基于技術(shù)審評的第二類化學(xué)發(fā)光免疫類體外診斷試劑(盒)相關(guān)問題研究

內(nèi)容提要：針對按第二類醫(yī)療器械管理的化學(xué)發(fā)光免疫類體外診斷試劑（盒）產(chǎn)品，結(jié)合國內(nèi)外免疫自動化檢測系統(tǒng)發(fā)展現(xiàn)狀，以環(huán)孢霉素和他克莫司檢測試劑盒（化學(xué)發(fā)光法）為例，從產(chǎn)品技術(shù)審評角度，對不同種類化學(xué)發(fā)光免疫試劑原理進行深入研究，探討注冊申報常見問題，以期對審評員及企業(yè)注冊申報人員提供思路和幫助。化學(xué)發(fā)光免疫類體外診斷試劑（盒）系列產(chǎn)品，作為醫(yī)療器械管理的體外診斷（InVitroDiagnostic，IVD）試劑中發(fā)展最為迅速的產(chǎn)品之一，其代表了目前免疫類體外診斷試劑（盒）產(chǎn)品的較高檢測水準，在目前免疫分析領(lǐng)域中最具發(fā)展?jié)摿?。與酶聯(lián)免疫吸附法和干式熒光免疫層析法類產(chǎn)品相比，化學(xué)發(fā)光產(chǎn)品的靈敏度、準確度等有一定的優(yōu)勢，并且隨著化學(xué)發(fā)光技術(shù)不斷地改進、升級，其在各大醫(yī)院臨床檢驗領(lǐng)域占比份額越來越大，申報此類產(chǎn)品的企業(yè)也與日俱增。審評員和注冊申報人員深入了解此類產(chǎn)品發(fā)展現(xiàn)狀、方法原理及申報時常見問題，對于此類產(chǎn)品的科學(xué)審評，提高注冊申報時限效率等方面不無裨益。本文依托國家藥品監(jiān)督管理局醫(yī)療器械技術(shù)審評中心指導(dǎo)原則和山東省藥品監(jiān)督管理局審評研究項目，研究人員實地調(diào)研了全國部分持有化學(xué)發(fā)光免疫類試劑注冊證的企業(yè)，親臨企業(yè)生產(chǎn)現(xiàn)場，與一線研發(fā)、注冊人員深入探討產(chǎn)品原理、生產(chǎn)過程及化學(xué)發(fā)光行業(yè)發(fā)展現(xiàn)狀、產(chǎn)品質(zhì)量控制的關(guān)鍵點以及注冊申報過程中遇到的問題等。1.化學(xué)發(fā)光免疫類體外診斷試劑（盒）發(fā)展現(xiàn)狀I(lǐng)VD領(lǐng)域是目前醫(yī)療器械中占比最大的子領(lǐng)域。2016年，全球IVD市場規(guī)模約為562億美元，占全球醫(yī)療器械市場的13%左右，增長率約5%[1]。美國、日本與歐洲為全球最主要的IVD市場，占全球市場的75%左右[2]。跨國公司具有全球壟斷地位，羅氏（20%）、雅培（11%）、丹納赫（11%）和西門子（10%）等前4強占據(jù)了全球52%的市場份額。我國IVD市場發(fā)展迅速，市場前景廣闊，是全球除歐盟、美國、日本等發(fā)達經(jīng)濟體之外的最大單一國家市場。2016年，我國IVD市場規(guī)模約600億元人民幣，占全球市場的15%左右，約為全球IVD市場平均增長率的3倍，但我國免疫診斷試劑僅占整個體外診斷試劑市場份額29%[1,3]?；瘜W(xué)發(fā)光免疫分析產(chǎn)品由于研發(fā)難度大，技術(shù)門檻高，且國內(nèi)企業(yè)在化學(xué)發(fā)光免疫分析技術(shù)上起步晚于進口廠家，導(dǎo)致我國高端免疫診斷市場90%以上的份額被跨國公司壟斷，其產(chǎn)品價格昂貴，醫(yī)療費用高，亟需國產(chǎn)化免疫診斷試劑上市充實市場。近年來，醫(yī)保項目覆蓋率的提升導(dǎo)致醫(yī)療需求釋放，慢性病和傳染病發(fā)病率居高不下導(dǎo)致診療次數(shù)增長，人口城鎮(zhèn)化比例提升以及人們預(yù)防疾病意識提升導(dǎo)致人均診療費用上升?