藥物不良反應(yīng)的預(yù)警

藥物不良反響的預(yù)警

劉玉清

衛(wèi)生部心血管藥物臨床研究重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室阜外心血管病醫(yī)院藥品不良反響監(jiān)測(cè)辦公室2021.9.5藥品不良反響的發(fā)生率越耒越高WHO評(píng)估：中國每年約有5000萬人住院，其中至少有250萬人是因藥物不良反響〔ADR〕而住院，50萬人是嚴(yán)重的ADR,每年約死亡19萬人，從而增加醫(yī)藥費(fèi)40億。藥品不良反響處理現(xiàn)狀和困惑在以往常見的醫(yī)療糾紛〔即醫(yī)療事故和醫(yī)患糾紛外的糾紛〕，還稍顯陌生的ADR糾紛在我國已呈逐漸增多趨勢(shì)。如一位患者投訴：因牙痛購置一盒人工牛黃甲硝唑膠囊，按說明書僅服用2粒后，第二、三天就出現(xiàn)手紅腫、起泡、潰爛、脫皮等病癥，醫(yī)院診斷為固立性藥疹，情況嚴(yán)重，需要住院治療?！不颊咭笃髽I(yè)負(fù)責(zé)治療，企業(yè)：藥品無質(zhì)量問題，不應(yīng)承擔(dān)這份責(zé)任〕患者能否得到賠償、賠償標(biāo)準(zhǔn)又是怎樣？如果發(fā)生在醫(yī)院，患者投訴又該如何處理和賠償？ADR等同醫(yī)療訴訟嗎？如何減少和預(yù)防ADR導(dǎo)致的醫(yī)療糾紛？固定性藥疹用于預(yù)防、診斷、治療的藥物，無論通過任何途徑進(jìn)入機(jī)體后，引起的皮膚和〔或〕粘膜損害的不良反響具有起病急，皮損為孤立性或數(shù)個(gè)境界清楚的圓或橢圓形水腫性紅斑的特點(diǎn)，謂之固定性紅斑型藥疹。與其他疹狀明顯的區(qū)別在于，每次服同樣藥物后常在同一部位發(fā)生。固定性藥疹好發(fā)于外生殖器、口唇和手背等處。此藥疹有一定的潛伏期，一般在第一次用藥后4～20日內(nèi)發(fā)生，如重復(fù)用藥，機(jī)體處于致敏狀態(tài)，那么會(huì)在24小時(shí)內(nèi)發(fā)生，而敏感者那么在數(shù)分鐘或數(shù)小時(shí)內(nèi)即可發(fā)生。引起固定性藥疹的藥物：磺胺類藥、解熱鎮(zhèn)痛藥、安眠鎮(zhèn)靜藥某些復(fù)方感冒藥常含阿司匹林可誘發(fā)此病。第一局部?藥品不良反響報(bào)告和監(jiān)測(cè)管理方法?修訂要點(diǎn)和意義含汞藥物引起中毒；英格蘭、威爾士地區(qū)1929～1948年間，死亡585人氨基比林引起嚴(yán)重的白細(xì)胞減少癥；1931～1934年間，僅美國就死亡1981人磺胺酏劑與腎衰；1937年服藥后致358人中毒，其中107例死于尿毒癥。主要是二甘醇〔工業(yè)用〕在體內(nèi)經(jīng)氧化代謝成草酸致腎損害所致。

