高齡女性的卵巢功能評(píng)估與助孕治療

最新高齡女性的卵巢功能評(píng)估與助孕治療（全文）一、高齡不孕相關(guān)概念高齡不孕尚無(wú)標(biāo)準(zhǔn)定義，目前普遍接受的觀點(diǎn)是年齡＞35歲不能妊娠稱高齡不孕。在臨床工作中，對(duì)高齡不孕女性，不僅要做好助孕，還要注重知情選擇，讓這些女性對(duì)自身情況有充分的了解，進(jìn)行孕前檢查和保健，積極配合醫(yī)生的治療，從而提高受孕率，也有利于母嬰預(yù)后。二、高齡女性生殖生理特點(diǎn)了解高齡女性的生殖生理特點(diǎn)有助于高齡不孕女性的助孕治療。卵巢儲(chǔ)備功能下降卵巢中的生殖細(xì)胞無(wú)法再生，生殖細(xì)胞數(shù)量決定生殖潛能和生育期限，隨著年齡的增長(zhǎng)，生殖細(xì)胞不斷消耗，早在胎兒時(shí)期，妊娠20周左右，女性體內(nèi)大約有6-7萬(wàn)卵原細(xì)胞，此后數(shù)目逐漸減少；青春期，總數(shù)降至30萬(wàn)個(gè)；生育期內(nèi)，僅有4-5個(gè)成熟的卵母細(xì)胞排出，絕大部分卵母細(xì)胞凋亡或閉鎖。高齡女性面臨卵巢儲(chǔ)備功能下降風(fēng)險(xiǎn)，主要表現(xiàn)為卵母細(xì)胞數(shù)量減少和質(zhì)量下降，因此，高齡女性不孕發(fā)生率升高。輸卵管因素隨著年齡增長(zhǎng)，盆腔炎癥發(fā)生率升高，輸卵管積水、阻塞等都是造成不孕的原因。子宮因素子宮肌瘤、子宮腺肌癥、子宮內(nèi)膜病變的發(fā)生率都隨著年齡增長(zhǎng)而升高，都會(huì)引起子宮內(nèi)膜容受性下降，從而導(dǎo)致不孕，也會(huì)帶來(lái)不良妊娠結(jié)局和妊娠并發(fā)癥。三、IVF-ET成為高齡不孕的重要選擇隨著輔助生殖技術(shù)的發(fā)展，體外受精-胚胎移植成為高齡不孕女性助孕方式之一，臨床上兼顧促排卵方案和子宮內(nèi)膜容受性是臨床醫(yī)生所關(guān)注的，對(duì)于如何選擇合適的個(gè)體化促排方案，要做好以下幾步：卵巢功能評(píng)估卵巢儲(chǔ)備功能評(píng)估是制定促排卵方案的基礎(chǔ)，目前，臨床上常見評(píng)估指標(biāo)包括年齡、生化指標(biāo)（基礎(chǔ)性激素檢查、AMH、INH-B等）、超聲檢查（卵巢體積、血流、竇卵泡計(jì)數(shù)）、卵巢刺激實(shí)驗(yàn)（CCCT、GAST）。年齡：反映卵巢儲(chǔ)備的重要指標(biāo)，隨著年齡增加，卵泡數(shù)減少、質(zhì)量降低，一般認(rèn)為，大于35歲的女性卵巢儲(chǔ)備功能下降、對(duì)促性腺激素（Gn）的反應(yīng)性下降、生育力下降。臨床上，除了通過(guò)年齡，還需其他指標(biāo)綜合判斷卵巢儲(chǔ)備功能?；A(chǔ)性激素檢查：包括基礎(chǔ)FSH、LH、E2、睪酮、催乳素和孕酮，一般在月經(jīng)第2-3天抽血檢測(cè)。