高血壓與降壓新藥-關(guān)瑞錦

高血壓與降壓新藥1/28/20241內(nèi)容準(zhǔn)備上臨床的抗高血壓新藥

新的固定劑量復(fù)方抗高血壓制劑降壓藥與非降壓藥的固定復(fù)方制劑抗高血壓疫苗壓力反射植入系統(tǒng)與腎動脈交感神經(jīng)消融基因治療與藥物基因組學(xué)1/28/20242高血壓新定義2005年ASH高血壓新定義：高血壓是一個由許多病因引起的處于不斷進(jìn)展?fàn)顟B(tài)的心血管綜合征，可導(dǎo)致心臟和血管的功能和結(jié)構(gòu)改變。血壓只是病人心血管病總危險的一部分，將血壓讀數(shù)與危險因素、疾病早期標(biāo)記物和靶器官損傷有機(jī)地結(jié)合，才能準(zhǔn)確地表述高血壓所引起的心血管系統(tǒng)和其他器官的病理異常。1/28/20243高血壓的本質(zhì)高血壓是遺傳易感性（40%）和環(huán)境因素（60%）相互作用導(dǎo)致的以血壓升高為外部特征的癥候群血壓升高只是浮在水面的冰山一角遺傳環(huán)境心臟血管結(jié)構(gòu)/功能靶器官血壓升高1/28/20244高血壓的外部特征從血流動力學(xué)角度，血壓主要取決于：

平均動脈血壓=心輸出量X總外周血管阻力高血壓的血流動力學(xué)特征主要是

總外周血管阻力絕對或相對增高1/28/20245長期的壓力緊張負(fù)荷、生活方式、遺傳易感性從總外周血管阻力增高的角度，其發(fā)病主要環(huán)節(jié):（1）交感神經(jīng)活性增強(qiáng)（2）腎臟水鈉潴留（3）腎素-血管緊張素系統(tǒng)(RAS)活性增強(qiáng)（4）細(xì)胞膜離子轉(zhuǎn)運(yùn)異常（5）胰島素抵抗及其危險因素聚集不同機(jī)制降壓藥都有其適合的人群1/28/20246優(yōu)先選擇更適合的降壓藥高血壓是一種不均質(zhì)疾病，個體之間病因和發(fā)病機(jī)制不盡相同，各有其為主側(cè)重的發(fā)病環(huán)節(jié)，某種機(jī)制為主的高血壓也有其適合的某類治療藥物（“主藥”：或聯(lián)合治療中優(yōu)先加量），聯(lián)合其他“輔藥”個體對藥物的反應(yīng)在分子水平存在差異，基于基因型選擇某類敏感藥物治療（主藥）1/28/20247長期降壓治療的要求短期治療改善癥狀，長期治療改善預(yù)后積極降壓更改善預(yù)后，藥物增量增加副作用需要選擇合適的藥物長期治療，減少不良反應(yīng)利尿劑：一線輔藥，聯(lián)合治療CCB：主藥，增量空間不太大，故需聯(lián)合RAS抑制劑：主藥，增量空間較大，聯(lián)合

阻滯劑：主要用于二級預(yù)防1/28/20248ESH/ESC:

合理的降壓聯(lián)合治療方案EuropeanHeartJournalAdvanceAccesspublishedonJune11,2007.-受體阻滯劑-受體阻滯劑ACEICCBARB利尿劑1/28/20249合理的降壓聯(lián)合治療方案CCB