；谝陨显颍磥碇袊w外診斷需求預(yù)計將以15%～20%的年均增長率增長，成為全球增長最快的市場?；瘜W(xué)發(fā)光免疫分析產(chǎn)品基本可以應(yīng)用于所有的免疫診斷項目，產(chǎn)品包括甲狀腺功能檢測、腎功能檢測、腫瘤標志物檢測、傳染病檢測、激素檢測、貧血檢測、感染檢測、心臟病檢測、骨代謝檢測、糖尿病檢測等諸多疾病的檢測試劑，其中腫瘤、甲功、激素、傳染病占據(jù)了市場80%的份額。近年來，用于藥物濃度檢測的試劑逐步在市場上出現(xiàn)，例如環(huán)孢霉素和他克莫司藥物作為常用的免疫抑制劑，主要用于抗器官移植排斥反應(yīng)，還可應(yīng)用于治療某些自身免疫性疾病，定時對患者體內(nèi)環(huán)孢霉素和他克莫司的血藥濃度監(jiān)測，制定個體化給藥方案，對提高器官移植的存活率，促進環(huán)孢霉素和他克莫司在臨床的合理應(yīng)用具有重要的臨床意義[4]。我國化學(xué)發(fā)光相關(guān)企業(yè)約有二百多家，但藥物檢測類試劑企業(yè)不到十家，其分布相對集中，形成了以北京、上海、廣東、江蘇、浙江為主的產(chǎn)業(yè)聚集區(qū)。由于國家對行業(yè)準入和產(chǎn)品質(zhì)量要求的提高，化學(xué)發(fā)光產(chǎn)業(yè)新進入者的活躍度降低，新成立的化學(xué)發(fā)光企業(yè)數(shù)量在下降，規(guī)模小、技術(shù)含量低的公司在逐漸退出。目前，國內(nèi)化學(xué)發(fā)光免疫分析試劑約有四千七百左右的試劑批件，而藥物檢測類試劑僅十余個。綜合市場先發(fā)性及占有率、化學(xué)發(fā)光儀器檢測準確性和穩(wěn)定性、檢測菜單豐富性和特色優(yōu)勢及渠道布局等因素，目前國產(chǎn)化學(xué)發(fā)光企業(yè)按市場占有份額依次為新產(chǎn)業(yè)、安圖生物、邁克生物、邁瑞醫(yī)療、利德曼、迪瑞醫(yī)療、科美生物、長光華醫(yī)、博奧賽斯、源德生物、科華生物、深圳雷杜等。筆者有幸針對環(huán)孢霉素和他克莫司檢測試劑指南編制赴深圳新產(chǎn)業(yè)開展調(diào)研。2.化學(xué)發(fā)光免疫分析技術(shù)分類及優(yōu)缺點化學(xué)發(fā)光免疫分析是將具有高靈敏度的化學(xué)發(fā)光測定技術(shù)與高特異性的免疫反應(yīng)相結(jié)合，用于各種抗原、半抗原、抗體、激素、酶、脂肪酸、維生素和藥物等的檢測分析技術(shù)。這種方法學(xué)包含兩個部分，即免疫反應(yīng)系統(tǒng)和化學(xué)發(fā)光分析系統(tǒng)。免疫反應(yīng)系統(tǒng)是將發(fā)光物質(zhì)（在反應(yīng)劑激發(fā)下生成激發(fā)態(tài)中間體）直接標記在抗原（化學(xué)發(fā)光免疫分析）或抗體（免疫化學(xué)發(fā)光分析）上，或酶作用于發(fā)光底物。化學(xué)發(fā)光分析系統(tǒng)是利用化學(xué)發(fā)光物質(zhì)經(jīng)催化劑的催化和氧化劑的氧化，形成一個激發(fā)態(tài)的中間體，當這種激發(fā)態(tài)中間體回到穩(wěn)定的基態(tài)時，同時發(fā)射出光子，利用發(fā)光信號測量儀器測量光量子產(chǎn)額。該技術(shù)因具有分析速度快、線性范圍寬、無散射光干擾、無放射性污染、儀器設(shè)備簡單等優(yōu)勢，在臨床診斷、生命分析等領(lǐng)域得到廣泛應(yīng)用[5-8]。