首先，基礎(chǔ)FSH是最常用指標(biāo)，隨著年齡增長(zhǎng)而升高，通常認(rèn)為FSHQ0IU/L處于正常范圍；FSH>10-15IU/L提示可能存在卵巢儲(chǔ)備功能下降；其次，F(xiàn)SH/LH數(shù)值也是常用指標(biāo)，在卵巢功能衰退過(guò)程中，F(xiàn)SH升高速度快于LH,一般正常情況下，F(xiàn)SH/LH<2,如果FSH/LH>3,提示卵巢儲(chǔ)備功能下降；第三，基礎(chǔ)E2水平也是評(píng)估卵巢儲(chǔ)備功能的指標(biāo)，正常情況下，E2水平在早卵泡期較低，隨著卵泡生長(zhǎng)而升高，隨著年齡增長(zhǎng)和卵巢功能衰退，E2水平逐漸下降，最終呈現(xiàn)低雌激素狀態(tài)，但在生育力下降的早期，E2往往正?；蜉p度升高，若E2>80pg/mL預(yù)示卵巢儲(chǔ)備功能下降?；A(chǔ)性激素檢查異常舉例如下圖：LH5.451U/L譚128.16pninlAE2時(shí).92pg/ml1七10 OVL就2 淬9.10pwlZL1七10 OVL就2 淬9.10pwlZL62.43E293,80pg/m^LHX74IU/LFSH瓦18IU/LFSH26.91IU/LLH8?62UJ/i-123.01praol/LE233.52pg/ml抗苗勒管激素(AMH)與抑制素B(INH-B):AMH主要由小竇卵泡及竇前卵泡產(chǎn)生，月經(jīng)周期中相對(duì)穩(wěn)定，AMH隨年齡增加而下降，至絕經(jīng)前和絕經(jīng)期幾乎不能測(cè)到，作為卵巢儲(chǔ)備功能的標(biāo)志物，AMH能夠更早、更準(zhǔn)確的判斷卵巢儲(chǔ)備功能°INH-B是反映卵巢儲(chǔ)備功能的標(biāo)志物，隨年齡增加，INH-B逐漸降低，與FSH呈負(fù)相關(guān)，在月經(jīng)周期中會(huì)改變。因此，臨床上應(yīng)用AMH指標(biāo)更多。竇卵泡計(jì)數(shù)（AFC）:月經(jīng)來(lái)潮第2-3天，超聲觀察到直徑<10mm的小卵泡數(shù)，是評(píng)估卵巢儲(chǔ)備最直觀的指標(biāo)，也是評(píng)估卵巢反應(yīng)性的指標(biāo)，優(yōu)于FSH，與AMH評(píng)估相當(dāng)，是評(píng)價(jià)卵巢儲(chǔ)備與反應(yīng)性的首選指標(biāo)之一?？傊?，高齡女性是卵巢儲(chǔ)備下降的高發(fā)人群，主要卵巢儲(chǔ)備特點(diǎn)可以概括如下：AMH和AFC隨年齡增長(zhǎng)而降低或減少、基礎(chǔ)FSH水平隨年齡增長(zhǎng)而增加。-eua』AlUJ-8l胃二WWQFMHJudAJC. IliHuhjji史平-eua』AlUJ-8l胃二WWQFMHJudAJC. IliHuhjji史平評(píng)估卵巢功能與制定促排卵方案對(duì)卵巢儲(chǔ)備功能的充分了解，有利于制定個(gè)體化促排卵方案，提高助孕成功率。在促排用藥前，首先要對(duì)AFC和AMH進(jìn)行評(píng)估，AFC<5-7，AMH<0.5-l.lng/mL,考慮為可能存在卵巢低反應(yīng)，根據(jù)患者特點(diǎn)選擇相應(yīng)方案；而AFC>15、AMH>3.5ng/mL，可能存在高反應(yīng)，在治療中要注意Gn用藥劑量以及并發(fā)癥的控制，預(yù)防卵巢過(guò)度刺激綜合征。