鈣通道阻滯藥

鈣通道阻滯藥

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離子通道藥理學(xué)Patch-clamp技術(shù)新藥開發(fā)Na+,Ca2+,K+,Cl-等電流分子生物學(xué)技術(shù)單細(xì)胞電流記錄離子通道的結(jié)構(gòu)與功能藥物作用機(jī)制基因克隆及蛋白表達(dá)通道蛋白功能測(cè)定2/7/20242Patch-clamp(膜片鉗)技術(shù)探頭計(jì)算機(jī)模數(shù)轉(zhuǎn)換膜片鉗放大器樣品池單細(xì)胞2/7/20243第一節(jié)鈣離子和鈣通道一、鈣離子的生理意義（1）神經(jīng)細(xì)胞的興奮性（2）神經(jīng)遞質(zhì)的釋放（3）肌肉收縮（包括心肌、平滑肌、骨骼?。?）腺體分泌（5）細(xì)胞的運(yùn)動(dòng)2/7/20244二、鈣通道

(一)鈣通道的類型：根椐激活方式的不同分為二類鈣通道:(1)受體調(diào)控的鈣通道(receptoroperatedcalciumchannel，ROC)(2)電壓依賴的鈣通道（voltagedependentcalciumchannel，VDC）電壓依賴的鈣通道根椐其電導(dǎo)值及動(dòng)力學(xué)特性的不同又分若干亞型：如L-、T-、N-、P-、Q-、R-等。在心血管系統(tǒng)以L—及T—為主。臨床常用的鈣拮抗藥主要是作用于VDC的L型。2/7/20245（二）鈣通道的分子結(jié)構(gòu)

以L-型鈣通道為例，它由

1、2、、、五個(gè)亞單位組成，其中1亞單位為功能亞單位，它能單獨(dú)發(fā)揮鈣通道的作用。1亞單位上有四個(gè)重復(fù)的結(jié)構(gòu)域（domain），每域含6個(gè)跨膜片段，分別稱S1、S2、S3、S4、S5、S6，都是疏水性的，S4含4～8個(gè)帶正電荷的精氨酸，對(duì)膜電位的變化極為敏感，是鈣通道的電壓敏感區(qū)。S５～Ｓ６之間有一較長(zhǎng)的小袢陷入膜內(nèi)形成小孔供Ｃａ２＋通透，其鄰近部位常是鈣拮抗藥的結(jié)合位點(diǎn)。如二氫吡啶類作用于細(xì)胞外側(cè)，主要在Ⅲ、Ⅳ域S6及其胞外側(cè)；維拉帕米作用于細(xì)胞內(nèi)側(cè)，主要在Ⅳ域S6及其胞內(nèi)側(cè)。2/7/20246三、鈣通道的分子結(jié)構(gòu)

以L-型鈣通道為例，它由

1、2、、、五個(gè)亞單位組成，其中1亞單位為功能亞單位，它能單獨(dú)發(fā)揮鈣通道的作用。1亞單位上有四個(gè)重復(fù)的結(jié)構(gòu)域（domain），每域含6個(gè)跨膜片段，分別稱S1、S2、S3、S4、S5、S6，都是疏水性的，S4含5～６個(gè)帶正電荷的精氨酸，對(duì)膜電位的變化極為敏感，是鈣通道的電壓敏感區(qū)。S５～Ｓ６之間有一較長(zhǎng)的小袢陷入膜內(nèi)形成小孔供Ｃａ２＋通透，其鄰近部位常是鈣拮抗藥的結(jié)合位點(diǎn)。如二氫吡啶類作用于細(xì)胞外側(cè)，主要在Ⅲ、Ⅳ域S6及其胞外側(cè)；維拉帕米作用于細(xì)胞內(nèi)側(cè)，主要在Ⅳ域S6及其胞內(nèi)側(cè)。鈣通道的結(jié)構(gòu)示意圖鈣通道由α1、α2、β、γ和δ等多個(gè)亞基所組成其中α1構(gòu)成通道本身

2/7/20247電壓依賴性鈣通道通分子結(jié)構(gòu)outinIIIIIIIVNC2/7/20248內(nèi)側(cè)細(xì)胞膜激活門失活門激活門失活門Ca2+Ca2+Ca2+Ca2+Ca2+靜息態(tài)Ca2+Ca2+Ca2+激活態(tài)失活態(tài)外側(cè)硝苯地平維拉帕米地爾硫卓通道的雙重門控

2/7/20249（三）鈣通道的門控特征（三種狀態(tài)）激活門激活門激活門失活門失活門失活門Ca2+靜息態(tài)失活態(tài)激活態(tài)復(fù)活除極化復(fù)極化激活門2/7/202410

