核苷類藥物分析

核苷類藥物分析市場部孫偉2012年7月核苷類藥物集合治療藥物及重要研究結果相繼出現1992IFN被批準CHB治療11998LVD2REVEAL研究：病毒載量與肝硬化/肝細胞癌的關系7,8*核準上市的首年

1.ZoulimF,etal.JHepatol2008;48(Suppl.1):S2–S19.2.GSK.Zeffix?(lamivudine)EUSPC.Feb2007.3.Gilead.Hepsera?(adefovir)EUSPC.2008.4.LiawYF,etal.NEnglJMed2004;351:1521–1531.5Roche.Pegasys?(pegylatedinterferonalfa-2a)EUSPC.Jun2007.6.BMS.Baraclude?(entecavir)SPC.Jan2008.7.ChenCJ,etal.JAMA2006;295:65–73.8.IloejeU,etal.Gastroenterology2006;130:678–686.9.Novartis.Sebivo?(telbivudine)EUSPC.Feb2007.10.Gilead.Viread?(tenofovir)EUSPC.Feb2007.2003200520072008PegIFN5ADV3ETV6LdT9TDF1020042006Liaw等的研究:

抗病毒療法能減緩慢性乙型肝炎的病情進展4治療藥物及重要研究結果相繼出現根據重要研究結果及藥物出現時間分為以下階段：1992年之前，疾病缺少認識，治療缺少選擇1992-1999年，抗病毒意識不強，顧慮較多1999-2003年，LAM上市、開創(chuàng)新紀元，抗病毒治療是關鍵2003年之后，指南出臺、新的研究結果發(fā)布、多個新藥上市，進一步確立和鞏固了抗病毒在慢乙肝治療中的地位未來新時代1992年之前，疾病缺乏認識

治療缺少選擇1992年之前，慢乙肝的臨床治療一般措施：如飲食、休息等輔助和對癥治療保肝藥：如ATP、CoA、葡萄糖蜷酸內酯等緩解炎癥藥物：如甘草酸、苦參堿等降酶藥物：如聯苯雙酯、垂盆草、肝炎靈等退黃藥：如甘草酸、苯巴比妥等中醫(yī)藥治療保肝降酶是治療慢性乙肝的主流，追求的治療目標是肝功能正常，對病毒復制的危害缺乏認識1992-1999年，抗病毒意識不強，顧慮較多，配套的病毒診斷技術相對落后普通

-干擾素治療HBeAg陽性慢乙肝薈萃分析37%33%8%2%17%010203040HBVDNA<106拷貝/mLHBeAg消失HBsAg清除干擾素未治療12%對15個RCTs的薈萃分析(837例病人)IFN5to10MIU每周三次，4至6個月病人比例％Wong,DKH,etal,AnnInternMed.1993;119:312-323IFN

治療后取得HBeAg血清轉換對臨床結局的影響84Niederauetal.NEngJMed1996病人生存率無并發(fā)癥患者的比例月月1.00.80.60.40.224364860728412243648607212IFN

治療獲得HBeAg清除1.00.80.60.40.2IFN

治療未獲得HBeAg清除P=0.004*P=0.018**AccordingtotheproportionalhazardsmodelIFN用于慢乙肝治療HBVDNA的抑制HBeAg的血清學轉換肝功能失代償顯著減少病人存活率提高lauDTetal.Gastroenterology1997,113:1660LinSMETAL.Hepatology1999,29(3):971干擾素沒有滿足臨床需求應答率低需要注射給藥不良反應明顯諸多的絕對禁忌癥和相對禁忌癥患者，比如肝功能失代償患者等但是1999年，LAM上市揭開了核苷類似物治療慢乙肝的新紀元?？共《局委熓顷P鍵。1999年第一個核苷類似物:拉米夫定1993年進入臨床研究1998年批準用于治療慢性乙型肝炎1999年在中國上市作用機制：口服吸收迅速拉米夫定三磷酸鹽為其活性形式HBVDAN聚合酶競爭性的抑制劑不抑制cccDNA拉米夫定帶來的HBVDNA抑制DienstagJL,etal.LamivudineasinitialtreatmentforchronichepatitisBintheUnitedStates.NEnglJMed1999;341:1256-63.血清HBVDNA轉陰率(%)WeeksPlaceboLamivudine拉米夫定可延緩肝硬化疾病進展疾病進展患者的比例%安慰劑(n=215)ITT人群拉米夫定(n=436)p=0.001月拉米夫定安慰劑P=0.00121%9%Liawetal,NEnglJMed2004,351:1521-1531.