2.1化學(xué)發(fā)光按照化學(xué)反應(yīng)類型分類化學(xué)發(fā)光按照化學(xué)反應(yīng)類型，可分為酶促化學(xué)發(fā)光和非酶促化學(xué)發(fā)光。本文以此分類為準介紹代表企業(yè)及優(yōu)缺點，2.2和2.3為不同的分類方式，有部分重合。2.1.1酶促化學(xué)發(fā)光作為標記物的酶基本不被消耗，而反應(yīng)體系中發(fā)光劑的量充分過量，發(fā)光強度穩(wěn)定，發(fā)光時間長，常采用速率法檢測。常見的酶促化學(xué)發(fā)光為堿性磷酸酶（AlkalinePhosphatase，ALP）系統(tǒng)和辣根過氧化物酶（HorseradishPeroxidase，HRP）系統(tǒng)及黃嘌呤氧化酶系統(tǒng)。標記的酶為生物大分子，需要使用長臂雙功能團等間接標記技術(shù)來解決生物活性保持問題。其測量方式簡單（速率法），成本低，靈敏度較高，但工作曲線隨時間漂移低端斜率呈非線性下移。標記物為ALP+螺旋金剛烷環(huán)氧化物苯磷酸酯用作標記酶的優(yōu)點是：穩(wěn)定性高、靈敏度高；缺點是分子量大（140kD），空間位阻比較大，可能存在內(nèi)源性ALP的干擾，成本較高。對于化學(xué)發(fā)光免疫分析來說，ALP的底物比HRP的底物優(yōu)秀的地方在于ALP為單一組分，基本沒有自身發(fā)光，持續(xù)發(fā)光，本底低，信噪比高，靈敏度高、ALP底物穩(wěn)定性更好。反應(yīng)動力學(xué)沒有HRP底物復(fù)雜，影響因素少，結(jié)果更穩(wěn)定。但ALP易受黃疸等干擾樣本影響，需進行溫育反應(yīng)。主流企業(yè)有貝克曼、邁瑞、希森美康等。標記物為標記HRP+魯米諾及其衍生物有安圖、強生、邁克等，需進行溫育反應(yīng)，可持續(xù)發(fā)光，也可進行增強發(fā)光，易受血紅蛋白等干擾樣本影響。HRP是免疫診斷試劑產(chǎn)品最常用的標記酶，約占80%。對于化學(xué)發(fā)光免疫分析來說，HRP的底物的優(yōu)點是成本低，專利限制少，達到信號峰值快。缺點有魯米諾在沒有HRP存在情況下，也會被H2O2氧化自身發(fā)光，本底相對較高，影響信噪比。由于增強劑的存在，反應(yīng)動力學(xué)復(fù)雜，影響因素多，結(jié)果不夠穩(wěn)定，要得到靈敏度高且平臺期長的底物不容易。2.1.2非酶促發(fā)光其試劑成本較高、發(fā)光時間短，測量方式復(fù)雜（積分法），需原位進樣，儀器成本及維護費用較高。吖啶酯：作為標記物的化學(xué)物質(zhì)，氧化反應(yīng)不需催化劑，發(fā)光過程中標記物被消耗，吖啶酯在堿性環(huán)境下，直接被過氧化物直接氧化產(chǎn)生發(fā)光信號，發(fā)光信號持續(xù)時間短，信噪比高，為閃光型。優(yōu)點為標記物為小分子化學(xué)物質(zhì)，對被標記物的構(gòu)型影響較小，試劑穩(wěn)定性好，可以兩點定標?；瘜W(xué)發(fā)光體系相對簡單，激發(fā)液成本低。代表企業(yè)為雅培、西門子。異魯米諾：直接標記發(fā)光物，為閃光型；易受血紅蛋白等干擾樣本影響，代表企業(yè)為新產(chǎn)業(yè)、威高、索林。新產(chǎn)業(yè)的環(huán)孢霉素和他克莫司檢測試劑均采用此種方法進行檢測。在技術(shù)方面主要有兩個特點，一是將納米磁球作為固相載體，二是有機小分子直接化學(xué)發(fā)光。電化學(xué)發(fā)光：氧化反應(yīng)是通過電極上的電化學(xué)反應(yīng)產(chǎn)生，而不是由氧化劑或者發(fā)光劑產(chǎn)生，標記物為三聯(lián)吡啶釕衍生物即[Ru(bpy)3]2+，并以三乙胺為還原劑。