AFCfct)Ovarianreservew-5-0-normal心的nsepoorrespcsnseExpsctadmgh面EspectedExpectedMainObjerlivt?.rihiriiimiJ!tjCH5STiskGriRMantagonistprolacol4mnimalFS-HsliEU舊AFCfct)Ovarianreservew-5-0-normal心的nsepoorrespcsnseExpsctadmgh面EspectedExpectedMainObjerlivt?.rihiriiimiJ!tjCH5STiskGriRMantagonistprolacol4mnimalFS-HsliEU舊LionMarnOb|ective.maximgratpStartddrd(rtdlrfiehtMsmOojectivenfeimwir^etreatmenlbordenGnf^Hantagonistpro1ci<o5丁maximalF5HstimulalionHumanReproductionUpdat^VoI.ZO^No.lpp.124-140,2014四、高齡女性助孕策略高齡不孕女性要做好孕前咨詢與孕前體檢，排除基礎(chǔ)疾病，補(bǔ)充維生素、葉酸，改變不良生活習(xí)慣，遠(yuǎn)離不良環(huán)境，在最佳狀態(tài)下準(zhǔn)備妊娠。醫(yī)患保持良好溝通，不僅有助于改善患者身體狀況，還能提升醫(yī)患之間的配合度，以便后期治療方案順利進(jìn)行。中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)生殖醫(yī)學(xué)專業(yè)委員會(huì)綜合國(guó)內(nèi)外大量研究提出以下觀點(diǎn)：高齡女性要好孕前檢查與咨詢，以及營(yíng)養(yǎng)準(zhǔn)備等各方面工作，盡可能減少妊娠和分娩并發(fā)癥；年齡>35歲，且連續(xù)6個(gè)月或者更短時(shí)間嘗試妊娠失敗者，建議進(jìn)行積極評(píng)估和治療；年齡>40歲的患者應(yīng)立即進(jìn)行積極評(píng)估和治療。卵巢儲(chǔ)備減退（diminishedovarianreserve,DOR）：是指卵巢產(chǎn)生卵母細(xì)胞的能力減退，表現(xiàn)為卵母細(xì)胞質(zhì)量下降或數(shù)量減少，同時(shí)伴有促性腺激素水平升高。評(píng)估指標(biāo)包括AMH<0.5-1.1ng/mL、月經(jīng)D2-3雙側(cè)卵巢AFC<5個(gè)、FSH10-25IU/L。舉例如下：?Casel患者』女,?Casel患者』女,37歲.竇卵泡數(shù)2個(gè)

基礎(chǔ)內(nèi)分泌：FSH16.17mlU/mlLH5.38mlU/mlE238,95pg/inl患新女，3。歲「竇卵海數(shù)3個(gè)

基礎(chǔ)內(nèi)分泌：FSH8.28mlU/mlLH2.98mlU/mlE?6&22p9/ml卵巢低反應(yīng)（poorovarianresponse,POR）:是卵巢對(duì)促排卵藥物反應(yīng)不良的病理性狀態(tài)，表現(xiàn)為獲卵數(shù)少、HCG日雌激素水平低、臨床妊娠率低等。2011年，ESHRE制定了POR標(biāo)準(zhǔn)（滿足其中兩條即可診斷）：①高齡（》40歲）或存在卵巢反應(yīng)不良的其它危險(xiǎn)因素；②前次IVF周期卵巢低反應(yīng)，常規(guī)方案獲卵數(shù)<3個(gè)；③卵巢儲(chǔ)備下降（AFC<5-7個(gè)或AMH<0.5-1.1g/L）o造成OR因素包括年齡、手術(shù)史、盆腔粘連和肥胖等，所以在促排卵前保持合適的體重，BMI不超過(guò)30。