普樂(lè)可復(fù)與骨髓移植課件

普樂(lè)可復(fù)與骨髓移植

1內(nèi)容簡(jiǎn)要普樂(lè)可復(fù)產(chǎn)品簡(jiǎn)介普樂(lè)可復(fù)與環(huán)孢素的區(qū)別普樂(lè)可復(fù)在骨髓移植的應(yīng)用

2發(fā)展簡(jiǎn)史和現(xiàn)狀名稱(chēng):FK506 研究名Tacrolimus

英語(yǔ)通用名他克莫司 中文通用名Prograf(PRG) 英語(yǔ)商品名普樂(lè)可復(fù)

中文商品名3發(fā)展簡(jiǎn)史和現(xiàn)狀1982年于研究中心后方的小山丘土壤中篩選出數(shù)種鏈霉菌4

已上市（自社）26已上市（代理）

41已註冊(cè)申請(qǐng)中4

至2003年已在世界67個(gè)國(guó)家(地區(qū))上市至2003年累計(jì)計(jì)使用人數(shù):165,000人全球有關(guān)普樂(lè)可復(fù)文獻(xiàn)累計(jì)超過(guò)14,000例5新移植患者普樂(lè)可復(fù)使用率普樂(lè)可復(fù)已成為世界公認(rèn)的移植領(lǐng)域的標(biāo)準(zhǔn)治療藥物（％）OPEN/SRTR

2006年度報(bào)告：至2005年79％腎移植受者服用普樂(lè)可復(fù)治療6目前狀況肝移植： 首選胰腎聯(lián)合移植： 首選腎移植： 基礎(chǔ)、搶救心移植: 基礎(chǔ)、搶救其他： 搶救、基礎(chǔ)7普樂(lè)可復(fù)劑型服用途徑主成分劑量外型體積處方*口服1mg0.5mg白色硬膠囊

淡黃色硬膠囊#5#4固體分散劑固體分散劑靜脈注射5mg/ml玻璃安瓿2ml安瓿

中含1ml溶液非水性溶液

*賦形劑

:口服劑型：乳糖,Hydroxylpropylmethylcellulose,Mgstearate.,

croscarmelloseNa

靜脈注射

:聚乙烯氫化蓖麻油(HCO60),酒精8普樂(lè)可復(fù)的藥代動(dòng)力學(xué)

◆

藥物吸收和生物利用度

◆藥物分布

◆藥物代謝

◆藥物清除和排泄9

普樂(lè)可復(fù)的理化性質(zhì)分子式：C44H69NO12H2O分子量：822道爾頓結(jié)構(gòu)：大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)幾乎不溶于水，可溶于甲醇、乙醇、丙酮等有機(jī)溶劑10主要由小腸（空腸、十二指腸）吸收普樂(lè)可復(fù)的吸收不受膽汁影響生物利用度：個(gè)體差異大成人20%（6-43%）兒童25%（3-77%）進(jìn)食影響吸收率和生物利用度（親脂性）達(dá)峰時(shí)間：成人1.5小時(shí)，兒童2小時(shí)Cmin與AUC呈顯著相關(guān)

普樂(lè)可復(fù)吸收特點(diǎn)11藥物吸收和生物利用度◆普樂(lè)可復(fù)的谷濃度是良好的監(jiān)測(cè)指標(biāo)

C0min（谷濃度）與AUC有強(qiáng)烈相關(guān)性(r＝0.93)◆

環(huán)孢素類(lèi)藥物：*C0min（谷濃度）與AUC相關(guān)性＜

50%

只能采納其他檢測(cè)，如2小時(shí)后藥物濃度(C2)*C2監(jiān)測(cè)不方便，存在許多缺陷12

普樂(lè)可復(fù)的分布1、全血：血漿＝20：1

在血液中與紅細(xì)胞緊密結(jié)合，其余在血漿中的藥物98％以上與血漿蛋白結(jié)合（在血漿中與α-酸性糖蛋白和白蛋白結(jié)合）

2、普樂(lè)可復(fù)與紅細(xì)胞或血漿蛋白質(zhì)結(jié)合有重要臨床實(shí)用性。13普樂(lè)可復(fù)的代謝與排泄1、肝臟代謝通過(guò)細(xì)胞色素氧化酶P4503A4系統(tǒng)

2、普樂(lè)可復(fù)的90%以上通過(guò)糞消除以原型經(jīng)尿液排出的藥物不足1％14普樂(lè)可復(fù)的清除低清除率藥物（6.7L/h）