國外藥品不良反響危害事件震驚世界的“反響停事件〞

長期以來在醫(yī)藥界受到一種觀念的控制，一個(gè)藥只要有獨(dú)特的療效，即使偶爾有不良反響發(fā)生，仍然被認(rèn)為是一種好藥60年代初期，德國、加拿大、日本、歐洲、澳洲、南美洲等17國的妊娠婦女用沙立度胺〔Thalidomide〕即“反響停〞治療妊娠嘔吐。在歐洲等地被大量使用，僅在聯(lián)邦德國就有近100萬人服用過反響停。但隨即而來的是出生嬰兒的短肢畸形，全部長骨缺如，如無臂和腿，形同海豹“海豹肢畸形〞共10000余例，其中德國6000例，日本1000例。由于婦女在懷孕時(shí)服用了當(dāng)時(shí)被認(rèn)為平安有效的“反響停〞，這一震驚世界的藥療慘劇，扭轉(zhuǎn)了人們“只重視藥物療效，而無視其有害反響〞的認(rèn)識(shí)。“反響停事件〞沒有涉及到美國FDA的評(píng)審專家竭力反對(duì)將反響停引入美國市場(chǎng)，因?yàn)樵谒幬锱R床前的試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)：猴子在懷孕的第23到31天內(nèi)服用反響停會(huì)導(dǎo)致胎兒的出生缺陷。最終，F(xiàn)DA沒有批準(zhǔn)此種藥物在美國的臨床使用，并要求研究人員對(duì)其進(jìn)行更深入的臨床研究。美國國會(huì)1962年通過法案強(qiáng)化藥物管理：新藥在獲準(zhǔn)上市前必須經(jīng)過嚴(yán)格的試驗(yàn)，提供ADR和中長期毒性的數(shù)據(jù);必須對(duì)至少兩種懷孕動(dòng)物進(jìn)行致畸性試驗(yàn)。藥品不良反響奪取了孩子的雙臂?方法?修改的背景“反響停事件〞震驚了世界，WHO成立了ADR監(jiān)測(cè)合作方案中心，中國1998年3月參加，成為第68個(gè)成員國。震驚世界的“反響停事件〞我國ADR報(bào)告和監(jiān)測(cè)的法律法規(guī)不斷完善?藥品不良反響報(bào)告和監(jiān)測(cè)管理方法?衛(wèi)生部81號(hào)令〔2021.7.1實(shí)施〕2001200220042011?醫(yī)療事故處理?xiàng)l例??藥品不良反響報(bào)告和監(jiān)測(cè)管理方法?SFDA/衛(wèi)生部聯(lián)合下發(fā)〔局令7號(hào)〕〔以下簡(jiǎn)稱2004版?方法??中華人民共和國藥品管理法?國家實(shí)行藥品不良反響報(bào)告制度?藥品不良反響報(bào)告和監(jiān)測(cè)管理方法?2021年5月4日簽發(fā)2021年7月1日施行以下簡(jiǎn)稱?方法?2004版?方法?修訂背景2006-5齊二藥事件——亮菌甲素注射劑2006-7欣弗事件——克林霉素注射劑2007-3佰易事件——血液制品注射劑2007-7華聯(lián)事件——甲氨蝶呤〔阿糖胞苷〕2021-10云南紅河事件——刺五加注射劑2021-9多多藥業(yè)、烏蘇里江藥業(yè)雙黃連事件12隨著藥品不良反響報(bào)告系統(tǒng)的開展、成熟，我國對(duì)突發(fā)、群體、嚴(yán)重藥品不良事件的預(yù)警和處置能力也不斷提高，及時(shí)發(fā)現(xiàn)并處理了“齊二藥〞、“欣弗〞、“甲氨蝶呤〞等重大藥品平安事件，保障了公眾用藥平安?！褒R二藥〞假藥2006年4月24日中山大學(xué)附屬第三亮菌甲素注射為假藥假藥“欣弗〞嚴(yán)重不良事件2006年7月27日，在青海西寧市局部患者因“安徽華源〞生產(chǎn)的克林霉素磷酸酯葡萄糖注射液出現(xiàn)了胸悶、心悸、心慌、寒戰(zhàn)、腎區(qū)疼痛、腹痛、腹瀉、惡心、嘔吐、過敏性休克、肝腎功能損害等臨床病癥。SFDA高度重視，立即調(diào)查，采取緊急控制措施，查封扣押；防止該藥品不良事件的蔓延和重復(fù)發(fā)生。截止2006年8月6日全國由“欣弗〞引發(fā)的不良反響81例，涉及10個(gè)省份，其中有3例死亡病例報(bào)告。欣弗嚴(yán)重不良事件

安徽華源生物藥業(yè)2006年6月至7月生產(chǎn)的欣弗：未按批準(zhǔn)的工藝參數(shù)滅菌，降低滅菌溫度〔105℃減少到100~104℃〕，縮短滅菌時(shí)間〔30分鐘減少到1~4分鐘〕，增加滅菌柜裝載量，明顯違反了操作規(guī)程。檢定結(jié)果說明，無菌檢查和熱原檢查不符合規(guī)定。6歲女童疑似“靜點(diǎn)〞欣弗克林霉素死亡〔感冒/靜點(diǎn)/20分后高熱/昏迷/當(dāng)晚死亡〕對(duì)β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物過敏者，可選用克林霉素---衛(wèi)生部“常見手術(shù)預(yù)防用抗菌藥物〞規(guī)定“欣弗〞嚴(yán)重不良事件的病例資料分析顯示，絕大局部患者都沒有必須使用克林霉素磷酸酯的臨床診斷指標(biāo)〔G+及厭氧菌〕，既無細(xì)菌感染的鑒定、藥敏數(shù)據(jù)也無因嚴(yán)重感染必須使用抗生素的病癥，固均屬不合理、濫用抗生素；“欣弗〞事件是質(zhì)量與濫用共存引起?！靶栏エ晣?yán)重不良事件佰易事件2007年1月12日，在北京醫(yī)院發(fā)現(xiàn)，使用了廣東佰易制造的血液制品―靜注人免疫球蛋白，會(huì)出現(xiàn)丙肝抗體藥監(jiān)局、衛(wèi)生部門檢查發(fā)現(xiàn)：跨地域采血、“頻采〞導(dǎo)致疏漏〔每次抽漿14天后才能再次抽漿，14天內(nèi)屢次抽漿即為頻采〕。抽漿前，并未嚴(yán)格執(zhí)行對(duì)血液病毒檢測(cè)SFDA對(duì)企業(yè)的違法生產(chǎn)行為進(jìn)行了處分但是究竟還有多少這樣的企業(yè)仍然在違規(guī)違法進(jìn)行著生產(chǎn)…