五、高齡女性促排卵方案常規(guī)促排卵方案OPUGnRHa長(zhǎng)方案：前次月經(jīng)第21天（黃體中期）用GnRHa0.1mgQD,一般降調(diào)14天，達(dá)到降調(diào)節(jié)標(biāo)準(zhǔn)（LH<5IU/L，E2<50pg/ml，子宮內(nèi)膜厚度<5mm）后開始促排卵，繼續(xù)用GnRHa維持降調(diào)節(jié)至HCG日。優(yōu)點(diǎn)是可以預(yù)防早發(fā)內(nèi)源性LH峰，使卵泡發(fā)育同步化。局限性是GnRHa可能誘導(dǎo)卵巢低反應(yīng)狀態(tài)，引起外源性Gn增加。因此，在用藥過(guò)程中可能出現(xiàn)卵巢過(guò)度抑制的狀態(tài)，這時(shí)可以考慮GnRHa減量或暫停。OPUGnRHaO.lmgqdGnGnRHa0.1mg/0.05mgqdtJ1HCG達(dá)到降調(diào)節(jié)稼準(zhǔn)前次月經(jīng)14-21天第”天GnRHa短方案、超短方案：主要原理是利用GnRHa的激發(fā)作用，一般在月經(jīng)第2天使用激動(dòng)劑，第3天開始用Gn促排卵。與長(zhǎng)方案相比降調(diào)節(jié)時(shí)間短，在應(yīng)用促排卵藥物時(shí)就開始降調(diào)節(jié)。優(yōu)點(diǎn)是垂體過(guò)度抑制減少，還激發(fā)內(nèi)源性FSH分泌，因此Gn用量較少，但臨床結(jié)局并不優(yōu)于長(zhǎng)方案。早卵泡期長(zhǎng)效GnRHa長(zhǎng)方案：卵泡早期（月經(jīng)第2-4天）給予GnRHa75mg進(jìn)行降調(diào)節(jié)，降調(diào)28-42天后根據(jù)FSH、LH、E2水平及卵泡大小給予Gn，至卵泡成熟時(shí)注射HCG，36h后取卵。優(yōu)點(diǎn)是能有效降調(diào)、卵泡發(fā)育的同步化、改善子宮內(nèi)膜容受性、降低盆腔中對(duì)胚胎產(chǎn)生毒性作用的炎癥因子濃度、改善盆腔內(nèi)環(huán)境。對(duì)于AMH<0.5ng/mL、年齡>40歲的患者，長(zhǎng)效GnRHa可能會(huì)抑制卵巢功能，一般不考慮用此方案。霖-4天授效GnRHaGnhCG授效GnRHaGnhCG卜取卵T觸4將哧-—卵泡刺激FSH.LH、E2GnRH拮抗劑方案(GnRH-ant):在月經(jīng)D2-3開始使用FSH/HMG,GnD6-7起或卵泡直徑達(dá)到13-14mm時(shí)開始加用拮抗劑直至HCG日。優(yōu)點(diǎn)是無(wú)垂體抑制作用、能直接有效地抑制早發(fā)LH峰、避免了早卵泡期卵泡募集階段內(nèi)源性FSH和LH的抑制、卵泡發(fā)育的早期更接近于自然。該方案對(duì)子宮內(nèi)膜和黃體功能的影響尚不明確，移植后加強(qiáng)黃體支持，以提高受孕成功率。GnRHa長(zhǎng)方案和GnRH-ant方案臨床妊娠率沒(méi)有明顯差異，我們需要根據(jù)患者的卵巢功能進(jìn)行個(gè)體化用藥。非常規(guī)促排卵方案微刺激方案：月經(jīng)D2-5天時(shí)，用克羅米芬(CC)50-1mgQD，5天、來(lái)曲唑2.5-5.0mgQD，5天，加或者不加Gn促排卵。