晚期非小細(xì)胞肺癌抗血管生成藥物治療中國(guó)專家共識(shí) 2023版

晚期非小細(xì)胞肺癌抗血管生成藥物治

療中國(guó)專家共識(shí)2023版

肺癌是目前全球最常見(jiàn)和致死率最高的惡性腫瘤。2020

年全球肺癌新發(fā)病例高達(dá)220.7萬(wàn)余例，肺癌造成的死亡人

數(shù)高達(dá)179.6萬(wàn)余例；肺癌是我國(guó)男性最常見(jiàn)的癌癥，2020

年我國(guó)約有81.6萬(wàn)的新增肺癌病例，約有71.5萬(wàn)人死于肺

癌。

非小細(xì)胞肺癌(non-smallcelllungcancer,NSCLC)

是肺癌中最常見(jiàn)的組織學(xué)類型，在肺癌中占比超過(guò)85%0國(guó)

內(nèi)約70%的肺癌患者確診時(shí)已是晚期，失去手術(shù)機(jī)會(huì)。

以箱類為基礎(chǔ)的雙藥化療方案是治療晚期NSCLC的傳統(tǒng)

標(biāo)準(zhǔn)方案，但對(duì)應(yīng)的5年生存率依然不足5%。在過(guò)去幾十年

間，越來(lái)越多的證據(jù)顯示腫瘤新生血管生成在多種實(shí)體腫瘤

的生長(zhǎng)、增殖和轉(zhuǎn)移中發(fā)揮著關(guān)鍵作用?？寡苌伤幬锟?/p>

作用于腫瘤微環(huán)境，使現(xiàn)有腫瘤血管退化，同時(shí)抑制腫瘤新

生血管生成。臨床數(shù)據(jù)顯示，抗血管生成藥物與其他NSCLC

系統(tǒng)治療藥物(包括化療、小分子靶向治療、免疫治療)聯(lián)

合使用可發(fā)揮更好的抗腫瘤作用，延緩耐藥，且不良反應(yīng)可

控。

目前已有3個(gè)抗血管生成藥物在我國(guó)獲批用于治療晚期

NSCLC,包括血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vascularendothelial

growthfactor,VEGF)抑制劑貝伐珠單抗、重組人血管內(nèi)皮

抑制素和小分子多靶點(diǎn)酪氨酸激酶抑制劑(tyrosinekinase

inhibitor,TKI)安羅替尼。這3種藥品均已進(jìn)入國(guó)家醫(yī)保

目錄。因此，隨著我國(guó)抗血管生成藥物的不斷發(fā)展以及藥物

可及性的不斷提高，抗血管生成藥物已經(jīng)成為晚期NSCLC患

者不可或缺的治療手段之一，有必要總結(jié)符合我國(guó)臨床實(shí)際

的共識(shí)內(nèi)容，以指導(dǎo)我國(guó)肺癌治療相關(guān)的臨床科室合理規(guī)范

使用抗血管生成藥物，進(jìn)一步提高我國(guó)肺癌規(guī)范化診療水平。

第一部分方法學(xué)

本共識(shí)在《晚期非小細(xì)胞肺癌抗血管生成藥物治療中國(guó)

專家共識(shí)(2020版)》的基礎(chǔ)上，由共識(shí)專家組組長(zhǎng)與執(zhí)筆

作者基于近兩年來(lái)更新或發(fā)表的晚期NSCLC領(lǐng)域抗血管生成

藥物相關(guān)的臨床研究證據(jù)，并結(jié)合臨床實(shí)踐，整理出共識(shí)初

稿。之后由34名指南撰寫專家組成員經(jīng)過(guò)專家組會(huì)議對(duì)共

識(shí)更新內(nèi)容進(jìn)行討論和修改，最終確定共識(shí)推薦內(nèi)容。因此，

本共識(shí)提出的推薦內(nèi)容是基于現(xiàn)有的國(guó)內(nèi)外臨床高質(zhì)量循

證醫(yī)學(xué)證據(jù)以及專家組廣泛認(rèn)可的臨床經(jīng)驗(yàn)。

通過(guò)PubMed、EMBASE,萬(wàn)方醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)庫(kù)和中國(guó)知網(wǎng)進(jìn)行

文獻(xiàn)檢索，檢索截止時(shí)間為2022年5月31日。在PubMed和

EMBASE使用的檢索式為："bevacizumabORavastinnAND

“non-smallcelllungcancervrecombinantendostatin

ORendostar”AND“non-smallcelllungcancer”

v

“AnlotinibANDnon-smallcelllungcancero在萬(wàn)方

醫(yī)學(xué)網(wǎng)和中國(guó)知網(wǎng)使用的檢索式為：“摘要-貝伐單抗或摘要

-貝伐珠單抗”和“標(biāo)題-肺癌”“摘要-重組人血管內(nèi)皮抑制

素或摘要-重組人血管內(nèi)皮抑素或摘要-重組血管內(nèi)皮抑制

素”和“標(biāo)題-肺癌”“摘要-安羅替尼”和“標(biāo)題-肺癌”。

檢索的文獻(xiàn)限于系統(tǒng)綜述、薈萃分析和隨機(jī)對(duì)照臨床研究，

剔除重復(fù)文獻(xiàn)、述評(píng)、編輯點(diǎn)評(píng)、來(lái)信、新聞報(bào)道、敘述性

綜述以及后續(xù)未發(fā)表于同行評(píng)審期刊的會(huì)議摘要。最后得到

貝伐珠單抗、重組人血管內(nèi)皮抑制素、安羅替尼相關(guān)的英文

文獻(xiàn)分別為74篇、13篇、30篇；中文文獻(xiàn)分別為76篇、56

篇、52篇。本共識(shí)推薦內(nèi)容參照中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)(Chinese

SocietyofClinicalOncology,CSCO)證據(jù)級(jí)別及推薦等

級(jí)(表1、2)o

表1中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)關(guān)于證據(jù)級(jí)別分類

級(jí)

別

1A基于高水平證據(jù)（嚴(yán)謹(jǐn)?shù)乃C萃分析或RCT結(jié)果），

類證據(jù)專家組有統(tǒng)一共識(shí)

1B基于高水平證據(jù)（嚴(yán)謹(jǐn)?shù)乃C萃分析或RCT結(jié)果），

類證據(jù)專家組有小爭(zhēng)議

2A基于低水平證據(jù)，專家組有統(tǒng)一認(rèn)識(shí)

類證據(jù)基于低水平證據(jù)，專家組無(wú)統(tǒng)一認(rèn)識(shí)，

2B但爭(zhēng)議不大

類證據(jù)專家組存在較大爭(zhēng)議

3

類證據(jù)

注：RCT為隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)

表2中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)關(guān)于推薦等級(jí)的分類

級(jí)別說(shuō)

明

可

及性好

的普適

性診治

措施

（包括

適應(yīng)證

明

確），

腫瘤治

療價(jià)值

相對(duì)穩(wěn)

定，基

本為國(guó)

家醫(yī)保

所收

錄；I

級(jí)推薦

的確

定，不

因醫(yī)療

保險(xiǎn)而

改變，

主要考

慮的因

素是患

者的明

確獲益

性

在

國(guó)際或

國(guó)內(nèi)已

有隨機(jī)

對(duì)照的

多中心

研究提

供的高

級(jí)別證

據(jù)，但

是可及

性差或

者效價(jià)

比低，

已超出

平民經(jīng)

濟(jì)承受

能力的

藥物或

治療措

施；對(duì)

于獲益

明顯但

價(jià)格昂

貴的措

施，以

腫瘤治

療價(jià)值

為主要

考慮因

素，也

可作為

II級(jí)推

薦

正

在探索

的治療

手段；

雖然缺

乏強(qiáng)有

力的循

證學(xué)證

據(jù)，但

是專家

組具有

一定共

識(shí)

第二部分晚期NSCLC的

抗血管生成藥物的發(fā)展現(xiàn)狀

當(dāng)前NSCLC的抗血管生成治療主要包括三大類：（1）靶

向VEGF及其受體（VEGFR）的大分子單克隆抗體；（2）靶點(diǎn)

包括VEGFR的多靶點(diǎn)小分子TKI；（3）重組人血管內(nèi)皮抑制

一、靶向VEGF-VEGFR的大分子單克隆抗體

針對(duì)VEGF-VEGFR通路的大分子單克隆抗體類藥物是研

究較早、應(yīng)用較為成熟的血管靶向藥物。貝伐珠單抗是首個(gè)