華聯(lián)事件----

甲氨蝶呤〔阿糖胞苷〕甲氨蝶呤為抗葉酸類抗腫瘤藥，主要通過對(duì)二氫葉酸復(fù)原酶的抑制而到達(dá)阻礙腫瘤細(xì)胞的合成，而抑制腫瘤細(xì)胞的生長與繁殖。阿糖胞苷為嘧啶類抗代謝性抗腫瘤藥，是治療白血病最常用的藥物之一，用于鞘內(nèi)注射。

上海華聯(lián)制藥廠在生產(chǎn)局部批號(hào)甲氨蝶呤和阿糖胞苷過程中，混入了硫酸長春新堿?！睬蕛?nèi)注射后發(fā)生神經(jīng)受損、下肢無力、尿潴留等不良事件〕

云南紅河事件—刺五加注射劑

2021年“１０·５〞云南省紅河哈尼族彝族自治州刺五加注射液事件是藥品質(zhì)量不合格所導(dǎo)致專家鑒定：注射液受到了污染，并且是一種致病毒力很強(qiáng)的病原微生物。2021年9月7、12、15日在安徽、云南和江蘇省有三名患者在聯(lián)合使用了包括黑龍江多多藥業(yè)生產(chǎn)的雙黃連注射液等多種藥品后死亡專家鑒定：與雙黃連注射液藥品質(zhì)量和靜脈給藥途徑有關(guān)。雙黃連注射液

藥源性事件對(duì)社會(huì)產(chǎn)生的巨大影響患者-驚慌失措企業(yè)-拾來橫禍媒體-大勢(shì)炒作醫(yī)生-不知所做需要對(duì)2004版?方法?進(jìn)行修訂

我國的藥品平安形勢(shì)依然十分嚴(yán)峻缺少法規(guī)的支撐

現(xiàn)行?方法?諸多缺乏亟待修改?藥品不良反響報(bào)告和監(jiān)測(cè)管理方法?框架2004年版藥監(jiān)局和衛(wèi)生部聯(lián)合令共六章33條第一章總那么第二章職責(zé)第三章報(bào)告第四章評(píng)價(jià)與控制第五章法律責(zé)任第六章附那么2021年版衛(wèi)生部第81號(hào)令共八章67條第一章總那么第二章職責(zé)第三章報(bào)告與處置根本要求個(gè)例藥品不良反響藥品群體不良事件境外發(fā)生的嚴(yán)重藥品不良反響定期平安性更新報(bào)告第四章藥品重點(diǎn)監(jiān)測(cè)第五章評(píng)價(jià)與控制第六章信息管理第七章法律責(zé)任第八章附那么第二局部藥品不良反響的可能原因藥品不良反響〔AdverseDrugReaction,ADR)WHO的定義藥物在正常的人用劑量下，用于疾病的預(yù)防、診斷、治療或調(diào)節(jié)生理功能時(shí)發(fā)生的有害的或非期望的反響。我國的定義 合格藥品在正常用法用量下出現(xiàn)的與用藥目的無關(guān)的或意外的有害反響。正確認(rèn)識(shí)藥品的不良反響ADR≠藥品質(zhì)量問題(偽劣藥品)ADR≠醫(yī)療事故或醫(yī)療過失ADR≠藥物濫用(吸毒)ADR≠超量誤用藥品不良反響相關(guān)概念A(yù)EADEADR用藥期間因果關(guān)系藥品不良事件(ADE)：藥物治療過程中出現(xiàn)的不良臨床事件，它不一定與該藥有因果關(guān)系。不良事件(AE)：是指治療期間所發(fā)生的任何不利的醫(yī)療事件。指藥物治療期間所發(fā)生的任何不利的醫(yī)學(xué)事件，并非一定與用藥有因果關(guān)系。如病情惡化、并發(fā)癥、就診或住院、各種原因的死亡及各種事故如骨折、車禍；或?qū)е逻@些事故的原因—瞌睡、眩暈、昏厥、視力障礙等藥物不良事件〔AdverseDrugEvent，ADE〕C型ADR一般在長期用藥后出現(xiàn)，潛伏期較長，沒有明確的時(shí)間關(guān)系，難以預(yù)測(cè)