拉米夫定可減少肝癌的發(fā)生安慰劑

(n=215)拉米夫定

(n=436) 時間（月）拉米夫定安慰劑P=0.0477.4%3.9%診斷為HCC的患者比例(%)LiawYF,etal.LamivudineforpatientswithchronichepatitisBandadvancedliverdisease.NEnglJMed2004;351:1521-31.拉米夫定的耐藥性臨床：

治療6～9個月后發(fā)生抗藥性機理：

HBV-DNA聚合酶發(fā)生YMDD變異突變的HBV對LAM耐藥IC50升高>1000倍后果：無效復發(fā)肝功能惡化ManagementofantiviralresistanceinpatientswithchronichepatitisB.AntiviralTherapy9:679-693目前乙肝抗病毒治療的優(yōu)缺點核苷類似物聚乙二醇干擾素口服需皮下注射副作用少副作用常見僅有抗病毒作用同時具有抗病毒和免疫調節(jié)作用強力抑制HBVDNAHBVDNA抑制作用較弱HBsAg血清轉換率低HBsAg血清轉換更常見需要長期治療療程確定耐藥率高無耐藥風險

2003，新的研究結果發(fā)布、多個新藥上市，進一步確立抗病毒在慢乙肝治療中的地位重要研究結果一：臺灣隊列研究(臺灣隊列研究:3851例HBsAg陽性者經13年隨訪)ChenCJ.JHepatol2005,42:16(A35)病毒載量與肝癌的累積發(fā)生率密切相關重要研究結果二：

生存時間與基線HBV病毒載量密切相關1.000.960.920.880.840.800123456789101112生存分布函數生存時間(年)HBVDNA<103

cp/mL低水平HBVDNA1.6x103-<105cp/mLRR=1.8(0.5-5.8)高水平HBVDNA>105cp/mLRR=9.9(3.2-31.0)ChenGetal,55thAASLD,November2004,Boston,MAPoster1362重要研究結果三：

血清HBVDNA水平與肝組織病變的相關性基線HBVDNA水平,log10copies/mLlog10HBVDNA中位數的降低

組織學活動度（HAI）在未經抗病毒治療患者中，HAI與HBVDNA的相關性(r=0.78;P=0.0001)在經過抗病毒治療的患者中，HAI與HBVDNA改變的相關性(r=0.96;P<3x10-6)Mommeja-MarinH,etal.Hepatology.2003;37:1309-1319.對26個前瞻性研究的回顧024681012024681012–2–101234512345HAI評分的中位改善指南的出臺明確了慢乙肝治療的目標和策略新藥物和診斷技術的進步:臨床指南的更新2001200520072004200620082003APASL7AASLD9Keeffe指南10APASL11Keeffe指南8Keeffe指南5AASLD6EASL4APASL3AASLD22000APASL1NIH132009EASL121.APASLworkingparty.JGastroenterolHepatol2000;15:825–841.2.LokAS&McMahonBJ.Hepatology2001;34:1225-1241.

3.LiawYF,etal.

LiverInt.2005;25:472-489.4.TheEASLJury.JHepatol2003;39:S3–S25.5.KeeffeEB,etal.ClinGastroenterolHepatol2004;2:87–106.6.LokAS&McMahonBJ.Hepatology2004;39:857–861.7.LiawYF,etal.

LiverInt2005;25:472–489;

8.KeeffeEB,etal.ClinGastroenterolHepatol2006;4:936–962.9.LokAS&McMahonBJ.Hepatology2007;45:507–539.

10.KeeffeEB,etal.ClinGastroenterolHepatol2008;6:1315-1341.11.LiawYF,etal.

HepatolInt.2008;2:263–283.12.EASL.