被批準(zhǔn)應(yīng)用于晚期NSCLC一線治療的VEGF單克隆抗體。貝

伐珠單抗是人源化抗VEGF的單克隆抗體，可通過(guò)中和VEGF

從而達(dá)到抑制腫瘤血管生長(zhǎng)的作用。多項(xiàng)大型、前瞻性研究

證實(shí)，貝伐珠單抗與細(xì)胞毒類藥物、TKI及免疫檢查點(diǎn)抑制

劑（immunecheckpointinhibitor,ICI）聯(lián)合使用，可顯

著延長(zhǎng)患者的疾病無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間（progression-free

survival,PFS）和（或）總生存時(shí)間（overallsurvival,

OS）o

雷莫蘆單抗是另一種可用于局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC的

藥物，該藥主要靶向阻斷VEGF與VEGFR2的結(jié)合，從而抑制

血管的生成及遷移。目前也有多項(xiàng)針對(duì)雷莫蘆單抗的臨床試

驗(yàn)證實(shí)了該藥物聯(lián)合化療用于晚期NSCLC二線以及聯(lián)合TKI

用于EGFR突變晚期NSCLC的治療價(jià)值。此外，近期也有一

些小型研究顯示了雷莫蘆單抗與ICI聯(lián)合使用能夠延長(zhǎng)既往

ICI經(jīng)治患者的生存。但是由于雷莫蘆單抗在國(guó)內(nèi)不可及，

因此本共識(shí)推薦內(nèi)容不涉及雷莫蘆單抗。

二、包括VEGFR的多靶點(diǎn)小分子TKI

小分子TKI可與胞內(nèi)段酪氨酸激酶域競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合，抑制

其磷酸化過(guò)程，阻斷細(xì)胞下游信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的激活，從而抑

制腫瘤血管生成。除了與血管生成關(guān)系密切的VEGF/VEGFR以

外，血小板源性生長(zhǎng)因子/受體(platelet-derivedgrowth

factor/receptor,PDGF/PDGFR)＞成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子/受

體(fibroblastgrowthfactor/receptor,FGF/FGFR)及c-

Kit等均是這類藥物的作用靶點(diǎn)。由于不具有明顯的選擇性,

因此這一類藥物的不良反應(yīng)通常較單靶點(diǎn)藥物明顯，從而限

制了其在臨床試驗(yàn)中的劑量。目前，除安羅替尼等少數(shù)藥物

獲得陽(yáng)性結(jié)果外，大部分VEGFR-TKI藥物在臨床試驗(yàn)中顯示

單獨(dú)應(yīng)用或與細(xì)胞毒類藥物聯(lián)合應(yīng)用并不能改善晚期NSCLC

患者預(yù)后。安羅替尼是國(guó)內(nèi)目前唯一一個(gè)獲批用于晚期

NSCLC治療的VEGFRTKI類藥物。

三、重組人血管內(nèi)皮抑制素

腫瘤血管的生長(zhǎng)過(guò)程既受到VEGF/VEGFR等因子的正向

調(diào)節(jié)，也受到血管內(nèi)皮抑制素等的負(fù)向調(diào)節(jié)，因此外源性補(bǔ)

充抑制血管生長(zhǎng)的細(xì)胞因子亦可有效針對(duì)腫瘤血管生成。我

國(guó)自主生產(chǎn)的重組人血管內(nèi)皮抑制素恩度已獲批應(yīng)用于肺

癌臨床。

第三部分NSCLC抗血管生成藥物

臨床應(yīng)用推薦

本共識(shí)旨在為我國(guó)的臨床醫(yī)師在臨床使用抗血管生成

藥物治療NSCLC患者提供規(guī)范指引，因此只涉及已在我國(guó)批

準(zhǔn)NSCLC治療適應(yīng)證的3種藥物，即貝伐珠單抗、安羅替尼

及重組人血管內(nèi)皮抑制素展開(kāi)，推薦意見(jiàn)基于國(guó)內(nèi)外重要臨

床研究結(jié)果。對(duì)于其他無(wú)適應(yīng)證的抗血管生成類藥物的重要

臨床研究，暫未推薦或只限于文中提及。

一、一線治療及其維持治療

（一）貝伐珠單抗用于晚期非鱗狀NSCLC一線治療及維

持治療的臨床證據(jù)和推薦意見(jiàn)

多項(xiàng)臨床研究證實(shí)了貝伐珠單抗聯(lián)合不同的含鈾雙藥

化療方案在晚期非鱗狀NSCLC患者中的療效。III期EC0G4599

研究共納入878例復(fù)發(fā)性或晚期非鱗狀NSCLC患者，數(shù)據(jù)顯

示，卡箱+紫杉醇+貝伐珠單抗一線治療較單純化療方案顯著

延長(zhǎng)患者中位OS（12.3比10.3個(gè)月，階0.79,95%67：

0.67?0.92,60.003）和中位PFS（6.2比4.5個(gè)月，眸0.66,

95%67：0.57?0.77,/K0.001）,提高客觀緩解率（objective

responserate,ORR）（35%比15%,/KO.001）。另一項(xiàng)多中

心、開(kāi)放標(biāo)簽的II期臨床研究（CARNAVAL研究）證實(shí)了貝伐

珠單抗+卡箱+白蛋白紫杉醇方案在晚期非鱗狀NSCLC患者中

的療效及安全性。臨床試驗(yàn)納入46例晚期非鱗狀NSCLC患

者，接受貝伐珠單抗+卡銷+白蛋白紫杉醇治療后達(dá)到主要終

點(diǎn)，ORR為56.5%；中位PFS及中位0S分別為7.79個(gè)月和

18.9個(gè)月。研究期間所有不良反應(yīng)均可控，且未發(fā)生相關(guān)致

死性不良事件。

2009年發(fā)表的一項(xiàng)III期隨機(jī)對(duì)照研究（AVAiL研究）支

持貝伐珠單抗聯(lián)合順桂1+吉西他濱雙藥化療方案一線治療在

歐洲晚期非鱗狀NSCLC患者中的效果。該臨床試驗(yàn)在1043

例患者中開(kāi)展，受試者被隨機(jī)分配接受僅有順箱+吉西他濱

化療或貝伐珠單抗（兩個(gè)劑量組：7,5.15mg/kg）聯(lián)合雙藥

化療方案。數(shù)據(jù)顯示，相比單用化療方案組（中位PFS為6.1

個(gè)月），貝伐珠單抗聯(lián)合化療方案組的中位PFS顯著延長(zhǎng)（較

低劑量組為6.7個(gè)月，較高劑量組為6.5個(gè)月），夕值分別

為0.003和0.03,0RR也較單用化療組提高，7.5mg/kg組、

15mg/kg組和單純化療組的0RR分別為34.1%.30.4%和

20.1%0

貝伐珠單抗聯(lián)合培美曲塞+卡柏/順粕對(duì)晚期NSCLC患者

的療效在兩項(xiàng)大型III期研究（Pointbreak研究和AVAPERL研

究）中得到確認(rèn)。Pointbreak研究的意向治療人群分析結(jié)果

顯示，貝伐珠單抗+培美曲塞+卡鈉方案一線治療與貝伐珠單

抗+紫杉醇+卡粕方案達(dá)到疾病控制而接受后續(xù)維持治療的

患者比例相當(dāng)（62%比64%）。從AVAPERL研究的誘導(dǎo)治療

期（貝伐珠單抗+培美曲塞+順岸白治療4個(gè)周期）數(shù)據(jù)來(lái)看,

這一線治療方案用于nib期/IV期非鱗狀NSCLC患者可達(dá)到

較高的疾病控制率（diseasecontrolrate,DCR）為71.9%,

ORR達(dá)到22.7%。近期一項(xiàng)前瞻性II期臨床試驗(yàn)

（UMIN000013354/CLEAR）的結(jié)果顯示,在EGFR野生型晚期

或復(fù)發(fā)非鱗狀NSCLC且美國(guó)東部合作腫瘤小組（Eastern

CooperativeOncologyGroup,ECOG）的體能狀態(tài)