有的為一步法，需要檢測池，高壓調(diào)整需要嚴格掌控，易受生物素等干擾樣本影響，測量方式復(fù)雜（脈沖激發(fā)、間歇式測量、流動池），儀器成本及維護費用高，環(huán)境及樣品中同類元素可導(dǎo)致本底干擾。代表企業(yè)為羅氏、深圳普門等。2.2化學(xué)發(fā)光按發(fā)光持續(xù)時間分類化學(xué)發(fā)光按發(fā)光持續(xù)時間分類，可分為輝光型（glow）和閃光型（flash）。2.2.1輝光型發(fā)光輝光型的發(fā)光時間在數(shù)分鐘至數(shù)十分鐘以上，常見酶促發(fā)光系統(tǒng)，以速率法測量，即在發(fā)光信號相對穩(wěn)定的區(qū)域（坪區(qū)）任意點測量單位時間的發(fā)光強度。2.2.2閃光型發(fā)光閃光型的發(fā)光時間在數(shù)秒內(nèi)，如吖啶酯系統(tǒng)，檢測方法一般采用原位進樣和時間積分法測量，即在檢測器模塊加裝進樣器，保證加入發(fā)光劑和檢測兩個步驟同時進行。2.3化學(xué)發(fā)光按檢測類型分類化學(xué)發(fā)光按檢測類型分類，可分為直接化學(xué)發(fā)光、間接化學(xué)發(fā)光和電化學(xué)發(fā)光。2.3.1直接化學(xué)發(fā)光直接化學(xué)發(fā)光以化學(xué)物質(zhì)，如異魯米諾和吖啶酯系列等直接標記抗原或抗體，免疫反應(yīng)后，直接引發(fā)化學(xué)發(fā)光反應(yīng)進行檢測。2.3.2間接化學(xué)發(fā)光間接化學(xué)發(fā)光是用參與發(fā)光反應(yīng)的酶來標記抗原或抗體，免疫反應(yīng)后，加入發(fā)光底物，測定發(fā)光系統(tǒng)的發(fā)光強度來進行抗原或抗體的檢測。2.3.3電化學(xué)發(fā)光電化學(xué)發(fā)光是一種在電極表面由電化學(xué)引發(fā)的特異性化學(xué)發(fā)光反應(yīng)。2.4化學(xué)發(fā)光免疫分析方法優(yōu)勢與以往的放射免疫方法、酶聯(lián)免疫吸附法相比，化學(xué)發(fā)光免疫分析方法在靈敏度、線性范圍、反應(yīng)時間、誤診概率方面優(yōu)勢明顯，并且很容易實現(xiàn)自動化，進行高通量多樣本連續(xù)測定。2.4.1更高的靈敏度首先方法本身結(jié)合了化學(xué)發(fā)光檢測的高靈敏度和免疫分析的高選擇性，加之很多產(chǎn)品含有磁微粒（粒徑約1μm）進行放大發(fā)光，由于磁微粒的比表面積遠遠大于酶標板，且磁微粒在反應(yīng)體系中更接近液相反應(yīng)，包被的抗原抗體更容易與待測物相結(jié)合，使得靈敏度大大提高。2.4.2更寬的線性范圍酶免法（酶標儀）的線性范圍一般為0.1～3.0OD（30倍），化學(xué)發(fā)光法（PMT）的線性范圍一般為3×102～3×107RLU（105倍），擴大了線性范圍寬度。2.4.3更短的反應(yīng)時間酶免的總反應(yīng)時間普遍＞1.5h，加上洗滌和顯色時間一般＞2h，化學(xué)發(fā)光由于抗原抗體反應(yīng)更接近液相反應(yīng)，使得反應(yīng)速率大大加快，大部分項目出結(jié)果時間在30min以內(nèi)。2.4.4更小的誤診概率化學(xué)發(fā)光體系具有更高的靈敏度和特異性，有效減少灰區(qū)；全自動化的儀器操作以減少人為失誤和交叉污染帶來的誤診；更有效地清洗系統(tǒng)，使非特異吸附較少到最低。3.