例如：己烯雌酚-陰道腺癌藥物不良反響的分類A型ADR又稱劑量相關(guān)不良反響。該反響與藥理作用增強(qiáng)所致，常和劑量有關(guān)，如抗凝藥所致的出血，可以預(yù)測(cè)。包括：副作用毒性反響過度效應(yīng)均屬A型不良反響。首劑效應(yīng)撤藥反響繼發(fā)反響等由于與藥理作用有關(guān)也屬A型反響范疇。B型ADR又稱為劑量不相關(guān)不良反響。一般與劑量無關(guān)，很難預(yù)測(cè)。包括藥物變態(tài)反響特異質(zhì)反響A型(量變型異常):是由藥物的藥理作用增強(qiáng)所致，通常包括副作用、毒性作用、后遺效應(yīng)、繼發(fā)反響等。特點(diǎn)：常見劑量相關(guān)時(shí)間關(guān)系較明確能夠預(yù)測(cè)〔借助TDM〕通常與劑量有關(guān)發(fā)生率高但死亡率低〔約占ADR75％〕隨著藥物減量或停用常可恢復(fù)正常。胃復(fù)安-錐體外系反響阿司匹林-胃腸道反響

A型不良反響的特點(diǎn)注射用青霉素鈉-過敏性休克

B型不良反響的特點(diǎn)B型〔質(zhì)變型異?！常菏桥c正常藥理作用完全無關(guān)的一種異常反響，特異性遺傳素質(zhì)反響、藥物過敏反響等。特點(diǎn)：罕見非預(yù)期的較嚴(yán)重時(shí)間關(guān)系明確B型不良反響的機(jī)制藥物的異常性藥物有效成分的分解如過期變質(zhì)的四環(huán)素〔差向去水四環(huán)素〕藥效下降，毒力卻增加70～250倍致Fanconis綜合征〔惡心、嘔吐、蛋白尿、酸中毒〕化學(xué)合成中產(chǎn)生的雜質(zhì)如青霉素在制作過程中的雜質(zhì)沒有從發(fā)酵液中去除，其作為半抗原與體內(nèi)的蛋白質(zhì)結(jié)合成全抗原，可致青霉素過敏性休克?！苍谑褂眠^程中要注意批號(hào)，皮試〕B型不良反響的機(jī)制病人的異常性〔特異質(zhì)反響〕：又稱為特異性反響，是指?jìng)€(gè)體對(duì)某種藥物有的異常敏感性。該反響和遺傳有關(guān)，與藥理作用無關(guān)。大多數(shù)是由于機(jī)體缺乏某種酶，使藥物在體內(nèi)代謝受阻所致。例如：肝細(xì)胞內(nèi)缺乏乙?；阜卯悷熾碌人幤泛笕菀壮霈F(xiàn)多發(fā)性神經(jīng)炎；紅細(xì)胞膜內(nèi)的葡萄糖-6-磷酸脫氫酶〔G-6-PD〕有缺陷，服用某些藥品如伯氨喹、磺胺類藥物、阿司匹林、非那西丁后容易出現(xiàn)溶血反響。藥品不良反響的發(fā)生率十分常見：≥1/10常見：≥1/100～＜1/10偶見：≥1/1000～＜1/100罕見：≥1/10000～＜1/1000十分罕見：＜1/10000聯(lián)合用藥與ADR的發(fā)生率合并用藥數(shù)ADR發(fā)生率〔%〕2~54.26~107.411~1524.215~2040.021種以上45.0最常發(fā)生藥物相互作用的藥物包括：地高辛、抗心律失常藥物、利尿藥、抗凝藥物及抗精神病藥物聯(lián)合用藥，約4.7%的患者會(huì)出現(xiàn)ADR。

ADRs發(fā)生的機(jī)理

A型ADRs1.藥代動(dòng)力學(xué)原因:藥物吸收、分布、代謝、排泄等變化2.藥效學(xué)原因：靶器官、靶組織敏感性增強(qiáng)

B型ADRs

1.藥物異常性:藥物有效成份分解、藥物的添加劑、增溶劑、及化學(xué)合成中產(chǎn)生的雜質(zhì)等所引起的作用2.病人異常性:主要與病人的特異性遺傳因素有關(guān)

藥物作用機(jī)制-FromDNAtoHumanDNA水平上使DNA甲基化，導(dǎo)致基因的功能滅活，或是沉默

RNA水平上可以誘發(fā)一個(gè)酶，使得降解，使翻譯過程中斷，蛋白質(zhì)得不到合成大局部藥物還是作用在蛋白質(zhì)水平上，酶、一些抑制劑、受體、離子通道藥物反響的個(gè)體差異年齡elderlychildrenneonates體重身高遺傳因素是產(chǎn)生個(gè)體差異的重要因素環(huán)境因素diet/smokingcomedications