（performancestatus,PS）評(píng)分0~1分患者，CisPemBev

組與標(biāo)準(zhǔn)治療組的中位PFS為7.6比7.0個(gè)月（的0.825,

95%夕：0.600^1.134）,中位0S為23.4比21.6個(gè)月（於0.845,

95%67：0.583?1.242）,ORR為57%比55%。CisPemBev組患

者的耐受性良好，3級(jí)以上不良事件分別為67%比82%O

此外，對(duì)于亞裔或中國(guó)的晚期非鱗狀NSCLC患者人群，

貝伐珠單抗聯(lián)合含鈉雙藥化療方案顯示出較西方患者人群

更好的療效。中國(guó)的多中心隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照III期

BEYOND研究，納入276例局部晚期、轉(zhuǎn)移性或復(fù)發(fā)性晚期非

鱗狀NSCLC患者。結(jié)果顯示，與單純化療組比較，貝伐珠單

抗聯(lián)合含鈉雙藥化療組的ORR顯著提高（54%比26%）,中位

PFS（9.2個(gè)月比6.5個(gè)月，階0.40,火0.001）及中位0S

（24.3個(gè)月比17.7個(gè)月，眸0.68,R0.015）顯著延長(zhǎng)。

AVAiL研究的亞組分析探索了105例亞裔患者的療效（總體

人群1043例），結(jié)果顯示應(yīng)用貝伐珠單抗聯(lián)合含鈉雙藥化

療方案的中位PFS結(jié)果（7.5mg/kg組8.5個(gè)月,15mg/kg

組8.2個(gè)月）優(yōu)于研究總?cè)巳航Y(jié)果（7.5mg/kg組6.7個(gè)月，

15mg/kg組6.5個(gè)月）o

上述臨床試驗(yàn)結(jié)果也得到了臨床實(shí)踐數(shù)據(jù)的支持。全球

多中心W期SAiL研究納入2212例局部晚期、轉(zhuǎn)移性和復(fù)

發(fā)性非鱗狀NSCLC初治患者，其中有198例是中國(guó)患者。結(jié)

果發(fā)現(xiàn)，中國(guó)患者亞組的中位0S（18.5個(gè)月）和中位至疾病

進(jìn)展時(shí)間（timetoprogression,TTP）（8.8個(gè)月）均優(yōu)

于研究總?cè)巳簲?shù)據(jù)（中位OS和TTP分別為14.6個(gè)月和7.8

個(gè)月）。一項(xiàng)中國(guó)真實(shí)世界數(shù)據(jù)研究對(duì)149例晚期非鱗狀

NSCLC患者的病歷資料進(jìn)行分析，比較一線使用含或不含貝

伐珠單抗方案對(duì)臨床結(jié)局的影響。發(fā)現(xiàn)與一線不含貝伐珠單

抗方案組比較，含貝伐珠單抗一線治療將患者的中位PFS從

7.0個(gè)月延長(zhǎng)至9.7個(gè)月（戶0.018）；在野生型基因患者中，

含貝伐珠單抗方案的中位PFS同樣優(yōu)于對(duì)照組（11.3比5.5

個(gè)月，戶0.023）o

一項(xiàng)納入6項(xiàng)RCT、共2465例患者的薈萃分析表明，

接受貝伐珠單抗+含鈉化療一線治療的晚期NSCLC患者可在

OS（冊(cè)0.87,95%n：0.70.96）、PFS（於0.65,95%67：

0.50.77）、ORR（ES=0.40,95%67：0.3廣0.48）方面獲益。

其中，高劑量（15mg/kg）貝伐珠單抗與卡車自+紫杉醇一線治

療的OS和PFS均更顯著延長(zhǎng)。

一線治療結(jié)束后，單用貝伐珠單抗維持治療：2011年,

一項(xiàng)回顧性分析美國(guó)癌癥網(wǎng)絡(luò)電子病歷資料的臨床試驗(yàn)表

明，晚期非鱗狀NSCLC患者接受一線標(biāo)準(zhǔn)化療聯(lián)合貝伐珠單

抗治療后，繼續(xù)使用貝伐珠單抗單藥維持的中位0S與中位

PFS顯著優(yōu)于未接受維持治療（20.9比10.2個(gè)月，10.3比

6.5個(gè)月，，值均〈0.001）oARIES研究（標(biāo)準(zhǔn)一線化療晚期

非鱗狀NSCLC患者1967例）表明，貝伐珠單抗維持治療的

0S顯著優(yōu)于未接受維持治療（15.6個(gè)月比11.3個(gè)月，

P<0.001）o

貝伐珠單抗聯(lián)合培美曲塞維持治療：2013年發(fā)表的

AVAPERL研究比較了晚期非鱗狀NSCLC患者一線培美曲塞+

順?shù)N+貝伐珠單抗治療后貝伐珠單抗單藥維持與聯(lián)合方案

（培美曲塞+貝伐珠單抗）維持治療的療效。自隨機(jī)后，聯(lián)合

維持組的中位PFS顯著長(zhǎng)于單藥維持組［7.4比3,7個(gè)月

（盼0.48,95%以0.35^0.66,/K0.001）］。一項(xiàng)多中心、

隨機(jī)開(kāi)放標(biāo)簽III期PointBreak研究納入939例未經(jīng)治療IHb

期或IV期非鱗狀NSCLC患者，隨機(jī)接受一線貝伐珠單抗+卡

專白+培美曲塞（PemCBev組）或貝伐珠單抗+卡銷+紫杉醇

（PacCBev組）治療，如一線治療后無(wú)進(jìn)展或達(dá)到穩(wěn)定則維

持治療（PemCBev組：貝伐珠單抗+培美曲塞，PacCBev組:

貝伐珠單抗）至腫瘤進(jìn)展。結(jié)果顯示，維持治療PemCBev組

（292例）的中位OS和PFS分別為17.7個(gè)月和&6個(gè)月，

PacCBev組（298例）分別為15.7個(gè)月和6.9個(gè)月。研究中

未觀察到新的安全性問(wèn)題。一項(xiàng)隨機(jī)、開(kāi)放標(biāo)簽、平行組、

多中心III期COMPASS研究進(jìn)一步確認(rèn)聯(lián)合維持的療效?？傮w

人群中，貝伐珠單抗+培美曲塞組的中位PFS均較貝伐珠單

抗組顯著延長(zhǎng)，分別為（5.7比4.0個(gè)月，冊(cè)0.67,95%/：

0.57~0.79,/K0.001）,OS有延長(zhǎng)趨勢(shì)；EGFR野生型患者亞

組（冊(cè)0.821,95%CI：0.678^0.994,R0.020）及＜70歲亞

組（階0.792,95%67：0.640~0.980）患者中，貝伐珠單抗

+培美曲塞聯(lián)合治療較貝伐珠單抗組的0S顯著延長(zhǎng)。多項(xiàng)前

瞻性H期,如UMIN0000106811/TORG1321臨床試驗(yàn)亦表明,

維持治療培美曲塞聯(lián)合貝伐珠單抗組的PFS較培美曲塞單藥

組顯著延長(zhǎng)[211d比162d,除0.559（0.336^0.929）,

Log-rank60.025],與AVAPEAL研究結(jié)果基本一致。因此，

一線貝伐珠單抗聯(lián)合培美曲塞和卡柏治療后未發(fā)生疾病進(jìn)

展的患者，這些研究提示繼續(xù)使用貝伐珠單抗聯(lián)合培美曲塞

維持治療能夠取得顯著生存獲益。

此外，另一項(xiàng)主要入組高加索裔人群的III期臨床試驗(yàn)

（ECOG-ACRIN5508研究）納入1516例ECOGPS0~1分的

初治111b期或IV期非鱗狀NSCLC患者，在接受卡箱+紫杉醇+

貝伐珠單抗治療后，1：1：1隨機(jī)給予貝伐珠單抗單藥、培

美曲塞單藥或二者聯(lián)合維持治療。結(jié)果顯示，貝伐珠單抗+培

美曲塞作為維持治療較貝伐珠單抗單藥維持并未顯著延長(zhǎng)