清除率低及大量藥物進(jìn)入血循環(huán)以外的組織，故在血藥濃度達(dá)到穩(wěn)定后的幾天應(yīng)調(diào)整用藥量。成人、兒童有差別

兒童用藥量是成人的1.5-2倍大規(guī)模臨床試驗(yàn)提示：*中度肝臟損傷不影響普樂(lè)可復(fù)排泄*

嚴(yán)重?fù)p傷（谷草>85，谷丙>850，膽紅素大于245）會(huì)明顯降低代謝清除，故要及時(shí)調(diào)整用藥。15

普樂(lè)可復(fù)與環(huán)孢素16作用機(jī)理及最新進(jìn)展普樂(lè)可復(fù)是IL-2合成抑制劑:

CNI--鈣調(diào)素抑制劑它抑制鈣調(diào)神經(jīng)蛋白酶,使T-輔助細(xì)胞不能合成和釋放IL-2，降低T細(xì)胞增生17作用機(jī)理及最新進(jìn)展普樂(lè)可復(fù)與環(huán)孢素的區(qū)別：越來(lái)越多的證據(jù)表明普樂(lè)可復(fù)在分子水平上發(fā)揮的效應(yīng)與環(huán)孢素并不相同，其效應(yīng)與IL-2合成減少并沒(méi)有必然的相關(guān)性。原因：普樂(lè)可復(fù)與FKBP-12結(jié)合；而環(huán)孢素結(jié)合于環(huán)胞嗜素（Cyclophilin）這些獨(dú)特的蛋白質(zhì)在細(xì)胞內(nèi)可能也有其他的靶位，也有可能普樂(lè)可復(fù)和環(huán)孢素會(huì)與細(xì)胞內(nèi)其他蛋白質(zhì)結(jié)合。18普樂(lè)可復(fù)的臨床應(yīng)用特點(diǎn)普樂(lè)可復(fù)與環(huán)孢素除共同作用于IL-2外，機(jī)理上尚存在以下區(qū)別：--抑制IL-10表達(dá)

－腎毒性小不促進(jìn)轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子

（TGF-

）表達(dá)不影響P糖蛋白（轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白）的表達(dá)抗移植物抗體生成少類(lèi)激素作用19普樂(lè)可復(fù)的臨床應(yīng)用特點(diǎn)臨床試驗(yàn)證明，與環(huán)孢素比較，普樂(lè)可復(fù)有以下幾個(gè)方面利益點(diǎn)：更少的急性排斥反應(yīng)更少的糖皮質(zhì)激素耐受的排斥反應(yīng)較少的慢性排斥的趨勢(shì)改善患者和移植器官的整體生存的趨勢(shì)較少的心血管副作用較少的腎毒性較少的容貌改變20給藥劑量及途徑服藥時(shí)間：空腹(至少在餐前1小時(shí)）或餐后2-3小時(shí)

◆環(huán)孢素轉(zhuǎn)換為普樂(lè)可復(fù)口服

-環(huán)孢素停藥24小時(shí)后開(kāi)始口服普樂(lè)可復(fù)，三天達(dá)穩(wěn)態(tài)后測(cè)血，依血藥濃度及臨床反應(yīng)調(diào)整劑量

◆

靜脈注射轉(zhuǎn)為口服制劑

于靜脈注射停藥8-12小時(shí)后給予第一次口服，口服劑量可由

5倍于已知靜脈注射劑量開(kāi)始，依血中濃度及臨床反應(yīng)而調(diào)整21普樂(lè)可復(fù)預(yù)防GVHD

22相關(guān)研究

HSCT后普樂(lè)可復(fù)（FK506）作為免疫抑制劑預(yù)防GVHD安全有效MYanada1.BoneMarrowTransplantation(2004)34,331–33723

SIB-HSCTFK506預(yù)防aGVHD作用

與CsA相似MYanada1,NEmi1,etal.BoneMarrowTransplantation(2004)34,331–33724SIB-HSCTFK506預(yù)防cGVHD作用優(yōu)于CsAP=0.0220MYanada1,NEmi1,etal.BoneMarrowTransplantation(2004)34,331–33725unrelated-BMTFK506預(yù)防aGVHD作用優(yōu)于CsAP<0.0001MYanada1,NEmi1,etal.BoneMarrowTransplantation(2004)34,331–33726P=0.0073unrelated-BMT使用FK506總生存率優(yōu)于CsAMYanada1,NEmi1,etal.BoneMarrowTransplantation(2004)34,331–33727北大人民醫(yī)院臨床觀(guān)察觀(guān)察用普樂(lè)可復(fù)(FK506)替換環(huán)孢素A(CsA)治療和預(yù)防HSCT后急性移植物抗宿主病的有效性和安全性28方法病例選擇：移植后100天內(nèi)將基礎(chǔ)免疫抑制劑環(huán)孢素A更換為普樂(lè)可復(fù)患者27例性別：男性22例，女性5例年齡：16歲-50歲，中位年齡31歲原發(fā)疾?。篈ML7例，ALL8例，CML-CP6例，CML-AP3例，MDS-RAEB1例，骨髓增殖性疾病1例，淋巴瘤白血病1例配型情況：同胞全合者9例，親緣單倍型半相合者17例，非血緣供者1例。