性別DiseaseProcess

伴隨疾病生理狀態(tài)疾病藥物的療效和ADR的發(fā)生與諸多因素有關(guān)藥物基因組學(xué)(pharmacogcnomics)藥物基因組學(xué)〔Pharmcogenomics)的研究目標(biāo)是發(fā)現(xiàn)影響藥物反響的遺傳因素，說明不同個(gè)體的藥物反響〔有效性和ADR)差異，根據(jù)基因型指導(dǎo)個(gè)體用藥基因突變與疾病發(fā)生的相關(guān)性不超過5%,因此,任何單一基因突變時(shí)對(duì)疾病的預(yù)測(cè)或治療價(jià)值都是有限的。相反,單一基因的突變對(duì)藥物作用的影響那么是十清楚顯的藥物代謝及藥效學(xué)僅能局部解釋藥物反響的個(gè)體差異，而20%~95%的個(gè)體差異與遺傳多態(tài)性有關(guān)。個(gè)體基因多態(tài)性與藥物反響遺傳藥理學(xué)和藥物基因組學(xué)的研究進(jìn)展說明：藥物代謝酶、轉(zhuǎn)運(yùn)體和受體〔藥物作用靶點(diǎn)〕的SNPs是造成個(gè)體藥物反響差異的主要原因SNPs的研究已成為藥物基因組學(xué)的研究熱點(diǎn)：一方面可以用基因芯片大規(guī)模地篩選新的SNPs更為重要的是藥物遺傳SNPs的研究有助于新藥的開發(fā)，并最終使“個(gè)體化醫(yī)療〞得以實(shí)現(xiàn)CCATTGAC...GGTAACTG...目前，只有少量關(guān)于藥物不良反響與遺傳特征正相關(guān)的報(bào)道(表1)。因此，藥物基因組研究領(lǐng)域需進(jìn)行大量隨機(jī)、雙盲、質(zhì)控好的前瞻性研究，以明確說明臨床實(shí)踐中進(jìn)行前瞻性基因分型的意義。CYP2C9和CYP2D6基因多態(tài)性對(duì)個(gè)體差異的影響基因總CYP%代謝的藥物副作用CYP2C9（*3純合）20%，12%的藥物代謝華法令出血甲苯磺丁脲低血糖苯妥英鈉苯妥英中毒CYP2D62%，25%的藥物代謝抗心律失常藥致心律失常Β受體阻滯劑低血壓三環(huán)抗抑郁藥意識(shí)不清鴉片類成癮CYP2C190.8~1.4，近來發(fā)現(xiàn)較多的藥物代謝與其有關(guān)安定鎮(zhèn)靜時(shí)間延長布洛芬奧美拉唑

基因?qū)蛐詡€(gè)體化治療目前，歐洲一些大醫(yī)院已將主要代謝酶基因多態(tài)性分析列入臨床化驗(yàn)工程．2004年12月，F(xiàn)DA批準(zhǔn)“Amplichip細(xì)胞色素P450基因分型試驗(yàn)〞的個(gè)體化治療基因型芯片應(yīng)用臨床。用于對(duì)CYP2D6的基因變異進(jìn)行檢測(cè)．可以評(píng)估患者對(duì)其代謝與CYP2D6相關(guān)的β-受體阻滯劑、抗憂郁藥、抗精神病藥和化療藥物等的代謝能力，更好地掌握臨床用藥量。由于細(xì)胞色素酶P4502D6缺陷有關(guān)的SNPs在人群中的發(fā)生率高達(dá)7%～10%。

目前美國正在研制一種DNA芯片，可以檢測(cè)出細(xì)胞色素P4502D6酶的18種SNPs。其利用棉簽從患者上腭刮取細(xì)胞，提取DNA，以幫助醫(yī)生鑒別P4502D6酶的基因型，進(jìn)而調(diào)整患者的用藥劑量?；?qū)蛐詡€(gè)體化治療防止氨基糖甙類抗生素引起的患兒耳聾抗生素導(dǎo)致耳聾和線粒體A1555G的單核苷酸突變密切相關(guān)，〔耳聾母系遺傳家系/該位點(diǎn)突變)。A1555G突變(76個(gè)耳聾兒童，就有5例)，患兒耳聾前都用過氨基糖甙類抗生素。兒童特別是嬰幼兒使用鏈霉素、慶大霉素、卡那霉素等抗生素之前進(jìn)行線粒體A1555G突變的檢測(cè)是十分必要的。藥物基因組生物標(biāo)志物具有較高的靈敏度和特異性，使臨床醫(yī)師防止了藥物的某一特定毒性效應(yīng)，在許多情況下可能構(gòu)成藥物開展和臨床治療不可分割的一局部，藥物基因組研究將進(jìn)一步走向更平安、更有效的個(gè)性化藥物療法。2第三局部藥品不良反響的臨床表現(xiàn)毒性作用〔Toxiceffect)1、按學(xué)科分藥理性毒性作用：如煙酸所致面部皮膚潮紅病理性毒性作用：如撲熱息痛所致肝臟損害基因突變作用：如氮芥致膀胱癌；乙烯雌酚誘發(fā)子代女嬰陰道癌、子代男嬰生殖器異常；利血平誘發(fā)乳腺癌毒性作用〔Toxiceffect)2、給藥后毒性反響發(fā)生的快慢多數(shù)藥物在給藥后短時(shí)間內(nèi)即可觀察到毒性反響，但也有些反響在停藥后數(shù)周或十幾年后才出現(xiàn)，稱為遲發(fā)毒性反響。氯霉素：致“再障〞停藥數(shù)年后發(fā)生，其阻斷骨髓干細(xì)胞分裂與成長。氯丙嗪：長期大量服用，停藥后3周致肝細(xì)胞內(nèi)毛細(xì)膽管阻塞性黃膽。異煙肼：長期大量使用致肝損害，呈廣泛性肝壞死，停藥后立即發(fā)生。毒性作用〔Toxiceffect)3、毒性反響的可逆性：一種化合物損傷某組織器官是否可逆，取決于該組織的再生或修復(fù)能力。肝臟屬于再生能力很強(qiáng)的器官，損傷后可恢復(fù)。如氯丙嗪致“毛細(xì)膽管型阻塞性黃膽〞通常預(yù)后良好。多數(shù)停藥后4～8周完全康復(fù)。雙氫鏈霉素、卡那霉素、新霉素、萬古霉素致耳毒性反響那么可造成永久性耳聾，為不可逆反響。毒性作用〔Toxiceffect)4、局部或全身性中毒局部性：指藥物首先接觸部位，口服藥－胃，吸入性藥－呼吸道；全身性：依次是中樞神經(jīng)系統(tǒng)>循環(huán)系統(tǒng)>血液及造血系統(tǒng)>內(nèi)臟器官〔肝、腎、肺〕局部與全身：阿司匹林致潰瘍穿孔等。變態(tài)反響〔過敏反響，超敏反響