患者的中位OS（16.4比14.4個(gè)月，盼0.90,97.5%67：

0.73?1.12,尸0.28）,且3~4級(jí)總體嚴(yán)重不良事件（serious

adverseevent,SAE）發(fā)生率增加（51%比29%）。因此，在

高加索裔人群中，這項(xiàng)研究提示使用貝伐珠單抗單藥維持治

療方案。綜合以上證據(jù)，推薦如下：

推薦意見(jiàn)1在驅(qū)動(dòng)基因突變陰性且ECOGPS0~1分的

晚期非鱗狀NSCLC患者中，推薦貝伐珠單抗聯(lián)合含鈉雙藥方

案作為一線治療選擇（I級(jí)推薦，1A類證據(jù)），4?6個(gè)療程

后達(dá)到緩解或疾病穩(wěn)定，推薦使用貝伐珠單抗單藥維持治療,

直至患者不可耐受或出現(xiàn)疾病進(jìn)展（I級(jí)推薦，1A類證據(jù)）。

如患者一線使用貝伐珠單抗+培美曲塞方案，可選擇貝伐珠

單抗聯(lián)合培美曲塞維持治療直至患者不可耐受或出現(xiàn)疾病

進(jìn)展（II級(jí)推薦，2A類證據(jù)）。

IMpowerl50研究是一項(xiàng)多中心、開(kāi)放標(biāo)簽、隨機(jī)、對(duì)照

III期臨床研究，納入1202例既往未經(jīng)治療的IV期非鱗狀

NSCLC患者，隨機(jī)分配至阿替利珠單抗+卡銷+紫杉醇（ACP方

案）、貝伐珠單抗+卡箱+紫杉醇（BCP方案）、阿替利珠單抗

+貝伐珠單抗+卡柏+紫杉醇（ABCP方案）治療，4?6個(gè)周期

（21d為1個(gè)周期）后患者分別接受阿替利珠單抗或貝伐珠

單抗或兩者聯(lián)合維持治療。結(jié)果顯示，在意向治療

（Intentiontotreat,ITT）人群中，ABCP組的中位PFS

（8.3比6.8個(gè)月，於0.61,95%以0.52~0.72）及中位0S

（19.8比14.9個(gè)月,冊(cè)0.76,95%67：0.63~0.93）均優(yōu)于

BCP組。在ITT野生型（intentiontotreat-wildtype,

ITT-WT）人群中，ABCP組的中位PFS（8.3比6.8個(gè)月，

於0.62,95%67：0.52~0.74,7K0.001）與中位0S（19.5比

14.7個(gè)月,曄0.8,95%67：0.67~0.95,片0.010）較BCP組

均顯著改善。ABCP組的0RR也較BCP組明顯提高（63.5%比

48%）o

一項(xiàng)前瞻性III期臨床試驗(yàn)（NCT03307785）納入550例無(wú)

EGFR/ALK/R0S1基因敏感突變的IIIB/IV期或復(fù)發(fā)非鱗狀

NSCLC患者，隨機(jī)分為2組，分別接受納武利尤單抗+卡岸白+

紫杉醇+貝伐珠單抗（273例）或安慰劑+卡箱+紫杉醇+貝伐

珠單抗（275例）治療6個(gè)周期（每3周為1個(gè)周期），維

持治療納武利尤單抗+貝伐珠單抗或安慰劑+貝伐珠單抗至

疾病進(jìn)展或不可接受的毒性。主要終點(diǎn)為獨(dú)立影像評(píng)估委員

會(huì)（independentradiologyreviewcommittee,IRRC）的

PFS。中位隨訪13.7個(gè)月的中期分析顯示，納武利尤單抗組

與安慰劑組的ORR分別為61.5%th50.5%,且納武利尤單抗

組的PFS顯著延長(zhǎng)（12.1比&1個(gè)月，^0.56,96.4%67：

0.43^0.71,/K0.001）,任何PD-L1表達(dá)水平的患者均可獲

益。但是此研究暫未觀察到兩組OS的差異。

推薦意見(jiàn)2在驅(qū)動(dòng)基因突變陰性且ECOGPS0~1分的

晚期非鱗狀NSCLC患者中，推薦阿替利珠單抗聯(lián)合貝伐珠單

抗、卡柏及紫杉醇方案作為一線治療選擇（II級(jí)推薦，1A類

證據(jù)）；納武利尤單抗聯(lián)合貝伐珠單抗、卡箱及紫杉醇方案

（印級(jí)推薦,2A類證據(jù)）。

EGFR-TKI如厄洛替尼、吉非替尼、?？颂婺帷⒎ㄌ婺?、

奧希替尼是EGFR基因敏感突變的晚期非鱗狀NSCLC患者的

一線治療藥物，然而EGFR-TKI治療后終將出現(xiàn)耐藥，這也成

為目前臨床實(shí)踐中使用EGFR-TKI的瓶頸。兩項(xiàng)日本臨床試

驗(yàn)為解決這一問(wèn)題提供了方向。II期J025567研究納入152

例EGFR基因敏感突變（19外顯子缺失或L858R突變陽(yáng)性）

的IHb期/W期非鱗狀NSCLC患者，比較厄洛替尼聯(lián)合貝伐珠

單抗或單用厄洛替尼的療效及安全性。結(jié)果顯示，貝伐珠單

抗聯(lián)合治療組的PFS顯著優(yōu)于單用厄洛替尼組（16.4比9.8

個(gè)月，階0.52,95%67：0.35~0.76,/K0.001）；且SAE差

異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但貝伐珠單抗聯(lián)合治療組的23級(jí)不良反

應(yīng)發(fā)生率高于厄洛替尼單藥組（90.7%比53.2%,W0.05）,

這主要?dú)w因于23級(jí)高血壓事件。但絕大部分的高血壓事件

可通過(guò)抗高血壓治療得到控制。2021年，最終研究結(jié)果顯示,

在EGFR基因敏感突變亞組，0S和5年0S率均有延長(zhǎng)趨勢(shì)，

但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義:外顯子19缺失亞組為53.2比50.3個(gè)

月（盼0.79,95%67：0.44?1.44）,45%比39%；外顯子21

點(diǎn)突變亞組為43.6比42.1個(gè)月（冊(cè)0.83,95%67：

0.46~1.49）,37%比32%。

2019年4月III期隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)（NEJ026研究）進(jìn)一

步確認(rèn)了J025567研究的結(jié)果。臨床試驗(yàn)納入228例未經(jīng)治

療的EGFR基因敏感突變的晚期非鱗狀NSCLC患者，包括無(wú)

癥狀腦轉(zhuǎn)移患者。中位12.4個(gè)月隨訪的分析數(shù)據(jù)顯示，厄洛

替尼聯(lián)合貝伐珠單抗組的中位PFS相比單用厄洛替尼組顯著

延長(zhǎng)（16.9個(gè)月比13.3個(gè)月，用口）.605,R0.016）。亞組

分析發(fā)現(xiàn)L858R突變患者中位PFS（17.4個(gè)月比13.7個(gè)月，

眸0.57,95%67：0.33~0.97）優(yōu)于19外顯子缺失患者（16.6

個(gè)月比12.4個(gè)月，冊(cè)0.69；95%"0.4C1.16）。安全性

方面，三3級(jí)不良反應(yīng)發(fā)生率在貝伐珠單抗聯(lián)合治療組和厄

洛替尼單藥組分別為88%與46%,聯(lián)合治療組最常見(jiàn)的不良

反應(yīng)是皮疹（88%比87%）,其次分別為腹瀉（47%比41%）、

高血壓（46%比10%）.蛋白尿（32%比5%）、轉(zhuǎn)氨酶升高（27%

比30%）和出血（除外肺動(dòng)脈高壓；23%比3%）。研究期間未

觀察到治療相關(guān)的死亡事件。2020年發(fā)表的截至2019年11

月30日的0S分析數(shù)據(jù)顯示，厄洛替尼聯(lián)合貝伐珠單抗組和

單用厄洛替尼組分別為50.7個(gè)月（95%rZ：37.3~未達(dá)到）、

46.2個(gè)月（95%夕：38.2~未達(dá)到），生存時(shí)間均有延長(zhǎng)，但

差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（方廬1.00,95%6?7：0.68~1.48）。2022年

1月，《柳葉刀-呼吸醫(yī)學(xué)》（tRespiratoryMedicine）

再次發(fā)表了與此基本一致的0S分析數(shù)據(jù)。

中國(guó)人群中也觀察到類似的結(jié)果。2021年發(fā)表的開(kāi)放標(biāo)