利尿劑ACEIARB

腎素抑制劑

-受體阻滯劑1/28/202410已報道的新型藥物和

準(zhǔn)備上臨床的抗高血壓新藥

（1）具有血管擴(kuò)張作用的β受體阻滯劑（2）腎素抑制劑：Aliskiren（3）醛固酮受體拮抗劑（4）內(nèi)皮素受體拮抗劑（5）雙重作用的中性內(nèi)肽酶抑制劑（6）血管緊張素Ⅱ／內(nèi)皮素-1雙效受體阻滯劑（7）多巴胺受體激動劑（8）作用于中樞神經(jīng)RAS的氨肽酶抑制劑（9）血管緊張素轉(zhuǎn)換酶2（ACE2）激活劑（10）其他1/28/202411（1）具有血管擴(kuò)張作用的β阻滯劑主指第三代β阻滯劑卡維地洛(carvedilol)、塞利洛爾(celiprolol)、nevibolol共同特點具有血管擴(kuò)張作用，適用于治療高血壓伴心臟舒張或收縮功能障礙者1/28/202412（2）腎素抑制劑（Aliskiren阿利吉侖）腎素抑制劑通過抑制腎素活性，抑制血管緊張素原轉(zhuǎn)化為血管緊張素I發(fā)揮抑制腎素-血管緊張素系統(tǒng)(RAS)的作用抑制腎素的活性可使腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)的限速過程受阻，導(dǎo)致體內(nèi)血管緊張素I、Ⅱ(AngI、Ⅱ)及醛固酮含量下降，進(jìn)而引起血管舒張，水鈉排出量增加，血壓下降，其降壓作用與血漿腎素活性(PRA)的受抑制作用平行1/28/202413（3）醛固酮受體拮抗劑醛固酮受體拮抗劑依普利酮(Eplerenone)是一種高度選擇性醛固酮受體拮抗劑臨床試驗已證明依普利酮單藥及與其它藥物聯(lián)合治療，能有效降低收縮壓和舒張壓，呈量效反應(yīng)；可逆轉(zhuǎn)左室肥厚；有效減低心衰患者的總死亡率和心血管死亡1/28/202414（4）內(nèi)皮素受體拮抗劑目前開發(fā)的各種內(nèi)皮素受體拮抗劑如波生坦、西他生坦(sitaxsentan)、安貝生坦(ambrisentan)主要應(yīng)用于肺動脈高壓的治療。價格昂貴。1/28/202415（5）雙重作用的中性內(nèi)肽酶抑制劑通過同時抑制血管緊張素轉(zhuǎn)換酶（ACE）和腎小管刷狀緣的中性內(nèi)肽酶（NEP），增加體內(nèi)鈉利尿肽（ANP）的濃度，促進(jìn)尿鈉排泄，從而發(fā)揮降低血壓的作用抑制NEP活性可以抑制因使用ACEI引起的循環(huán)ANP水平的代償性降低，故NEP和ACE的雙重抑制可起到協(xié)同降壓作用初步臨床研究結(jié)果顯示其是高血壓、慢性心衰治療領(lǐng)域很有前途的一類藥物1/28/202416（6）血管緊張素Ⅱ／內(nèi)皮素-1

雙效受體阻滯劑血管緊張素Ⅱ和內(nèi)皮素-1是兩種強(qiáng)大的縮血管物質(zhì)，在高血壓的發(fā)病機(jī)制中起重要作用。同時阻滯血管緊張素Ⅱ和內(nèi)皮素-1的作用可望實現(xiàn)更強(qiáng)的降血壓效應(yīng)該類藥物尚處于研發(fā)和早期臨床研究階段，長期應(yīng)用的安全性尚需較大規(guī)模的研究進(jìn)一步驗證1/28/202417（7）多巴胺受體激動劑第一代選擇性D1受體激動劑菲諾多泮(Fenoldopam)能擴(kuò)張外周血管其口服制劑因吸收率很低已被放棄，靜脈制劑半衰期約9.8分鐘，被美國FDA批準(zhǔn)用于高血壓急癥及惡性高血壓的治療臨床研究證實菲諾多泮靜脈應(yīng)用有望取代硝普鈉治療高血壓急癥，其療效同硝普鈉之外，還具有增加腎臟血流、利尿利鈉的優(yōu)勢1/28/202418（8）作用于中樞神經(jīng)RAS的