allergic,hypersensitivity〕在ADR中變態(tài)反響占6～10％，根據(jù)Gell及coombs按免疫學(xué)原理將變態(tài)反響分為四類：Ⅰ型變態(tài)反響〔速發(fā)型〕Ⅱ型變態(tài)反響〔細(xì)胞毒型，溶細(xì)胞反響〕III型變態(tài)反響〔免疫復(fù)合物型，血管炎型〕Ⅳ型變態(tài)反響〔遲發(fā)型，細(xì)胞介導(dǎo)型〕含碘造影劑ADR的臨床表現(xiàn)含碘造影劑通?？煞譃閮深悾弘x子型造影劑：如泛影葡胺〔ADR發(fā)生率5%)非離子型造影劑：如碘佛醇、碘克沙醇、碘帕醇、碘普羅胺、碘海醇〔ADR發(fā)生率1.3%)非離子型含碘造影劑，比離子型造影劑較為平安，但嚴(yán)重的不良反響仍偶有發(fā)生，應(yīng)引起臨床醫(yī)護(hù)人員的高度重視。非離子型造影劑〔也稱比照劑〕化學(xué)名英文名商品名碘普羅胺Iopromide優(yōu)維顯碘帕醇Iopamidol碘必樂碘佛醇Ioversol安射力碘海醇Iohexol歐乃派克1.非離子型單體造影劑〔低滲性造影劑〕碘克沙醇Iodixanol威視派克2.非離子型二聚體造影劑〔等滲性造影劑〕

碘造影劑引起的過敏樣反響分類

輕度過敏樣反響表現(xiàn)為局部蕁麻疹、皮膚發(fā)紅、瘙癢、惡心、嘔吐、發(fā)熱、頭痛、眩暈、味覺改變、臉紅、寒戰(zhàn)、出汗等；中度過敏樣反響表現(xiàn)為喉頭或顏面水腫、支氣管痙攣、一過性低血壓、彌漫的皮膚紅斑等嚴(yán)重過敏樣反響表現(xiàn)為嚴(yán)重喉頭水腫、呼吸心跳驟停、嚴(yán)重低血壓、過敏性休克等。---美國放射學(xué)會(huì)2021年新修訂的分類標(biāo)準(zhǔn)--按發(fā)生時(shí)間不同還可分為急性過敏樣反響：注射造影劑后1小時(shí)內(nèi)發(fā)生的過敏樣反響遲發(fā)過敏樣反響〔注射造影劑后1小時(shí)至7天內(nèi)〕發(fā)生的過敏樣反響離子型-泛影葡胺ADR-低鉀血癥男性，37歲。無過敏史。因近來感到勞累并偶有咳嗽，行胸部CT增強(qiáng)掃描，經(jīng)肘靜脈注入60％泛影葡胺60ml，無任何不適，隨后離開醫(yī)院。約3h后，感下肢發(fā)軟，約5h后，感兩腿乏力，并突發(fā)暈厥；約5min后緩解，伴心慌、惡心、嘔吐；急癥入院。查：血清鉀2.57mmol／L，余項(xiàng)正常。入院后，惡心嘔吐加重，肌力下降，雙下肢肌力為0級(jí)。復(fù)查血清鉀為2.47mmol／L，心率快：154次／分。次日突發(fā)室性心動(dòng)過速，右束支完全性傳道阻滯，搶救無效死亡。泛影葡胺相關(guān)低鉀血癥為少見不良反響，機(jī)理不清，北京市ADR中心尚未收到類似報(bào)告。中心提示臨床予以關(guān)注。非離子型-碘海醇-ADR文獻(xiàn)報(bào)道：主要表現(xiàn)為過敏反響、過敏性休克、腎功能損害、精神障礙等。專家提示：過敏性休克在碘海淳相關(guān)不良反響中比較常見，用藥前應(yīng)仔細(xì)了解患者過敏史，用藥前后密切觀察，作好搶救準(zhǔn)備，特別注意遲發(fā)過敏反響的發(fā)生。碘海醇ADR-過敏性休克女性，73歲，高血壓、冠心病，需行冠脈造影術(shù)。碘海醇造影劑過敏試驗(yàn)陰性。造影完成后，患者皮膚重度瘙癢，出現(xiàn)類豬肝色斑丘疹，煩躁不安、呼吸困難，此時(shí)血壓100／60mmHg，脈搏98次／min。立即給予氧、地塞米松、非那根等藥物，中止手術(shù)，密切觀察。15分鐘后，病癥好轉(zhuǎn)。當(dāng)拔除動(dòng)脈鞘行股動(dòng)脈壓迫止血的過程中，患者出現(xiàn)心前區(qū)不適、大汗、面色蒼白、血壓20／10mmHg、脈搏細(xì)弱、劇烈嘔吐?？紤]者為碘海醇過敏激發(fā)的高迷走神經(jīng)反射，經(jīng)搶救血壓恢復(fù)，病癥好轉(zhuǎn)。