簽、隨機(jī)、多中心、III期臨床研究（ARTEM機(jī)-CT0NG1509）,

納入中國(guó)14個(gè)中心的311例EGFR基因敏感突變（外顯子19

缺失或L858R突變）的NSCLC患者，隨機(jī)給予貝伐珠單抗+

厄洛替尼（聯(lián)合組）或厄洛替尼（單藥組）治療，結(jié)果顯示，

與厄洛替尼單藥治療組相比，貝伐珠單抗+厄洛替尼聯(lián)合治

療組獨(dú)立影像評(píng)估（independentreviewcommittee,IRC）

的中位PFS顯著延長(zhǎng)（17.9比11.2個(gè)月，階0.55,95%67：

0.4P0.73,/K0.001）oITT人群的治療失敗時(shí)間（timeto

treatmentfailure,TTF）分析，聯(lián)合組109例（69.4%）中

斷治療，中位TTF為18.2個(gè)月；單藥組126例（81.8%）中

斷治療，中位TTF為12.4個(gè)月。更值得關(guān)注的是21L858R及

腦轉(zhuǎn)移亞組分析結(jié)果，21外顯子L858R突變患者中，聯(lián)合組

以及單藥組IRC評(píng)估的PFS分別為19.5和9.7個(gè)月（除0.50,

95%。/：0.32~0.77,RO.001）,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（WO.05）o

腦轉(zhuǎn)移患者中，聯(lián)合組的PFS亦有顯著改善（17.9對(duì)11.1

個(gè)月，階0.48,95%夕：0.27^0.84,60.008）,差異有統(tǒng)

計(jì)學(xué)意義（/K0.05）。安全性方面，聯(lián)合組和單藥組23級(jí)

不良反應(yīng)發(fā)生率分別為54.8%與26.1%,此研究OS數(shù)據(jù)尚未

成熟。

除此之外，還有多項(xiàng)研究在貝伐珠單抗聯(lián)合吉非替尼/

阿法替尼治療EGFR基因敏感突變晚期NSCLC患者中進(jìn)行了

探索，均為n期單臂研究，樣本量較小。其中貝伐珠單抗聯(lián)

合吉非替尼的n期臨床試驗(yàn)結(jié)果（1年P(guān)FS率為56.7%,ORR

為73.8%,中位PFS為14.4個(gè)月）、貝伐珠單抗聯(lián)合阿法替

尼的H期臨床試驗(yàn)（ChiCTR2000034451）結(jié)果（ORR為84.2%；

DCR為100%）。另外一項(xiàng)n期研究（UMIN000030206/WJ0G9717L）

也探索了貝伐珠單抗聯(lián)合奧希替尼用于EGFR突變晚期NSCLC

一線治療的療效，結(jié)果不盡如人意。BICR評(píng)估中位PFS：貝

伐聯(lián)合奧希替尼、單藥奧希替尼組為22.1比20.2個(gè)月

（盼0.862,95%。/：0.531^1.397,60.213）；研究者評(píng)估

中位PFS：貝伐聯(lián)合奧希替尼、單藥奧希替尼組為24.3比

17.1個(gè)月（盼0.801,95%夕：0.504?1.272,7^0.173）。其

中，吸煙患者貝伐珠單抗聯(lián)合奧希替尼組的BICR評(píng)估中位

PFS有更好的趨勢(shì)（階0.481,95%。/：0.227?1.019）。

納入5項(xiàng)研究（其中，ARTEMIS.NEJ026.J025667.

Stinchcombeetal為貝伐珠單抗+厄洛替尼，RELAY為雷莫

蘆單抗+厄洛替尼）的薈萃分析表明，與厄洛替尼單藥相比，

聯(lián)合抗血管生成藥物顯著延長(zhǎng)PFS（方廬0.59,95%立：

0.5T0.69,W0.001）o亞組分析證實(shí)，亞洲患者獲益顯著

（冊(cè)0.59,95%彷0.50~0.69,P<0.001）。聯(lián)合治療3~5級(jí)

不良事件增加（。件5.772,95%67：2.38?13.94,火0.001）。

此外，一項(xiàng)前瞻性III期臨床試驗(yàn)（NCT04028778/FL-

ALTER）旨在比較吉非替尼聯(lián)合安羅替尼相對(duì)吉非替尼的療

效和安全性，主要終點(diǎn)為PFS。計(jì)劃入組310例患者，目前

正在招募中。

推薦意見(jiàn)3在EGFR基因敏感突變的晚期非鱗狀NSCLC

患者中，推薦厄洛替尼聯(lián)合貝伐珠單抗作為一線治療選擇

（II級(jí)推薦，1A類證據(jù)）。

（二）重組人血管內(nèi)皮抑制素用于晚期NSCLC一線治療

的推薦意見(jiàn)

我國(guó)開(kāi)展的一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、對(duì)照、多中心臨床研究納

入了493例初治或經(jīng)治的III期/IV期NSCLC患者，隨機(jī)分配

給予長(zhǎng)春瑞濱和順柏（NP）聯(lián)合重組人血管內(nèi)皮抑制素（YH-

16）（試驗(yàn)組）與NP聯(lián)合安慰劑（對(duì)照組）治療。在486例

可評(píng)價(jià)療效的患者中，試驗(yàn)組和對(duì)照組的ORR、臨床獲益率

（clinicalbenefitrate,CBR）、中位TTP分別為35.4%

比19.5%（/KO.001）、73.3%比64.0%（尸0.035）、6.3個(gè)

月比3.6個(gè)月（W0.001）o在初治患者中，兩組患者ORR、

CBR、中位TTP分別為40.0%比23.9%（60.003）、76.5%比

65.0%（60.023）、6.6個(gè)月比3.7個(gè)月（產(chǎn)＜0.001）；在經(jīng)

治患者中，兩個(gè)治療組的ORR、CBR、中位TTP分別為23.9%

比8.5%（60.034）、65.2%比61.7%（60.680）、5.7比3.2

個(gè)月（火0.001）o此外，試驗(yàn)組的臨床癥狀緩解率較對(duì)照組

略高，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（處0.05）,但試驗(yàn)組在治療后

生活質(zhì)量（qualityoflife,QoL）評(píng)分有顯著提高（60.016）0

該研究表明，相比單用NP方案，YHT6聯(lián)合NP方案能改善

初治以及經(jīng)治的晚期NSCLC患者的治療結(jié)局，且安全性良好。

推薦意見(jiàn)4對(duì)于驅(qū)動(dòng)基因突變陰性，ECOGPS0~1分

的晚期NSCLC患者（包括鱗狀NSCLC和非鱗狀NSCLC）,可

一線使用重組人血管內(nèi)皮抑制素聯(lián)合長(zhǎng)春瑞濱和順?shù)N治療

2~4個(gè)周期（II級(jí)推薦，2B類證據(jù)）。在2~4個(gè)周期聯(lián)合治

療后，可選擇重組人血管內(nèi)皮抑制素維持治療(III級(jí)推薦,

2B類證據(jù))。

二、二線及以上治療

一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照III期臨床試驗(yàn)(IFCT-1103ULTIMATE),

在166例既往接受過(guò)含岸白化療的晚期非鱗狀NSCLC患者中比

較了貝伐珠單抗聯(lián)合紫杉醇和單用多西他賽的療效。隨訪

28.9個(gè)月的結(jié)果顯示，貝伐珠單抗聯(lián)合紫杉醇作為二線或三

線治療的中位PFS較單用多西他賽顯著改善(5.4比3.9個(gè)