JHepatol2009;50:227–242.13.SorrellMF,etal.AnnInternMed2009;150:104-110.慢乙肝治療目標組織學改善HBVDNA

轉陰(<300copies/mL)抗-HBe

血清學轉換預防并發(fā)癥延長生存期治療療程HBeAg

消失ALT

復常HBeAg(+)

患者初始應答持續(xù)應答持久抑制乙肝病毒復制短（近）期目標長（遠）期目標AsiaPacificConsensusStatement2008.LiawY-F,etal.HepatolInt.DOI10.1007/s12072-008-9080-3.治療結果（1年）：HBeAg陽性患者的HBVDNA轉陰率EASLClinicalPracticeGuidelines.JHepatol2009;50:227-242.上述臨床試驗采用不同的HBVDNA檢測方法，且非頭對頭比較；治療結果（1年）：HBeAg陰性患者的HBVDNA轉陰率上述臨床試驗采用不同的HBVDNA檢測方法，且非頭對頭比較；EASLClinicalPracticeGuidelines.JHepatol2009;50:227-242.治療結果（1年）：HBeAg陽性患者的HBe血清轉換率上述臨床試驗采用不同的HBVDNA檢測方法EASLClinicalPracticeGuidelines.JHepatol2009;50:227-242.HBsAg血清轉換:臨床終點的‘冠軍’A.Lok.Oralcommunication.ShanghaiIntLiverCongress2006LVD1ETV*5LdT?2,3ADV?1TDF§4核苷（酸）初治患者6年的耐藥率比較§第72周時HBVDNA≥400copies/mL的患者可以在TDF的方案中增加FTC；因此，72周后就無法完全確定對TDF單藥治療的耐藥性。5,6

*耐藥的累積概率;?

初治HBeAg(+);?初治HBeAg(-);N/A無法獲得第3年1.2%–55%11%第4年1.2%––71%18%第2年0.5%0%§46%3%25%第1年0.2%0%23%0%5%第5年––70%29%1.2%第6年––––

72周1.LocarniniS.HepatolInt.2008;2:147-51.2.LaiCL,etal.NEnglJMed,2007;357:2576-8;3.LiawYF,etal.Gastroenterology2009;136:486-95.4.Snow-LampartA,etal.AASLDOct31–Nov4,2008,SanFrancisco,USA.OralPresentation977Hepatology2008;48:745A.5.D.J.Tenney,etalENTECAVIRMAINTAINSAHIGHGENETICBARRIERTOHBVRESISTANCETHROUGH6YEARSINNAIVEPATIENTSEASL2009annualmeetingAbstract#20.6.Tenneyetal.EASLApril22–26,2009,Copenhagen,Denmark,OralPresentation1761.–1.2%較理想的抗病毒藥物強效的

病毒抑制避免耐藥+預防病情進展長期持久的

病毒抑制CHB最終

治療目標1–31.LiawYF,etal.HepatolInt2008;2:263–283.2.LokASF&McMahonB.Hepatology2007;45:507–539.3.KeeffeEB,etal.ClinGastroenterologyHepatol2008;6:268–274.處方資料比較分子結構適應癥規(guī)格用法用量（肝腎功能）警告或注意事項現有的口服抗病毒藥物LVDLdTClevudineADVTDFETV環(huán)戊烷/烯ZeffixSummaryofProductCharacteristics（SPC）;SebivoSPC;BaracludeSPC;HepseraSPC;VireadSPC.L-核苷無環(huán)磷酸鹽化合物顯著差異LAM、LAM-TP結構模式圖拉米夫定：2’3’-雙脫氧-3’-硫代胞嘧啶

LAMNNNH2OOOHNNNH2OOOppp

LAM-TPSS阿德福韋酯：5’-單磷酸脫氧阿糖腺苷的無環(huán)類似物微小差異雙磷酸阿德福韋(ADVDP)三磷酸脫氧腺苷酸(dATP)替比夫定：天然胸腺嘧啶脫氧核苷的自然L-對映體HNNCH3OOOOHOHLDT、LDT-TP結構模式圖HNNCH3OOOOOHppp恩替卡韋:環(huán)戊基鳥嘌呤核苷類似物ETV化學結構ETV立體結構1S3R4SH2ONHNNNH2NOOHOHCH2核苷（酸）類似物抗HBV的作用機制適應癥