碘海醇ADR-皮膚過敏反響

患者蛛網(wǎng)膜下腔造影術(shù)，造影前碘過敏試驗(yàn)陰性注射15ml歐乃派克后面色紫紺、胸悶、心悸、脈搏細(xì)弱，手足奇癢，布滿直徑為3～15mm的紅斑，予補(bǔ)液和氫化可的松100ml，全身病癥緩解，但手足病癥仍然存在，8h后手、足部紅斑變黑，外表出現(xiàn)小皰，黑斑外表皮壞死結(jié)痂，19d后脫痂。碘普羅胺ADR文獻(xiàn)報(bào)道：主要表現(xiàn)為過敏性休克、心臟驟停、精神異常、腎功能衰竭等。專家提示：過敏性休克在碘普羅胺相關(guān)不良反響中比較常見其引起的嚴(yán)重過敏反響通常是不可預(yù)測(cè)的，且與劑量、濃度沒關(guān)系在12例過敏性休克患者中，有6例患者皮試碘陰性。碘普羅胺ADR-過敏性休克男性，64歲。半年前首次造影時(shí)使用碘造影劑后曾出現(xiàn)惡心等不適現(xiàn)象1月前第2次使用無不適病癥出現(xiàn)。此次因冠心病、心絞痛、陳舊心肌梗死行血管造影術(shù)造影前碘過敏試驗(yàn)陰性，Bp110/70mmHg，心率68次/min術(shù)中經(jīng)導(dǎo)管注入優(yōu)維顯370(公司XX，批號(hào)XX)18ml，3s后患者突然惡心、嘔吐，煩燥。立即靜注胃復(fù)安，病癥未緩解，1min后患者血壓迅速下降，隨即呼吸停止。經(jīng)搶救無效，于造影2天后〔多器官衰竭〕死亡。碘普羅胺ADR-過敏性休克女性，44歲。因“靜脈曲張〞就診。行左下肢CT增強(qiáng)造影，檢查前予碘普羅胺注射液100ml，0.9%氯化鈉注射液40ml，地塞米松10mg，高壓注射器靜脈團(tuán)注，速度約為2.5ml/s。注射完畢，患者即出現(xiàn)發(fā)紺，口吐白沫，呼吸困難，意識(shí)喪失，呼吸停止，心音和呼吸音消失，血壓未測(cè)及。經(jīng)過2h多的搶救，患者死亡。尸檢報(bào)告：多器官組織嗜酸粒細(xì)胞浸潤，見于腦、心、肺、脾、肝、腎、喉頭會(huì)厭等部位；多臟器淤血；肺水腫；喉頭、會(huì)厭水腫。血液中IgE138.84IU/ml(正常參考值1.31～165.3IU/ml)。確定患者因藥物過敏反響引起休克，導(dǎo)致呼吸、循環(huán)功能衰竭而死亡。碘普羅胺ADR-精神異常男性，15歲。先天性心臟病、主動(dòng)脈瓣及降主動(dòng)脈狹窄。局麻下行主動(dòng)脈、心室造影。選用碘普羅胺注射液100ml回病房50min左右，無明顯誘因突然出現(xiàn)哭鬧、極度煩躁不安、定向力差，不能識(shí)別家人，伴有大汗、惡心。查體后，立即予鎮(zhèn)靜劑對(duì)癥治療，很快入睡。5h后醒，精神萎，應(yīng)答切題，不能回憶病情發(fā)作過程。次日，患者精神狀態(tài)完全恢復(fù)正常，心電圖亦恢復(fù)正常。這可能與碘普羅胺造影劑通過血腦屏障，引起神經(jīng)毒性反響有關(guān)。其他因素患者的精神狀態(tài)恐懼和不安是誘發(fā)造影劑反響甚至死亡的重要因素。當(dāng)極少量造影劑透過血腦屏障或外周灼熱感刺激大腦,使其意識(shí)到造影劑的注入,大腦受到恐懼和焦慮的刺激,通過邊緣葉作用于下丘腦引起呼吸和心血管系統(tǒng)的不良反響。同時(shí),下丘腦作用可以引起發(fā)熱及刺激嘔吐中樞,從而產(chǎn)生一系列的臨床病癥。

