）。男多于女，男性發(fā)病早且重。7精選2021版課件內(nèi)分泌疾病

胰島素分泌不足：腎上腺素、甲狀腺激素、醛固酮、生長抑素。

胰島素作用不足：生長激素、糖皮質(zhì)激素、腎上腺素。

糖原分解及糖異生增強：生長激素、糖皮質(zhì)激素、胰升糖素、腎上腺素、甲狀腺激素。8精選2021版課件化學物質(zhì)誘致糖尿病

雙氫克尿噻：直接抑制胰島素分泌；利尿致低血鉀抑制胰島素分泌。

受體阻滯劑：心得安抑制

2受體，減少胰島素分泌。

鈣通道阻滯劑：抑制胰島素分泌及胰島素介導的肌肉攝取葡萄糖。

二氮嗪：直接抑制胰島素分泌。

其它:苯妥英鈉、環(huán)孢霉素、氯丙嗪、茶堿、消炎痛、異煙肼、利福平、性激素及避孕藥。9精選2021版課件伴糖尿病的遺傳綜合征

Klinefelter綜合征：典型核型為47XXY其它核型48XXYY、48XXXY、49XXXXY,46XX/47XXY、46XY/47XXY等。表型為男性，睪丸小，精曲小管發(fā)育不全，不能產(chǎn)精子，無生育能力。

Turner綜合征：典型核型45XO，其它核型45XO/46XXX、45X/47XXX、45X/46XY等。表型為女性，內(nèi)外生殖器發(fā)育不全，常有頸蹼及短頸，發(fā)際低，肘外翻，第4掌骨短。

Down綜合征：先天愚型或21三體綜合征，核型為47XY，智力低下，頭短小，眼裂小，眼距寬，口小，常舌伸其外手寬指短，通關(guān)手。10精選2021版課件青少年發(fā)病的成年型糖尿?。∕ODY）

分型相關(guān)基因MODY-1：肝細胞核因子-4（HNF-4）MODY-2：葡萄糖激酶（GCK）MODY-3：肝細胞核因子-1（HNF-1）MODY-4：胰島素啟動因子-1（IPF-1）MODY-5：肝細胞核因子-1（HNF-1）MODY-6：胰島素基因MOGY-7：基因不明11精選2021版課件

青少年發(fā)病的成年型糖尿病診斷MODY的臨床標準

①三代以上的家族成員發(fā)病，呈常染色體顯性遺傳，②家族中至少有2個患者在25歲以下發(fā)病，③外顯率高，超過90%，

④自然病程進展緩慢，與2型糖尿病相似，

⑤一般無酮癥，發(fā)病至少2年內(nèi)不需胰島素治療。12精選2021版課件MODY-1

遺傳特征：肝細胞核因子（HNF）-4α基因的點突變，該基因位于20號染色體長臂上

q12部位，該區(qū)域還有腺苷酸脫氨酶的基因。

臨床特征：肝細胞核因子（HNF）-4α的異常與糖尿病發(fā)病的關(guān)系尚不清楚，臨床研究發(fā)現(xiàn)該類病人存在明顯的胰島功能缺陷，病情呈進行性加重，大多病人需胰島素治療。13精選2021版課件MODY-2

遺傳特征：葡萄糖激酶（GCK）基因的突變，該基因位于7號染色體短臂上P13位點，突變類型有無義突變、誤義突變、缺失等。

臨床特征：是MODY中最常見的亞型，由基因突變導致的GCK結(jié)構(gòu)的異常，使其活性降低，由β細胞內(nèi)葡萄糖升高引發(fā)的胰島素快速相分泌延遲或消失；在肝臟糖原合成速度降低。臨床癥狀較輕，病程進展緩慢，大多不需胰島素治療。14精選2021版課件MODY-3遺傳特征：肝細胞核因子-1α基因突變，該基因位于12號染色體長臂q22部位，突變類型有移碼突變、無義突變、插入、缺失等。臨床特征：肝細胞核因子-1α基因突變引起糖尿病的機理不清楚，可能與胰島素合成障礙有關(guān)。本病進展快，最終需胰島素治療。15精選2021版課件MODY-4

胰島素啟動因子（IPF）-1的基因突變，胰島素啟動因子-1是調(diào)節(jié)胰腺早期發(fā)育及胰島素基因的表達。IPF-1的異常可造成胰腺發(fā)育不全，胰島素分泌減少，引起糖尿病。MODY-5

肝細胞核因子-1β基因突變，病情較輕，少數(shù)合并有腎臟的先天性異常和腎功能不全。

MODY-6和MODY-7的突變基因不十分明了。16精選2021版課件線粒體基因突變糖尿病

線粒體DNA

線粒體DNA呈環(huán)狀雙鏈，主要編碼氧化磷酸化酶系基因，每個NDA環(huán)含有13個氧化磷酸化酶系亞單位基因、2個與這些基因有關(guān)的rRNA基因和22個tRNA基因，功能區(qū)占整個DNA堿基對的90%。每個線粒體含有2-10個環(huán)狀DNA。

線粒體DNA突變半壽期短易受氧自由基傷害（氧化磷酸化的場所）無組蛋白修復能力差基因密集

17精選2021版課件線粒體DNA突變的致病機理

生殖細胞：①精子細胞的線粒體集中于尾部，受精時僅精子頭部與卵細胞融合，合子中絕大部分線粒體來自卵細胞，子代絕大多數(shù)線粒體DNA來自母體，所以呈母系遺傳。②子代細胞線粒體的雜胞質(zhì)性，即子代細胞中線粒體基因的突變型與野生型的比例，若突變型占優(yōu)勢，則可能發(fā)病，若野生型占優(yōu)勢，則可能不發(fā)病。不同組織細胞在分化過程中接受突變線粒體基因的量不同，臨床表現(xiàn)會不同。③能量代謝旺盛的組織易患病，如神經(jīng)、視網(wǎng)膜、心肌、骨骼肌、胰島β細胞。18精選2021版課件線粒體基因突變糖尿病由線粒體基因突變所致的疾病有近百種，其中常見的致糖尿病的基因突變類型是線粒體tRNALeu（UUR），最常見的有nt3243AG，

其它少見的有nt3252AG、3256CT、3260AG、3264TG。

其它少見的點突變有tRNAGlunt14709TC、

tRNALys

nt8344AG。19精選2021版課件發(fā)病機理

胰島細胞胰島素分泌不足：葡萄糖刺激胰島素分泌的步驟如下：①葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白-2（GLUT-2）將葡萄糖由細胞外轉(zhuǎn)運至細胞內(nèi)；②葡萄糖由葡萄糖激酶催化形成6-磷酸葡萄糖；③葡萄糖分解成丙酮酸鹽；④線粒體氧化磷酸化酶系將其徹底氧化生成ATP；⑤ATP依賴性K通道關(guān)閉，膜去極化；⑥Ca通道開放，細胞外Ca內(nèi)流，細胞內(nèi)Ca增多，促使胰島素釋放。20精選2021版課件胰島素分泌障礙：

tRNALeu基因與12SrRNA和16SrRNA相鄰，nt3243前后共13bp（TGGCAGAGCCCGG）為12SrRNA和16SrRNA基因轉(zhuǎn)錄的終止因子。的結(jié)合點。nt3243A

G突變使線粒體轉(zhuǎn)錄終止因子結(jié)合障礙，使12SrRNA和16Sr