更換為普樂(lè)可復(fù)的時(shí)間：移植后+13天至+95天，平均為44天觀(guān)察時(shí)間：移植后半年至34個(gè)月，平均12個(gè)月29普樂(lè)可復(fù)用于急性GVHD的預(yù)防和治療安全有效

（有效率82.4％,存活率70.4%）需加強(qiáng)免疫抑制的患者可以應(yīng)用

II-IV度GvHD患者

CsA濃度難以達(dá)標(biāo)者在不能耐受CsA的患者中可以應(yīng)用(100%改善)

肝臟損害/竇緩/癲癇/微血管病性溶血/近事遺忘等用普樂(lè)可復(fù)替換治療后半年,患者的膽固醇、甘油三酯較替換前明顯降低(P<0.05)副作用:高血糖結(jié)果30普樂(lè)可復(fù)替代環(huán)孢菌素Gerull200431普樂(lè)可復(fù)替代環(huán)孢菌素Gerull200432普樂(lè)可復(fù)替代環(huán)孢菌素Gerull200433普樂(lè)可復(fù)用于預(yù)防和治療GVHD是安全有效

結(jié)果34方法

2004.1.1-2006.7.31allo-HSCT

FK組(29例)：FK5060.03mg/kgivgtt-1d~CsA組(78例)：CsA2-3mg/kgivgtt-1d~

每組：MTX15mg/m2d1,10mg/m2d3,6,11MMF1.5mgd7~(URD-HSCT或不全相合親緣造血干細(xì)胞移植)隨訪(fǎng)期：32天－934天天津血研所臨床觀(guān)察35結(jié)果aGvHD發(fā)生率病例數(shù)病例數(shù)發(fā)生率中位時(shí)間FK組CsA組2978133844.8%48.7%P=0.72025(13-77)d27(6-85)dP=0.87936aGvHD累積發(fā)生率移植后天數(shù)(d)48.8%44.8%37病例數(shù)II-IV度aGvHDIII-IV度aGvHDFK組CsA組2978323P=0.04110P=0.282II-IV度aGvHD累積發(fā)生率III-IV度aGvHD累積發(fā)生率29.5%10.3%12.6%0.3%38小結(jié)中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院血液病醫(yī)院經(jīng)驗(yàn):FK506或CsA聯(lián)合MP／MMF等作為一線(xiàn)藥物，能有效防治allo-HSCT后GvHD的發(fā)生與發(fā)展。與CsA相比，F(xiàn)K506更能控制II-IV度GvHD的發(fā)生。CsA治療無(wú)效的aGvHD病例，F(xiàn)K506可能有效。cGvHD：CsA?FK506?39藥物副作用FK組CsA組肝酶異常腎功能異常血糖升高血脂升高血壓升高消化道癥狀頭痛水鈉潴留血尿酸升高血藥濃度不穩(wěn)定過(guò)敏反應(yīng)21411121241811111240普樂(lè)可復(fù)治療GVHD41普樂(lè)可復(fù)治療重度GVHD

——北京307醫(yī)院例號(hào)術(shù)后發(fā)生AGVHD時(shí)間(d)癥狀皮疹面積(%)膽紅素(

mol/L)腹瀉量(ml/d)例1例2例3例4例51730192030>70>30>50205039213913729>2000(伴腹痛)>2000(伴腹痛)>1200(伴腹痛)>2000(伴腹痛)2700《中華器官移植雜志》2000年21卷第5期42病例號(hào)起效時(shí)間(天)癥狀消失時(shí)間例1例2例3例4例51035371712151614普樂(lè)可復(fù)治療重度GVHD

——北京307醫(yī)院《中華器官移植雜志》2000年21卷第5期43普樂(lè)可復(fù)用于骨髓移植后的預(yù)防治療安全有效，尤其可以防治HSCT后II-IV度GvHD的發(fā)生與發(fā)展。普樂(lè)可復(fù)可以用于治療骨髓移植術(shù)后發(fā)生GvHD的患者。

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