特異質(zhì)反響的機(jī)制碘造影劑濃度越高、劑量越大、注射速度越快，ADR發(fā)生率隨之增加。機(jī)體對(duì)碘造影劑產(chǎn)生的ADR可為2種類型：特異質(zhì)反響為類過敏反響及免疫反響，與使用造影劑的劑量、注入方式無關(guān)，小劑量(1～2ml)甚至微量即可引起過敏反響，表現(xiàn)為蕁麻疹、血管性水腫、呼吸困難等，嚴(yán)重者死亡，可能與組胺等介質(zhì)釋放、抗原抗體反響、急性激活系統(tǒng)(激肽、補(bǔ)體、纖溶、凝血因子)等機(jī)制有關(guān)。物理化學(xué)反響較為多見，與造影劑的滲透壓、水溶性、離子性、粘滯性及化學(xué)毒性有關(guān)，與造影劑用量、注入方式和速度有關(guān)，主要表現(xiàn)為血管舒縮病癥如惡心、嘔吐、發(fā)熱等。關(guān)注高風(fēng)險(xiǎn)人群聚焦比照劑使用專家共識(shí)：在保證造影劑質(zhì)量和手術(shù)操作的前提下，適量選擇比照劑用量，比照劑總劑量最好控制在300-400ml以內(nèi)，并于充分水化療法。造影劑的量每增加100ml，造影劑腎病〔CIN)的發(fā)病率就增加12%，最好控制在5ml*體重〔kg)/血清肌酐〔mg/dl)對(duì)糖尿病腎病和慢性腎病的患者使用等滲性造影劑碘克沙醇〔威視派克〕，與使用低滲造影劑相比其CIN的發(fā)病率低11倍，CIN〔SCr上升>0.5mg/dl)的發(fā)病率為2.0-3.1%.

--心血管網(wǎng)(2021.8)心血管影像3第四局部藥品不良反響的預(yù)防和預(yù)警基層醫(yī)院藥品不良反響監(jiān)測(cè)網(wǎng)絡(luò)

臨床科室ADR報(bào)告員院外ADR信息收集

藥師護(hù)師醫(yī)師患者及親屬學(xué)術(shù)會(huì)議各地ADR監(jiān)測(cè)中心計(jì)算機(jī)聯(lián)網(wǎng)查詢報(bào)刊雜志醫(yī)藥公司上級(jí)ADR通報(bào)醫(yī)院藥品不良反響監(jiān)測(cè)領(lǐng)導(dǎo)小組醫(yī)院ADR專家委員會(huì)醫(yī)院ADR監(jiān)測(cè)辦公室醫(yī)院常是發(fā)現(xiàn)ADR的第一個(gè)地點(diǎn)(處方藥、非處方藥)醫(yī)務(wù)人員常是ADR的直接接觸者和主要救治者信號(hào)檢測(cè)〔單個(gè)病例評(píng)價(jià)或數(shù)據(jù)挖掘〕信號(hào)優(yōu)化

信號(hào)評(píng)價(jià)從信號(hào)檢測(cè)到風(fēng)險(xiǎn)管理AE的屬性統(tǒng)計(jì)學(xué)分析病例系列回憶登記藥物流行病學(xué)研究以平安為目標(biāo)的研究暫停使用修改藥品說明書藥品撤市行動(dòng)方案

?中華人民共和國藥品管理法?

第71條：國家實(shí)行藥品不良反響報(bào)告制度。藥品生產(chǎn)企業(yè)、藥品經(jīng)營企業(yè)和醫(yī)療機(jī)構(gòu)必須經(jīng)常考察本單位所生產(chǎn)、經(jīng)營、使用的藥品療效和反響〞，所有的醫(yī)療、護(hù)理專業(yè)人員均有責(zé)任和義務(wù)把他們發(fā)現(xiàn)的臨床上重要的藥物不良反響〔即使認(rèn)識(shí)欠缺，因果關(guān)系不明〕告知同事，將已經(jīng)發(fā)生的不良反響及其診斷方法等信息上報(bào)國家藥物不良反響中心。我國現(xiàn)行法律法規(guī)不支持單純以ADR提起醫(yī)療訴訟的原那么立場(chǎng)“藥品不良反響報(bào)告的內(nèi)容和統(tǒng)計(jì)資料是加強(qiáng)藥品監(jiān)督管理、指導(dǎo)合理用