月，於0.61,60.005),0RR也顯著提高(22.5%比5.5%,

戶0.006)o另一項(xiàng)多中心回顧性研究進(jìn)一步支持了上述研究

結(jié)果。該研究納入了76例晚期非鱗狀NSCLC患者，其中包

括了ICI治療后進(jìn)展的患者。結(jié)果顯示，貝伐珠單抗聯(lián)合紫

杉醇二線及三線治療的0RR分別為39%與42%,中位PFS分

別為4個(gè)月與6個(gè)月；二線治療的中位0S為9.4個(gè)月，三

線治療的中位0S未達(dá)到。

此外，貝伐珠單抗聯(lián)合多西他賽或培美曲塞二線治療的

療效已得到確認(rèn)。一項(xiàng)n期臨床試驗(yàn)共納入28例既往接受

治療的晚期非鱗狀NSCLC患者。隨訪23.9個(gè)月的結(jié)果顯示，

貝伐珠單抗聯(lián)合多西他賽二線治療的中位PFS為7.2個(gè)月，

緩解率達(dá)66.7%0另一項(xiàng)納入48例既往接受過(guò)一種化療方案

的晚期非鱗狀NSCLC患者的多中心II期臨床試驗(yàn)顯示，貝伐

珠單抗聯(lián)合培美曲塞二線治療的中位PFS為4.1個(gè)月，CBR

為50%0

對(duì)于驅(qū)動(dòng)基因陽(yáng)性的患者，貝伐珠單抗聯(lián)合含鈉雙藥化

療在既往靶向治療失敗患者中的療效也已得到證實(shí)。一項(xiàng)前

瞻性、多中心、單臂II期臨床試驗(yàn)表明貝伐珠單抗聯(lián)合卡銷

+紫杉醇方案可成為EGFR-TKI失敗后的治療選擇。該研究納

入30例EGFR基因敏感突變的Ulb/W期非鱗狀NSCLC患者,

結(jié)果顯示ORR與DCR分別為37%與83%,中位PFS與OS分別

為6.6與18.2個(gè)月。

一項(xiàng)回顧性隊(duì)列研究(NCT04640935AVATAX)納入334

例轉(zhuǎn)移性非鱗狀NSCLC患者，接受紫杉醇+貝伐珠單抗二線

及以上治療。主要終點(diǎn)為安全性、有效性。結(jié)果顯示，ORR為

40%,DCR為77%,中位PFS為5.7個(gè)月，中位OS為10.8個(gè)

月。亞組分析顯示，先期ICI治療的患者，二線的PFS顯著

延長(zhǎng)[7.0比5.2個(gè)月，/^0.01]o

多項(xiàng)前瞻性H期臨床試驗(yàn)(NCT03726736/ALTER-L016.

NCT036243093/ALTER-L018)也表明，安羅替尼聯(lián)合多西他賽

用于晚期NSCLC患者二線治療有獲益。主要終點(diǎn)PFS均顯著

延長(zhǎng)。

推薦意見(jiàn)5既往化療或ICI治療失敗，且未使用過(guò)貝

伐珠單抗的晚期非鱗狀NSCLC患者，可選擇貝伐珠單抗聯(lián)合

化療用于二線及以上治療（I級(jí)推薦，1B類證據(jù)）。既往經(jīng)

TKI治療失敗的患者，可選擇貝伐珠單抗聯(lián)合化療用于二線

及以上治療（I級(jí)推薦，2A類證據(jù)）。

IMpowerl50研究亞組分析的結(jié)果顯示，在EGFR基因敏

感突變?nèi)巳褐?，ABCP組較BCP組的中位PFS有獲益趨勢(shì)（10.2

比6.9個(gè)月,小0.61；95%以0.361.03）；在EGFR敏感

突變患者中，ABCP組較BCP組的0S（29.4比18.1個(gè)月，

力廬0.6；95%67：0.311.14）也有獲益趨勢(shì)。IMpowerl50研

究，是首個(gè)證實(shí)免疫聯(lián)合貝伐珠單抗和化療相比貝伐珠單抗

和化療聯(lián)合在EGFR基因敏感突變晚期非鱗狀NSCLC人群中

獲益的臨床試驗(yàn)。

ORIENT-31研究為一項(xiàng)前瞻性UI期臨床研究，共入組444

例EGFR基因敏感突變患者，包括一、二代EGFR-TKI治療進(jìn)

展且T790M陰性患者；一、二代EGFR-TKI治療進(jìn)展后T790M

陽(yáng)性且接受三代EGFR-TKI治療進(jìn)展患者；以及一線接受三

代TKI治療進(jìn)展患者。隨機(jī)分為3組治療：A組接受信迪利

單抗聯(lián)合IBI305(貝伐珠單抗生物類似物)以及培美曲塞和

順的方案；B組接受信迪利單抗聯(lián)合培美曲塞及順柏方案；C

組僅接受培美曲塞和順岸白化療。主要終點(diǎn)為PFSo中位隨訪

9.8個(gè)月，A組較C組的中位PFS顯著延長(zhǎng)［6.9(6.0~9.3)

比4.3(4.r5.4)個(gè)月，階0.464,95%67：0.337?0.639,

火0.001］；且A組較C組的關(guān)鍵次要療效終點(diǎn)0RR、緩解持

續(xù)時(shí)間(D0R)均有提高。

目前正在中國(guó)人群中開(kāi)展的IMpowerl51研究是一項(xiàng)隨

機(jī)、多中心、雙盲UI期的臨床試驗(yàn)，納入304例初治IV期非

鱗狀NSCLC患者或具有EGFR基因敏感突變或ALK基因重排

既往接受靶向治療進(jìn)展患者。隨機(jī)分為兩組，A組(阿替利

珠單抗+貝伐珠單抗+紫杉醇/培美曲塞+卡柏治療4個(gè)周期，

維持治療阿替利珠單抗+貝伐珠單抗土培美曲塞，每21d為

1個(gè)周期)、B組(貝伐珠單抗+紫杉醇/培美曲塞+卡箱治療

4個(gè)周期，維持治療貝伐珠單抗土培美曲塞，每21d為1個(gè)

周期)。主要終點(diǎn)為ITT人群的PFS。另一項(xiàng)基于IMpowerl50

設(shè)計(jì)的前瞻性III期臨床試驗(yàn)(NCT039914031/ATLAS)已納入

228例EGFR基因敏感突變或ALK融合的IV期非鱗狀NSCLC,

至少1種TKI治療后進(jìn)展(如一、二代TKI后T790M突變則

必須三代TKI,T790M突變患者限制在30%以內(nèi))，分為A組

（ABCP4或6周期+維持貝伐珠單抗，每3周1次，152例）

和B組（培美曲塞+順柏/卡柏4或6周期+維持培美曲塞，

每3周1次，72例）。主要終點(diǎn)為PFS。期待這兩項(xiàng)臨床試

驗(yàn)的結(jié)果。

另有多項(xiàng)H期臨床研究也證實(shí)了阿替利珠單抗+貝伐珠

單抗聯(lián)合化療用于TKI經(jīng)治EGFR突變晚期NSCLC的療效。

2020ESM0ASIA報(bào)道的ML40560研究納入至少一種EGFR-TKI

治療失敗的轉(zhuǎn)移性NSCLC患者，給予阿替利珠單抗+貝伐珠

單抗+培美曲塞+卡箱治療，直至疾病進(jìn)展。結(jié)果顯示，ORR為

62.5%,中位PFS為9.43個(gè)月，1年OS率為72.5%02022ASC0

公布一項(xiàng)前瞻性H期臨床試驗(yàn)（NEJ043研究）給予既往TKI

治療EGFR基因敏感突變期非鱗狀NSCLC患者ABCP誘

導(dǎo)+AB維持治療，中位PFS為7.4個(gè)月（95%67：5.7?8.2）、

中位OS為18.9個(gè)月（95%67：13.「未達(dá)到）、ORR率為56%

（95%67：43限69%）。

推薦意見(jiàn)6EGFR敏感突變經(jīng)TKI治療發(fā)生疾病進(jìn)展后,

且無(wú)證據(jù)提示T790M突變的患者，或伴T790M突變經(jīng)奧希替

尼治療失敗后的患者排除其他靶向藥物治療機(jī)會(huì)后，推薦使

用阿替利珠單抗聯(lián)合貝伐珠單抗及卡箱和紫杉醇四藥方案

（in級(jí)推薦，2A類證據(jù)）；或者信迪利單抗聯(lián)合貝伐珠單抗

及培美曲塞和順箱作為后線治療選擇（III級(jí)推薦，2A類證據(jù)）。

一項(xiàng)安慰劑對(duì)照、隨機(jī)、雙盲、多中心n期臨床試驗(yàn)

（ALTER0302研究）旨在明確安羅替尼用于復(fù)發(fā)性晚期NSCLC

三線及以上的治療效果和安全性。研究納入117例至少接受

過(guò)二線方案治療的復(fù)發(fā)性111b期/IV期肺鱗癌或肺腺癌患者,

ECOGPS0~2分，隨機(jī)分配給予安羅替尼或安慰劑治療。結(jié)

果顯示，安羅替尼組患者（爐60）的中位PFS（4.8比1.2個(gè)

月，^0.32,火0.001）與ORR（10.0%比0,60.028）均顯

著優(yōu)于安慰劑組（爐57）,但兩組的中位0S差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意