氨肽酶（APA）抑制劑研制特異有選擇性的氨肽酶A（APA）抑制劑，可抑制腦內(nèi)AngII轉(zhuǎn)化成AngIll，可能控制高血壓該藥對神經(jīng)源性高血壓伴低腎素、高精氨酸血管加壓素以及對現(xiàn)有降壓藥反應(yīng)不佳的高血壓患者，增加了一個治療選擇1/28/202419（9）血管緊張素轉(zhuǎn)換酶2（ACE2）

激活劑（XTN）ACE2激活劑是血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑的同種異構(gòu)物，是人體天然具有的對抗血管緊張素II對心血管不良作用的RAS中的一種酶。ACE2可以分解AngII產(chǎn)生Ang(1～7)，具有擴(kuò)血管作用。ACE2激活劑對ACE2都呈選擇性結(jié)合，對ACE活性不起作用。1/28/202420對ACE2的新認(rèn)識ShlomoKeidar,etal.CardiovascularResearch.2006,Inpress血管緊張素ⅠACE血管緊張素ⅡACE2血管緊張素(1-9)ACE血管緊張素(1-7)AT2RAT1RBiologicalActivitiesBiologicalActivitiesBiologicalActivitiesMASACEIARB

ACE2++1/28/202421（10）其他硫化氫(H2S)緩釋化合物有可能成為降壓藥，H2S具有擴(kuò)血管，保護(hù)心肌缺血／再灌注損傷的作用新型藥物還有鈉泵阻斷劑(SPIs阻斷劑)，ATP敏感性鉀通道開放藥(左旋克羅卡林)，咪唑啉受體激動藥(Moxonidine)和可能參與高血壓發(fā)病機(jī)制的NADPH氧化酶抑制劑等血管緊張素II2型受體激活劑1/28/202422RAS及其抑制劑作用點，同時聯(lián)合干預(yù)？

PepineCJ.VascularBiology2002;Vol2,No.11-8.肽鏈內(nèi)切酶血管舒張抗增殖無活性肽Ang-(1-7)AT(1-7)受體AT1受體血管緊張素原腎素

AngIAngIIAT2受體AT3受體AT4受體血管收縮增殖基質(zhì)形成醛固酮分泌血管舒張抗增殖凋亡血管完整性PAI-1？血管舒張

一氧化氮前列腺素EDHF無活性肽激肽原緩激肽激肽釋放酶BKB2受體ACEACEACEI抑制抑制

抑制

抑制ARBAliskiren1/28/202423內(nèi)容準(zhǔn)備上臨床的抗高血壓新藥

新的固定劑量復(fù)方抗高血壓制劑降壓藥與非降壓藥的固定復(fù)方制劑抗高血壓疫苗壓力反射植入系統(tǒng)與腎動脈交感神經(jīng)消融基因治療與藥物基因組學(xué)1/28/202424高血壓聯(lián)合治療的衍變1950’s1960’s1970’s1980’s1990’s-2000sButiserpine(利血平/布他比妥)Hyphex(六甲銨/肼苯達(dá)嗪)HypotensinA,B,&C(pentolinium/肼苯達(dá)嗪/利血平)Renir(利血平/ephedrine)Verapene(蘿夫木堿/藜蘆)Ser-Ap-Es(利血平/肼苯達(dá)嗪/

雙氫克脲塞)甲基多巴/噻嗪類噻嗪類/保K+利尿藥b阻滯劑/噻嗪類可樂寧/噻嗪類ACE抑制劑/噻嗪類ACEI/CCBARB/噻嗪類小劑量b阻滯劑/噻嗪類1/28/202425新的固定劑量

復(fù)方抗高血壓制劑繼ARB/ACEI-利尿劑固定復(fù)方后歐盟和美國FDA相繼批準(zhǔn)了Valsartan—Amlodipine(Exforge)復(fù)方制劑用于臨床

這些新的固定劑量復(fù)方抗高血壓制劑多數(shù)以RAS抑制劑ACEI或ARB與氨氯地平結(jié)合而成，除纈沙坦外，還有坎地沙坦、替米沙坦以及培哚普利等。1/28/202426內(nèi)容準(zhǔn)備上臨床的抗高血壓新藥