有HBV活動復制證據，并伴有ALT或AST持續(xù)升高或肝臟組織學活動性病變的、肝功能代償的成年CHB規(guī)格、用法用量拉米夫定：100mg，100mg/天，飯前飯后均可；替比夫定：600mg，600mg/天，飯前飯后均可；阿德福韋：10mg，10mg/天，飯前飯后均可；恩替卡韋：0.5mg/1mg，0.5mg/天，空腹或餐前、餐后至少2個小時；拉米夫定治療發(fā)生病毒血癥或出現拉米夫定耐藥突變的患者為每天一次，每次1mg;替諾福韋：300mg，300mg/天，與食物同服核苷類藥物安全性比較妊娠期婦女抗病毒治療的合理用藥核苷（酸）類似物拉米夫定FDA對妊娠分類的定義阿德福韋酯恩替卡韋替比夫定妊娠分類C類動物實驗中有致畸危險，在人類中尚不清楚+C類動物實驗中有致畸危險，在人類中尚不清楚C類動物實驗中有致畸危險，在人類中尚不清楚B類動物實驗中未發(fā)現危險，在人類中尚不清楚核苷類藥物臨床不良反應比較恩替卡韋致癌性在小鼠和大鼠口服恩替卡韋的長期致癌性研究中，藥物暴露量大約分別是人類最高推薦劑量（1.0mg/每天）的42倍（大鼠）和35倍（小鼠）。在上述研究中，恩替卡韋致癌性出現陽性結果。目前尚不清楚本品嚙齒類動物致癌性試驗的結果能否預測本品對人體的致癌作用。諾華“素比伏門”合肥市司法鑒定科學技術研究所出具的司法鑒定報告稱，李立力系服用抗乙肝病毒藥物替比夫定所致的肌損害基礎上，改用抗乙肝病毒藥物拉米夫定進一步加重其肌損害，終至廣泛的橫紋肌溶解，并繼發(fā)代謝性酸中毒以及心、肺、腎等多器官損害，引起多器官功能衰竭死亡，屬嚴重藥物不良反應病例。2008年，歐洲藥品管理局(EMEA)就曾發(fā)布服用“替比夫定(素比伏)”風險警告，并建議在素比伏的說明書中加入警告，警示醫(yī)生“慢性乙肝患者使用素比伏存在發(fā)生周圍神經病變的風險”。EMEA同時警告稱，已有使用素比伏發(fā)生周圍神經病變的病例。隨后，這一風險警告出現在國家食品藥品監(jiān)督管理局網站上，歸類欄目是“藥品風險快訊”。

優(yōu)化治療長治久安賀普丁優(yōu)化治療長治久安通過基線參數和24周應答情況選擇患者，預后良好唯一被證實通過長期治療可以有效延緩疾病進展唯一被證實通過長期治療可以減少肝癌發(fā)生長期使用超過10年，適用人群廣泛，安全性好賀甘定選擇賀甘定的原因國產化拉米夫定，質優(yōu)價廉，更貼近中國乙肝患者廣生堂藥業(yè)和中國藥科大學又一合作成果，質量可靠，您的信心之選申請多項國家專利，技術含量高，療效確切序號企業(yè)名稱劑型商品名晶型有關物質1福建廣生堂藥業(yè)片劑阿甘定M1.0%2葛蘭素史克片劑賀維力I6.0%3天津藥物研究院片劑代丁V3.0%4江蘇正大天晴膠囊名正E1.5%5浙江福韋藥業(yè)片劑久樂3.2%6齊魯制藥片劑億來芬3.0%7山東魯抗辰欣藥業(yè)片劑丁賀無晶型3.0%阿德福韋酯晶型是物質的一種存在方式,更多的是影響物質的理化性質，如溶解度、熔點等。阿德福韋酯是一種多晶型的物質。并沒有循證醫(yī)學證據證明，各種晶型的優(yōu)劣

1.頭對頭對照研究

2.生物利用度高

3.療效更好雜質最少的阿德福韋酯阿甘定阿甘定雜質最少的阿德福韋酯同酯，不同質賀維力絕加選擇無出其右賀普丁延緩進展長治久安賀普丁+賀維力賀普丁乙肝肝硬化抗病毒治療的基礎用藥賀普丁唯一被證實能有效延緩肝硬化進展賀普丁+賀維力：聯合治療肝硬化，更強效抑制病毒賀普丁+賀維力：聯合治療肝硬化，耐藥率低賀普丁+賀維力：聯合治療肝硬化，安全性好名正·言順言之有理的選擇順利進行抗病毒治療長期抗病毒的最佳選擇名正持久低耐藥安全無交叉E晶型膠囊制劑，活性更高慢性乙型病人抗病毒治療的一線用藥長期治療HBeAg陰性患者的首選