義（9.3比6.3個(gè)月，眸0.78,P=0.232）。

后續(xù)開(kāi)展的一項(xiàng)前瞻性、大型、多中心、隨機(jī)、雙盲的

III臨床試驗(yàn)（ALTER0303研究）共437例患者接受隨機(jī)分配

并完成了研究治療?？傮w人群數(shù)據(jù)顯示，相比安慰劑組

（/7=143）,安羅替尼組（〃:294）的中位0S延長(zhǎng)3.3個(gè)月

（9.6比6.3個(gè)月，階0.68,六0.002）；中位PFS延長(zhǎng)4.0

個(gè)月（5.4比1.4個(gè)月，盼0.25,火0.001）。安羅替尼組

的ORR（9.2%比0.7%,/K0.001）和DCR（81.0%比37.1%,

火0.001）等次要終點(diǎn)也均顯著優(yōu)于對(duì)照組。安羅替尼在研究

中最常見(jiàn)的23級(jí)不良反應(yīng)是高血壓和低血鈉癥。亞組分析

顯示，既往抗血管生成藥物（貝伐單抗或恩度）治療對(duì)安羅

替尼的PFS和OS無(wú)影響（貝伐珠單抗組、恩度組與未接受

貝伐珠單抗/恩度組的中位PFS分別為2.8、5.6和5.5個(gè)月，

P=0.701；中位OS分別為9.57、9.87和9.40個(gè)月，P=0.905）；

有胸部放療（CRT）史的患者從安羅替尼的治療中PFS獲益更

多（中位PFS：5.93比4.63個(gè)月，戶0.027）；接受安羅替

尼治療的患者，EGFR-TKI和化療史對(duì)0S的影響大于PFS。

此外，一項(xiàng)前瞻性臨床研究納入96例系統(tǒng)化療后IIIB/

W期NSCLC患者，與安慰劑相比，接受安羅替尼的患者ORR

改善（12.5%比0；P=0.Oil）,DCR（68.8%比31.3%；KO.001）

和生活質(zhì)量評(píng)分（QLQ-C30）顯著改善。

一項(xiàng)納入11項(xiàng)研究，共2180例患者的薈萃分析旨在

評(píng)價(jià)中國(guó)晚期NSCLC患者，安羅替尼三線及以上治療的效果

和安全性。結(jié)果顯示，安羅替尼單藥或聯(lián)合傳統(tǒng)治療的PFS、

OS、DCR均改善，但治療相關(guān)不良事件主要為高血壓、肝功

能障礙、腹瀉、咳血的風(fēng)險(xiǎn)則顯著增加。另一項(xiàng)納入5項(xiàng)研

究的薈萃分析比較了目前多個(gè)小分子多靶點(diǎn)TKI在三線治療

的療效，發(fā)現(xiàn)安羅替尼在PFS方面更具優(yōu)勢(shì)。

推薦意見(jiàn)7對(duì)于驅(qū)動(dòng)基因突變陰性以及EGFR基因敏

感突變的復(fù)發(fā)性晚期NSCLC（包括鱗癌和非鱗癌）患者，推

薦安羅替尼作為三線及以上治療。對(duì)于存在EGFR基因敏感

突變或ALK突變陽(yáng)性的患者，應(yīng)在接受相應(yīng)的靶向藥物治療

后進(jìn)展且至少接受過(guò)2種系統(tǒng)化療后出現(xiàn)進(jìn)展或復(fù)發(fā)后使用

安羅替尼（I級(jí)推薦，1A類證據(jù)）。

三、特定人群的治療推薦

（一）伴無(wú)癥狀腦轉(zhuǎn)移的晚期非鱗狀NSCLC患者

IMpowerl50腦轉(zhuǎn)移亞組的探索性分析將1202例腦轉(zhuǎn)移

患者按1：1：1隨機(jī)分為3組，分別接受阿替利珠單抗+貝

伐珠單抗+卡鋁1+紫杉醇（ABCP組，400例）、阿替利珠單抗

+卡轉(zhuǎn)1+紫杉醇（ACP組，402例）、貝伐珠單抗+卡轉(zhuǎn)1+紫杉醇

（BCP組，400例）治療。主要終點(diǎn)為PFS、0S；腦轉(zhuǎn)移發(fā)生

率、惡化發(fā)生時(shí)間（timetodeterioration,TTD）。中位

隨訪39.3個(gè)月。100例患者發(fā)生腦轉(zhuǎn)移，新發(fā)生率為ACPC48

例、11.9%）高于ABCPC28例、7.0%）及BCP（24例、6.0%）；

TTD延遲趨勢(shì)，ABCP比BCP有獲益趨勢(shì)（切陽(yáng)）.68,95%門：

0.39~1.19）o

一項(xiàng)前瞻性非對(duì)照H期臨床試驗(yàn)(BRAIN研究)，在91

例無(wú)癥狀腦轉(zhuǎn)移非鱗狀NSCLC患者中分析了貝伐珠單抗治療

的效果及安全性。其中67例患者接受貝伐珠單抗+卡佳1+紫

杉醇一線治療。結(jié)果顯示，貝伐珠單抗方案一線治療患者的

中位PFS為6.7(95%67：5.7?7.1)個(gè)月，中位OS為16.0

個(gè)月，01^為62.7%。一線治療相關(guān)不良反應(yīng)均可控。

一項(xiàng)回顧性研究顯示，對(duì)于腦轉(zhuǎn)移晚期NSCLC患者，在

培美曲塞+鈾類的聯(lián)合方案基礎(chǔ)上，聯(lián)合貝伐珠單抗可明顯

獲益。該研究中71例腦轉(zhuǎn)移晚期NSCLC患者，其中26例聯(lián)

合貝伐珠單抗治療。結(jié)果顯示，與培美曲塞+專白類組相比，貝

伐珠單抗+培美曲塞+的類組的中位PFS顯著延長(zhǎng)(9.2比&2

個(gè)月,P=0.029),顱內(nèi)PFS(iPFS)亦顯著延長(zhǎng)(24.3比10.9

個(gè)月，戶0.008)o

另一項(xiàng)回顧性研究納入51例初治或經(jīng)治晚期腦轉(zhuǎn)移

NSCLC患者并接受貝伐珠單抗治療。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，患者ORR為

62.7%,中位PFS與0S分別為6.2(95%67：5.0~7.4)和14.0

(95%67：9.6^18.4)個(gè)月，顱內(nèi)中位PFS為7.8(95%67：

7.T8.5)個(gè)月。以上研究表明貝伐珠單抗可有效治療合并腦

轉(zhuǎn)移的NSCLC。

而至于安全性，一項(xiàng)納入17項(xiàng)研究的回顧性探索性分

析顯示，腦轉(zhuǎn)移腫瘤患者（包括乳腺癌、NSCLC、腎癌、結(jié)直

腸癌）接受貝伐珠單抗治療后的顱內(nèi)出血發(fā)病率為

0.8%~3.3%,且與對(duì)照組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（處0.05）,這表

明貝伐珠單抗并未增加腦轉(zhuǎn)移患者的顱內(nèi)出血風(fēng)險(xiǎn)。另一項(xiàng)

針對(duì)伴腦轉(zhuǎn)移NSCLC患者的系統(tǒng)文獻(xiàn)綜述也發(fā)現(xiàn)，未治或經(jīng)

治的NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者接受貝伐珠單抗等抗VEGF靶向藥物

治療后，顱內(nèi)出血風(fēng)險(xiǎn)增加無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（2>0.05）。

此外，對(duì)于EGFR基因敏感突變患者，一些研究表明貝伐

珠單抗聯(lián)合EGFR-TKI具有一定的效果。ARTEMIS-CTONG1509

的III期臨床研究包括91例腦轉(zhuǎn)移患者，腦轉(zhuǎn)移亞組結(jié)果顯

示，貝伐珠單抗+厄洛替尼聯(lián)合治療較厄洛替尼單藥治療可

降低58%腦轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)（方廬0.42,95%/：0.26~0.84）。一項(xiàng)