新的固定劑量復(fù)方抗高血壓制劑降壓藥與非降壓藥的固定復(fù)方制劑抗高血壓疫苗壓力反射植入系統(tǒng)與腎動脈交感神經(jīng)消融基因治療與藥物基因組學(xué)1/28/202427高血壓患者的危險因素具有聚集性的特點只關(guān)注和干預(yù)單一明顯嚴(yán)重的危險因素，不是最好的治療策略實際上同時合并多種輕中度危險因素的心血管病風(fēng)險往往更大1/28/202428更大程度預(yù)防心血管病的新策略

降壓＋抗ASWaldNJ,andLawMR.BMJ.2003;326:14190%20%40%60%80%100%0%20%40%60%80%100%風(fēng)險降低(%)缺血性心臟病46%降壓藥他汀阿司匹林葉酸總計腦卒中降壓藥他汀阿司匹林葉酸總計61%32%16%88%63%17%16%24%80%風(fēng)險降低(%)1/28/202429策略優(yōu)于技術(shù)高血壓治療的目的是降低心血管病總體風(fēng)險，從單一控制血壓出發(fā)的治療，無論如何提高其降壓技術(shù)，其臨床獲益有限（50%左右的獲益）聯(lián)合降壓之外降低其他危險因素的藥物組成新型的復(fù)方制劑，其臨床獲益必然會更大（70－80%的獲益）多因素控制的策略優(yōu)于單純的降壓藥之間復(fù)方制劑的治療策略1/28/202430抗高血壓藥和他汀或葉酸的復(fù)方制劑氨氯地平阿托伐他汀鈣片（商品名：多達(dá)一Caduet）已在國內(nèi)上市并應(yīng)用于臨床，作為高血壓患者抗動脈粥樣硬化的新策略，預(yù)期能取得比單純降壓藥更大的臨床獲益。針對我國高血壓腦卒中發(fā)病率高的特點，我國研究者自行研發(fā)的治療“H”型高血壓的固定劑量復(fù)方制劑依那普利葉酸(商品名：依葉)以同時降血壓和降低同型半胱氨酸（Hcy）為目標(biāo)。

1/28/202431內(nèi)容準(zhǔn)備上臨床的抗高血壓新藥

新的固定劑量復(fù)方抗高血壓制劑降壓藥與非降壓藥的固定復(fù)方制劑抗高血壓疫苗壓力反射植入系統(tǒng)與腎動脈交感神經(jīng)消融基因治療與藥物基因組學(xué)1/28/202432抗高血壓疫苗從免疫學(xué)角度，針對高血壓的發(fā)病機(jī)制研發(fā)抗高血壓疫苗，期望通過有限次數(shù)的疫苗注射獲得長期的抗高血壓效應(yīng)，從而提高高血壓的控制率。目前研究最多的是針對腎素-血管緊張素系統(tǒng)(RAS)的疫苗。AngII疫苗：CYT006-AngQ6,PMD-3117等

雖然抗高血壓疫苗應(yīng)用于臨床還有長路要走，但是采用抗高血壓疫苗治療高血壓仍是高血壓治療領(lǐng)域的重要發(fā)展方向之一。1/28/202433內(nèi)容準(zhǔn)備上臨床的抗高血壓新藥

新的固定劑量復(fù)方抗高血壓制劑降壓藥與非降壓藥的固定復(fù)方制劑抗高血壓疫苗壓力反射植入系統(tǒng)與腎動脈交感神經(jīng)消融基因治療與藥物基因組學(xué)1/28/202434壓力反射植入系統(tǒng)（RhoesSystem）

與腎動脈交感神經(jīng)消融手術(shù)植入：利用系統(tǒng)電子信號激活壓力感受器系統(tǒng)反射，使大腦血壓調(diào)控中樞向各級系統(tǒng)傳遞信號，抑制交感神經(jīng)活性；促進(jìn)腎臟排鈉