第二節(jié)鈣通道阻滯藥

“鈣通道阻滯藥”是指能選擇性地阻滯Ca2+經(jīng)細(xì)胞膜上的鈣離子通道進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)、減少細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度、從而影響細(xì)胞功能的藥物

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一、鈣拮抗藥的分類(1.WHO,1987)A.選擇性鈣通道阻滯藥1.苯烷胺類：維拉帕米等2.二氫吡啶類：硝苯地平,尼莫地平，非洛地平，氨氯地平等3.地爾硫卓類:地爾硫卓等

B.非選擇性鈣通道阻滯藥4.氟桂利嗪類：氟桂利嗪，氟多利嗪等5.普利拉明類;普尼拉明等。6.其它類：哌克昔林等2/7/202412

鈣拮抗藥的分類(2.IUPHAR,1992)

Ⅰ類：選擇性作用于L型鈣通道的藥物Ⅰa類：二氫吡啶類：硝苯地平,尼莫地平，氨氯地平等。Ⅰb類：地爾硫卓類：地爾硫卓等。Ⅰc類：苯烷胺類：維拉帕米Ⅰd類：粉防已堿。Ⅱ類.選擇性作用于其他電壓依賴性鈣通道的藥物（1）T型通道：米貝地爾。（2）N型通道：conotoxin。（3）P型通道：某些蜘蛛毒素。

Ⅲ類：非選擇性鈣通道調(diào)節(jié)藥：主要有雙苯烷胺類、普尼拉明、氟桂利嗪等。2/7/202413鈣拮抗藥的分類（3.按應(yīng)用時(shí)間先后分類，分三代)

（1）第一代鈣通道阻滯藥硝苯地平維拉帕米地爾硫卓（2）第二代鈣通道阻滯藥非洛地平尼莫地平（3）第三代鈣通道阻滯藥普尼地平氨氯地平

2/7/202414二、鈣通道阻滯藥的作用特點(diǎn)(一)作用于鈣通道的狀態(tài)

鈣通道有三種狀態(tài)：靜息態(tài)、開放態(tài)、失活態(tài)。鈣拮抗藥分別作用于不同的功能狀態(tài)而發(fā)揮作用，如維拉帕米作用于開放態(tài)，地爾硫卓作用于失活態(tài)，硝苯地平則主要作用于靜息態(tài)。2/7/202415內(nèi)側(cè)細(xì)胞膜激活門失活門激活門失活門Ca2+Ca2+Ca2+Ca2+Ca2+靜息態(tài)Ca2+Ca2+Ca2+激活態(tài)失活態(tài)外側(cè)硝苯地平維拉帕米地爾硫卓通道的雙重門控

2/7/202416(二)頻率依賴性

由于維拉帕米、地爾硫卓從細(xì)胞內(nèi)側(cè)阻滯鈣通道，因而在其發(fā)揮作用前必須通過(guò)鈣離子通道進(jìn)入細(xì)胞，鈣通道在單位時(shí)間內(nèi)開放的次數(shù)越多（即心率越快），維拉帕米越容易進(jìn)入細(xì)胞，因而它對(duì)鈣通道的阻滯作用越強(qiáng)，具有頻率依賴性或使用依賴性，而硝苯地平從細(xì)胞外側(cè)阻滯鈣通道，不需要通過(guò)鈣通道就可以在細(xì)胞外發(fā)揮作用，因而其依賴性小。2/7/202417（三）電壓依賴性：ＶＤＣ的Ｌ型（四）組織的選擇性：心血管組織2/7/202418Ca2+

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Ca2+通道進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)↓細(xì)胞內(nèi)Ca2+↑↓Ca2+與鈣調(diào)蛋白結(jié)合

Ca2+-鈣調(diào)蛋白復(fù)合物↓激活肌球蛋白輕鏈激酶↓肌球蛋白與肌動(dòng)相互作用（肌絲滑行）↓肌肉收縮2/7/202419三、藥理作用與臨床應(yīng)用【藥理作用】（一）對(duì)平滑肌的作用１.血管平滑肌----------舒張血管平滑肌的收縮更依賴（肌漿網(wǎng)發(fā)育差，血管收縮時(shí)所需要的Ca2+主要來(lái)源于細(xì)胞外）于胞外Ca2+的內(nèi)流，細(xì)胞的Ca2+增加時(shí)，引起血管平滑肌收縮。鈣拮抗藥阻Ca2+內(nèi)流，降低胞內(nèi)鈣而發(fā)揮擴(kuò)張血管作用。2/7/202420特點(diǎn)：