回顧性研究納入208例EGFR基因敏感突變伴多發(fā)腦轉(zhuǎn)移的

NSCLC患者，并分析了EGFR-TKI+貝伐珠單抗（59例）和EGFR-

TKI單藥（149例）治療的療效。結(jié)果顯示，與EGFR-TKI單

藥治療相比，EGFR-TKI+貝伐珠單抗聯(lián)合治療的顱內(nèi)0RR

（66.1%比41.6%,60.001）和全身ORR（74.6%th57.1%,

戶0.019）顯著增加，顱內(nèi)PFS（14.0比8.2個(gè)月，W0.001）、

全身PFS（14.4比9.0個(gè)月,火0.001）以及OS（29.6比21.7

個(gè)月，火0.001）顯著延長(zhǎng)。

推薦意見(jiàn)8對(duì)驅(qū)動(dòng)基因突變陰性的伴腦轉(zhuǎn)移的晚期

NSCLC患者，可選用基于貝伐珠單抗的聯(lián)合治療方案（I級(jí)

推薦，1B類證據(jù)）；對(duì)EGFR基因敏感突變的伴腦轉(zhuǎn)移的晚

期NSCLC患者，可選擇貝伐珠單抗聯(lián)合厄洛替尼的治療方案

（II級(jí)推薦，2A類證據(jù)）。

ALTER0303研究的事后分析納入其中97例合并腦轉(zhuǎn)移

的NSCLC患者。結(jié)果顯示，與安慰劑相比，安羅替尼治療后

中位PFS顯著延長(zhǎng)（4.17比1.30個(gè)月，盼0.29,95%。/：

0.15^0.56,A0.001）,顱內(nèi)0RR為14.3%,DCR達(dá)85.7%。

推薦意見(jiàn)9對(duì)接受過(guò)2種系統(tǒng)化療后的伴腦轉(zhuǎn)移晚期

NSCLC患者，推薦使用安羅替尼（II級(jí)推薦，2A類證據(jù)）。

（二）伴經(jīng)放射性治療引起的腦水腫或腦壞死等晚期

NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者

貝伐珠單抗在該類型患者中積累了較為豐富的臨床經(jīng)

驗(yàn)。一項(xiàng)隨機(jī)、多中心、開(kāi)放標(biāo)簽、對(duì)照臨床試驗(yàn)納入112

例放射性腦壞死患者，隨機(jī)分配給予貝伐珠單抗（5mg/kg靜

脈滴注，每2周1次）或激素治療。結(jié)果顯示，在治療第8

周，貝伐珠單抗較激素治療可顯著提高有效率（65.5%比

31.5%,火0.001）,臨床獲益的患者人數(shù)也顯著增加（62.1%

比42.6%,尸0.039）o

此外，其他幾項(xiàng)小型的臨床研究報(bào)道了同樣的結(jié)果。貝

伐珠單抗在經(jīng)放射性治療引起的癥狀性腦轉(zhuǎn)移患者中取得

PFS、0S及影像學(xué)的積極結(jié)果。一項(xiàng)納入13例臨床或影像學(xué)

進(jìn)展的晚期腦轉(zhuǎn)移NSCLC患者的臨床試驗(yàn)顯示，貝伐珠單抗

+吉西他濱+卡柏治療，患者中位PFS達(dá)9.1個(gè)月，中位0S達(dá)

9.6個(gè)月；經(jīng)治療后患者腦水腫消失，且無(wú)1例患者出現(xiàn)顱

內(nèi)出血、腦血管意外事件及嚴(yán)重高血壓等不良反應(yīng)。另一項(xiàng)

回顧性研究納入n例立體定向放射治療后發(fā)生放射性腦壞

死的患者（其中6例為轉(zhuǎn)移性NSCLC患者），予以貝伐珠單

抗治療后，行MRI發(fā)現(xiàn)液體衰減反轉(zhuǎn)恢復(fù)相腦壞死體積平均

減少64.3%0

推薦意見(jiàn)10對(duì)伴腦水腫或腦壞死等癥狀性腦轉(zhuǎn)移的

晚期NSCLC患者，貝伐珠單抗可顯著緩解瘤周水腫引起的癥

狀，降低影像學(xué)顯示的水腫程度（H級(jí)推薦，2A類證據(jù)）。

（三）伴肝轉(zhuǎn)移晚期NSCLC患者

IMpowerl50研究預(yù)設(shè)肝轉(zhuǎn)移作為分層因素。該研究最終

分析的肝轉(zhuǎn)移亞組(161例)結(jié)果顯示，ABCP組較BCP組的

OS有獲益趨勢(shì)[13.2(95%67：11.6^22.3)比9.1(95%67：

7.9?11)個(gè)月，階0.67,95%67：0.45^1.02],療效及安全

性良好。

一項(xiàng)前瞻性III期臨床試驗(yàn)(NCT02388919/ALTER0303)事

后分析顯示，在納入439例晚期NSCLC患者中，伴肝轉(zhuǎn)移的

驅(qū)動(dòng)基因陰性患者78例。隨機(jī)(2：1)分為兩組，分別接受

三線或后線安羅替尼和安慰劑治療。主要終點(diǎn)為PFS和0S。

安羅替尼組的PFS更長(zhǎng)，3.0對(duì)0.9個(gè)月(除0.23,95%67：

O12~0.42,/K0.001)；且0S更優(yōu)，6.6對(duì)4.0個(gè)月(階0.61,

95%/：0.36^1.02,R0.055)。不良反應(yīng)手足綜合征發(fā)生增

加，但無(wú)3級(jí)以上不良事件。

推薦意見(jiàn)11對(duì)伴肝轉(zhuǎn)移的晚期非鱗狀NSCLC患者，阿

替利珠單抗聯(lián)合貝伐珠單抗、卡箱及紫杉醇治療的療效及安

全性良好，可作為一線選擇方案(H級(jí)推薦，2A類證據(jù))。

(四)伴惡性胸腔積液的晚期非鱗狀NSCLC患者

一項(xiàng)中國(guó)研究納入72例伴發(fā)惡性胸腔積液的晚期轉(zhuǎn)移

性非鱗狀NSCLC患者，分析局部胸腔灌注貝伐珠單抗聯(lián)合順

箱的療效。受試者胸膜內(nèi)給予30mg順柏+300mg貝伐珠單

抗或30mg順箱單藥治療，每?jī)芍?次，進(jìn)行3周期的治療。

結(jié)果顯示，聯(lián)合治療組患者的胸腔積液控制率顯著高于順?shù)N

單藥治療組（88.33%比50.003A0.05）；胸水中的VEGF水

平在聯(lián)合治療后也顯著降低（W0.01）,且兩組之間VEGF水

平的降低幅度差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（火0.01）;此外，在VEGF

高表達(dá)患者中，貝伐珠單抗聯(lián)合化療局部灌注治療的治療有

效率更高（W0.001）。治療過(guò)程中患者的耐受性良好。

日本一項(xiàng)多中心II期臨床試驗(yàn)納入20例導(dǎo)管引流或胸

膜固定術(shù)治療失敗、伴發(fā)惡性胸腔積液的IV期非鱗狀NSCLC

患者，給予貝伐珠單抗（15mg/kg,每3周1次）聯(lián)合化療

的方案。結(jié)果顯示，80%的患者胸腔積液得到控制，胸腔中位

PFS和0S分別為16.6與19.6個(gè)月。此外，胸腔積液中高

VEGF水平較低VEGF水平患者的胸腔中位PFS（1.2比17.2

個(gè)月，戶0.010）與OS（R0.002）均顯著降低。

2017年，中國(guó)一項(xiàng)前瞻性、隨機(jī)對(duì)照、多中心III期臨床

試驗(yàn)納入317例伴有中等量以上惡性胸腹腔積液的患者，旨

在觀察和證實(shí)腔內(nèi)應(yīng)用重組人血管內(nèi)皮抑制素注射液和（或）

順柏治療惡性胸腹腔積液的有效性和安全性。入選中等量以

上惡性胸腹腔積液患者，隨機(jī)分為A組（重組人血管內(nèi)皮抑

制素單藥組）、B組（順柏單藥組）和C組（重組人血管內(nèi)

皮抑制素聯(lián)合順的組）。3組均在充分穿刺抽液或引流后給

藥。A組腔內(nèi)注射重組人血管內(nèi)皮抑制素，45mg/次（胸腔）

或60mg/次（腹腔）；B組腔內(nèi)注射順柏，40mg/次；C組

為上述兩種藥物聯(lián)合應(yīng)用，劑量相同；3組給藥時(shí)間均