新法規(guī)下化學(xué)發(fā)光免疫類體外診斷試劑（盒）相關(guān)的產(chǎn)品注冊問題根據(jù)《關(guān)于公布體外診斷試劑注冊申報資料要求和批準證明文件格式的公告（2021年第122號）》要求及化學(xué)發(fā)光免疫類體外診斷試劑（盒）不同發(fā)光方式，以環(huán)孢霉素和他克莫司檢測試劑盒（化學(xué)發(fā)光法）為例，結(jié)合近一年來山東省注冊申報此類產(chǎn)品的發(fā)補情況，從技術(shù)審評角度對化學(xué)發(fā)光免疫類體外診斷試劑（盒）的相關(guān)問題進行分析，總結(jié)出以下幾個方面的注意事項。3.1產(chǎn)品描述盡量詳盡產(chǎn)品描述中對所采用的技術(shù)原理、產(chǎn)品組成等內(nèi)容應(yīng)盡量描述詳盡。尤其對于技術(shù)原理，應(yīng)包括其反應(yīng)原理（如雙抗體夾心法、競爭法等）、方法學(xué)的分類（見上文）、測量方法（終點法還是速率法）、信號處理方法、數(shù)據(jù)獲取和解讀方式，分析前處理步驟等。例如，環(huán)孢霉素和他克莫司檢測試劑盒（化學(xué)發(fā)光法）采用的是競爭法，異魯米諾直接標記在抗體上直接引發(fā)化學(xué)發(fā)光反應(yīng)，發(fā)光強度與待測樣本中環(huán)孢霉素和他克莫司濃度成反比，使用相應(yīng)的方程擬合可定量測算出樣本中環(huán)孢霉素和他克莫司濃度。3.2生物安全性方面的說明首先，化學(xué)發(fā)光免疫類產(chǎn)品不可避免地涉及抗原抗體，至少應(yīng)對其生物學(xué)來源（人、動物、病原體、重組或發(fā)酵產(chǎn)物等）和來源地域進行說明。其次，應(yīng)用蛋白電泳分析等技術(shù)證明所用生物材料僅含特征條帶，不包含其他。最后，應(yīng)說明此生物材料密封保存，運輸過程中不和人及環(huán)境直接接觸，或者說明僅在企業(yè)參考品中含有，參與生產(chǎn)過程及檢驗，遵循相關(guān)的生產(chǎn)檢驗操作規(guī)程進行操作等。3.3產(chǎn)品技術(shù)要求對檢驗方法的特殊要求《醫(yī)療器械產(chǎn)品技術(shù)要求編寫指導(dǎo)原則》（2022年第8號）中規(guī)定產(chǎn)品檢驗方法應(yīng)與性能指標相適應(yīng)，優(yōu)先選用公認的或已頒布的標準檢驗方法，同時應(yīng)具備可操作性和可重現(xiàn)性。除此之外，檢驗方法中還應(yīng)當明確說明采用的參考品/標準品、樣本制備方法、使用的試劑批次和數(shù)量、試驗次數(shù)、計算方法等內(nèi)容，其中參考品制備等內(nèi)容可以附錄形式附在產(chǎn)品技術(shù)要求正文之后。3.4分析性能研究內(nèi)容及研究報告的要求分析性能研究是對整個免疫檢測系統(tǒng)進行研發(fā)階段性能的總結(jié)，是檢測儀器、配套試劑、應(yīng)用軟件、分離技術(shù)、分離模式、檢測技術(shù)、抗原/抗體、質(zhì)控及其他要素綜合作用的結(jié)果。對于體外診斷試劑來說，除了準確度、精密度、線性范圍、靈敏度等基本性能外，如果產(chǎn)品涉及高劑量鉤狀效應(yīng)、干擾交叉反應(yīng)、高濃度的自身抗體或HAMA效應(yīng)、不同類型樣本的一致性比對、樣本加樣量、抗凝劑影響等其他內(nèi)容時，也應(yīng)一并進行研究且提供相應(yīng)的驗證報告，研究結(jié)果與產(chǎn)品說明書中相關(guān)內(nèi)容保持一致?？蓞⒖肌抖繖z測體外診斷試劑分析性能評估注冊審查指導(dǎo)原則》及國際通用的性能評估標準CLSI指南（EP系列文件）進行研究。對于環(huán)孢霉素和他克莫司檢測試劑，性能評估時應(yīng)注意以下兩點：一是盡可能納入預(yù)期使用人群（即攝入環(huán)孢霉素或他克莫司的患者）的樣本進行評價。