Nif⑸>Ver⑷>Dil⑶⑴擴(kuò)張動(dòng)脈大于靜脈，↓BP，Nifedipine作用最強(qiáng)。⑵擴(kuò)張冠脈，↑冠脈流量和側(cè)支循環(huán)，Nifedipine作用最強(qiáng)。⑶擴(kuò)張腦血管，Nimodipine、氟桂利嗪作用最強(qiáng)。⑷擴(kuò)張外周血管，治療雷諾病等。還能擴(kuò)張腎小動(dòng)脈，增加腎血流量，抑制腎小管對(duì)Na＋的再吸收，發(fā)揮利尿及腎保護(hù)作用2/7/2024212.保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞3.抑制血管重構(gòu):Ca2+參與或中介血管內(nèi)皮細(xì)胞的合成、釋放多種生長(zhǎng)因子，促進(jìn)血管平滑肌細(xì)胞增厚、間質(zhì)細(xì)胞增殖、導(dǎo)致小動(dòng)脈血管壁增厚、官腔變小、阻力增加、血壓升高、引起血管重構(gòu)。

4.對(duì)其它平滑肌的作用:鈣拮抗藥可明顯松弛支氣管，還能減少組織胺釋放，減少支氣管粘液的分泌，故可防治哮喘。較大劑量也能松弛胃腸、子宮、輸尿管等平滑肌。2/7/202422

（二）對(duì)心臟的作用(Ver

>Dil)

1.負(fù)性肌力作用：ver>dil氧耗↓（ver、dil）。Nif擴(kuò)管明顯，反射性興奮交感神經(jīng)的作用，部分抵消負(fù)肌作用，心肌收縮力↑。（實(shí)驗(yàn)證明）

２.負(fù)性頻率，負(fù)性傳導(dǎo)（ver、dil）對(duì)竇房結(jié)、房室結(jié)的0相和4相：0相（Vmax、APA、傳導(dǎo)速度、ERP）4相（自律性）除極為Ca2+內(nèi)流所致。消除折返激動(dòng)，抗心律失常。３.對(duì)缺血心肌的保護(hù)作用:缺血時(shí)細(xì)胞膜受損，對(duì)Ca2+的通透性增加，使細(xì)胞外鈣大量進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，胞內(nèi)鈣超負(fù)荷，使由Ca2+激活胡ATP酶、磷脂酶和蛋白酶活性增高，細(xì)胞內(nèi)ATP和細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)分解增多，導(dǎo)致更多的Ca2+進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，而過(guò)多的Ca2+會(huì)導(dǎo)致線粒體損害，最終引起細(xì)胞凋亡。鈣拮抗藥可減少胞內(nèi)的鈣量從而避免細(xì)胞凋亡，產(chǎn)生保護(hù)心肌作用（三種機(jī)制）。4.抑制心室重構(gòu):Ca2+參與或中介血管內(nèi)皮細(xì)胞的合成、釋放多種生長(zhǎng)因子，促進(jìn)心肌細(xì)胞增生肥厚、心肌細(xì)胞間的成纖維細(xì)胞和膠原纖維增生增殖、心室壁肥厚、心臟增大引起心室重構(gòu)。

2/7/202423（三）抗動(dòng)脈粥樣硬化作用

動(dòng)脈粥樣硬化（AS）斑塊中，有大量Ca2+沉積于動(dòng)脈壁，AS形成機(jī)制復(fù)雜，但動(dòng)脈壁細(xì)胞內(nèi)Ca2+含量超負(fù)荷是AS形成的重要因素之一其機(jī)理可能是：1.減輕了Ca2+超載所造成的動(dòng)脈壁損害。2.抑制平滑肌增殖和動(dòng)脈基質(zhì)蛋白質(zhì)合成。3.抑制脂質(zhì)過(guò)氧化，保護(hù)內(nèi)皮細(xì)胞。4.Nifedipine可增加CAMP的含量，有助動(dòng)脈壁脂蛋白的代謝，從而降低細(xì)胞內(nèi)膽固醇水平。2/7/202424

（四）對(duì)紅細(xì)胞和血小板結(jié)構(gòu)與功能的影響1.增加紅細(xì)胞的變形能力，降低血液粘滯度：正常時(shí)紅細(xì)胞有良好的變形能力，能縮短其直徑而順利通過(guò)毛細(xì)血管，保持正常血液粘滯度。當(dāng)紅細(xì)胞內(nèi)鈣含量增多時(shí)，其變形能力降低，血液粘滯度增高易引起組織血流障礙。鈣拮抗藥降低紅細(xì)胞的鈣含量，改善血液流變學(xué)，降低循環(huán)阻力，并能改善組織血液供應(yīng)，長(zhǎng)期應(yīng)用可阻止冠脈損傷的發(fā)展。2.抑制血小板的聚集因Ca2+可激活A(yù)TP酶和磷脂酶→使血小板膜磷脂破壞→血小板膜受體暴露→血小板聚集→血栓形成。而鈣拮抗藥抑制血小板Ca2+內(nèi)流→防止血栓形成。2/7/202425

【藥理作用與臨床應(yīng)用】(一)心血管系統(tǒng)疾病1. 擴(kuò)張動(dòng)脈大于靜脈→高血壓Nif2. 擴(kuò)張冠脈→心絞痛對(duì)各型心絞痛均有不同程度的療效。Nif3.負(fù)性頻率作用及頻率依賴性→心律失常陣發(fā)性室上性心動(dòng)過(guò)速。維拉帕米、地爾硫卓4.抑制心室重構(gòu)→肥厚性心肌病維拉帕米和氨氯地平除抗鈣外，還可減少內(nèi)源性生長(zhǎng)因子的釋放。5.舒張血管平滑肌→慢性心功能不全用長(zhǎng)效鈣拮抗藥氨氯地平治療有效。2/7/202426（二）擴(kuò)張腦血管→腦血管疾病尼莫地平、氟桂嗪等能顯著舒張腦血管，增加腦血流量?？芍委煻虝盒阅X缺血、腦栓塞及腦血管痙攣，以及預(yù)防和治療蛛網(wǎng)膜下腔出血所致的腦血管痙攣，減少神經(jīng)后遺癥及病死率。(三)其它雷諾病時(shí)由寒冷及情緒激動(dòng)引起的血管痙攣可被硝苯地平等解除。此外，對(duì)支氣管哮喘、急性胃腸痙攣性腹痛、痛經(jīng)、動(dòng)脈粥樣硬化、偏頭痛等也有效。2/7/202427【不良反應(yīng)】

1.硝苯地平普通制劑:不良反應(yīng)的發(fā)生率為17%,包括頭痛,面紅,心悸,踝部水腫,眩暈,惡心，嘔吐,乏力,精神不振等,為其強(qiáng)大而快速的擴(kuò)血管作用所引起的反射性交感神經(jīng)興奮所致。硝苯地平可致鈉潴留,合用利尿藥可以防止。2.硝苯地平控釋劑:起效緩慢,血藥濃度及血壓波動(dòng)小，可避免短效制劑所致的反射性交感神經(jīng)興奮，不良反應(yīng)的發(fā)生率明顯降低；作用時(shí)間長(zhǎng),用藥次數(shù)減少,病人易于接受。3.維拉帕米及地爾硫卓:頭昏、頭痛、面紅及胃腸不適、房室傳導(dǎo)阻滯、低血壓、抑制心肌收縮力、Ver致便秘2/7/202428第三節(jié)常用鈣拮抗藥2/7/202429

一、選擇性作用于血管的鈣拮抗藥

代表藥有硝苯地平、氨氯地平、尼莫地平等

硝苯地平（nifedipine）

1.體內(nèi)過(guò)程：在胃腸道的吸收快而完全。首關(guān)消除明顯，生物利用度低，硝苯地平約為60%～70%,舌下含服、口服片劑，分別在3分鐘、20分鐘后出現(xiàn)降血壓作用，蛋白結(jié)合率高約90%,幾乎都在肝代謝，t1/2約4～5h。老年人首關(guān)消除少,故用量應(yīng)減少。2.藥理作用①擴(kuò)張血管舒張冠脈和外周血管平滑肌，對(duì)各種原因引起的血管痙攣有很好地松弛作用。降低外周阻力，并增加心排出量。2/7/202430②心臟常用劑量對(duì)心臟抑制較弱。但常引起心率增快，心收縮力加強(qiáng)。③抗血小板聚集及抑制血管平滑肌增生等。3.臨床應(yīng)用主要用于高血壓、外周血管痙攣性疾病、無(wú)癥狀性心肌缺血和變異性心絞痛。4.不良反應(yīng)頭痛、面紅、心悸、踝部水腫及低血壓等2/7/202431氨氯地平（amlodipine）

主要特點(diǎn)

1.起效慢，可減輕由擴(kuò)管所致的反射性心率加快、頭痛、面紅等癥狀。2.口服吸收好，生物利用度高，t1/2約為36小時(shí)，作用維持時(shí)間長(zhǎng)，每天只需用藥一次。血藥濃度的峰谷波動(dòng)小，患者能較好耐受。3.促進(jìn)緩激肽中介的N