確需使用加標樣本進行研究時，應(yīng)提供關(guān)于藥品純度、代謝產(chǎn)物或潛在干擾物質(zhì)、樣品類型的信息等[4]。二是應(yīng)考慮藥物代謝引入的交叉反應(yīng)。分析性能研究的各個項目的報告應(yīng)包括研究方案。根據(jù)報告和數(shù)據(jù)，提供證據(jù)的總結(jié)以及證據(jù)充分性的論證或者此項研究不適用的說明。僅僅提供研究方法、檢測結(jié)果數(shù)據(jù)導(dǎo)致研究資料單薄，不能完整再現(xiàn)企業(yè)在研發(fā)時所做的工作，另外，審評人員也不能充分了解產(chǎn)品性能全部的研究內(nèi)容導(dǎo)致發(fā)補偏差。3.5校準品量值溯源問題如果申報產(chǎn)品中包含校準品，要保證校準檢測系統(tǒng)后測定樣品所得結(jié)果準確性，必須有量值溯源性，且應(yīng)當提交溯源資料。校準品是用于修正儀器和試劑產(chǎn)生的偏倚，為使檢測結(jié)果準確可信，企業(yè)必須對校準品進行賦值。賦值結(jié)果一般在標簽或說明書中給予標識，或以校準曲線的形式錄入試劑盒配套校準卡（ID卡、二維碼）中。一般企業(yè)可以溯源到國際標準物質(zhì)、參考方法或權(quán)威參考系統(tǒng)等。環(huán)孢霉素和他克莫司溯源鏈：終端用戶結(jié)果→試劑盒內(nèi)校準品→企業(yè)參考品→CRM標準品→美國NIST標準（美國國家標準與技術(shù)研究院）可供參考。另外，在溯源過程中應(yīng)充分識別每一次量值傳遞過程中引入的不確定度，確定評估方案，量化不確定度分量，最后來計算合成不確定度和拓展不確定度（參考YY/T1709-2020《體外診斷試劑用校準物測量不確定度評定》）。還應(yīng)考慮與校準品有關(guān)的校準頻率或校準穩(wěn)定性以及互換性研究。3.6參考區(qū)間建立時常見問題根據(jù)《體外診斷試劑參考區(qū)間確定注冊審查指導(dǎo)原則》，需要建立參考區(qū)間時，應(yīng)注意以下問題：一是混淆單、雙側(cè)界值。在參考區(qū)間建立研究時，應(yīng)依據(jù)臨床意義的不同確定檢測項目的單側(cè)界值或雙側(cè)界值。通常使用雙側(cè)2.5%～97.5%的人群分布，單側(cè)時可選擇95%或5%。二是數(shù)據(jù)是否符合正態(tài)分布繼而導(dǎo)致統(tǒng)計方法不同。在繪制完分布圖后宜采用假設(shè)檢驗方法進行綜合判斷是否符合正態(tài)分布。根據(jù)是否為正態(tài)分布選擇合適的方法進行數(shù)據(jù)離群值判斷（Dixon方法適用于非正態(tài)分布數(shù)據(jù)，Tukey法適用于正態(tài)分布數(shù)據(jù)），處理完離群值后，方可進行參考區(qū)間建立。如參考值數(shù)據(jù)近似正態(tài)分布或檢測數(shù)據(jù)經(jīng)變量轉(zhuǎn)換后呈正態(tài)分布，可采用正態(tài)分布法確定參考區(qū)間；如參考值數(shù)據(jù)呈偏態(tài)分布，可采用百分位數(shù)法（非參數(shù)法）確定參考區(qū)間。由于正常未使用相應(yīng)藥物的人群樣本中無可檢出的特定藥物及其代謝產(chǎn)物，環(huán)孢霉素和他克莫司檢測試劑盒（化學(xué)發(fā)光法）等藥物檢測類試劑不涉及此部分內(nèi)容，可對相應(yīng)的治療范圍進行研究并體現(xiàn)在說明書中供臨床醫(yī)生參考。3.7臨床評價需要注意的情況如果待評價試劑與比對方法對不同人群亞組表現(xiàn)出不同的性能，