若出現(xiàn)LH升高，選擇性添加GnRH拮抗劑，抑制LH峰。(X/來(lái)曲哩(X/來(lái)曲哩 +/-hMGGnRH-a或hCGD2-5DhCGD2-5黃體期促排卵方案：主要原理是孕激素可抑制LH峰。優(yōu)質(zhì)卵泡排卵后或孕酮水平上升后繼續(xù)促排卵，然后取卵，促排卵可以應(yīng)用HMG、LE、CC。排卵后1-3d，超聲檢查卵巢內(nèi)有直徑＜8mm的卵泡3個(gè)左右，可嘗試黃體期促排卵，以便獲卵更多。為了防止出血，必要時(shí)加孕激素，扳機(jī)時(shí)可以使用GnRHa或HCG，但此方案要全胚冷凍，不能鮮胚移植。適用于卵巢儲(chǔ)備差或其他促排卵方法無(wú)法取得有效胚胎的患者。高孕激素狀態(tài)下促排卵方案（PPOS）:黃體期內(nèi)源性的孕激素可以抑制LH峰，因此，卵巢儲(chǔ)備差或其他促排卵方法無(wú)法取得有效胚胎的患者也可以利用外源性孕激素來(lái)抑制LH峰，進(jìn)行控制性促排卵。具體方式是經(jīng)周期第2-3天開始服黃體酮，同時(shí)給予Gn，然后進(jìn)行HCG扳機(jī)。服黃體酮可以應(yīng)用安宮黃體酮或地曲孕酮等。此方案也要全胚冷凍。添加孕激素監(jiān)測(cè)卵泡，E2史促排卵調(diào)整創(chuàng)用最取卵全胚冷凍排卵GnRHa/HCG扳機(jī)排卵改良自然周期方案：自然周期因出現(xiàn)早發(fā)LH峰及提前排卵使周期取消率高，可以適時(shí)添加GnRH拮抗劑和外源性Gn可提高非刺激IVF周期的療效。此種方式減少了提前排卵的發(fā)生率，改善和控制了Gn對(duì)卵泡發(fā)育的影響，高齡不孕女性在無(wú)其他方式選擇情況下可以選擇改良自然周期方案。適時(shí)添加GnRH拮抗劑總之，高齡不孕患者選擇促排方案是要注意以下三點(diǎn)，1.結(jié)合卵巢儲(chǔ)備情況和可能出現(xiàn)卵巢低反應(yīng)的情況選用不同的促排卵方案；2.微刺激方案可能會(huì)出現(xiàn)子宮內(nèi)膜薄等情況，會(huì)影響內(nèi)膜容受性，對(duì)胚胎植入產(chǎn)生不利影響，若行新鮮周期胚胎移植，不作為首選；3.黃體期促排方案和高孕激素狀態(tài)下促排卵方案，不失為這類患者的一種選擇，有機(jī)會(huì)獲得良好胚胎，但要注意行全胚冷凍。六、輔助藥物添加脫氫表雄酮（DHEA）:是一種雄激素，正常成年女性體內(nèi)雄激素含量雖少，但在生殖內(nèi)分泌方面卻發(fā)揮著重要的調(diào)節(jié)作用。20年發(fā)表在《HumReproduction》上的一項(xiàng)個(gè)案研究表明DHEA可以改善POR患者的卵巢反應(yīng)性。雄激素能夠作用于顆粒細(xì)胞、促進(jìn)早期小竇卵泡的發(fā)育、增加竇前和竇卵泡數(shù)、增加卵泡募集、誘導(dǎo)顆粒細(xì)胞上FSH受體生成、增加顆粒細(xì)胞對(duì)FSH的敏感性、共同刺激卵泡生長(zhǎng)。輔酶Q10:是細(xì)胞內(nèi)的脂溶性醍類化合物，輔酶Q10在線粒體氧化呼吸作用中，促進(jìn)氧化磷酸化及能量載體ATP的生成，具有抗氧化、清除自由基、抗細(xì)胞凋亡、穩(wěn)定細(xì)胞膜、提高機(jī)體免疫力，無(wú)明顯副作用，20歲左右達(dá)到高峰，隨著年齡的增加而逐漸下降。在IVF助孕中，CoQ10可以改善卵巢低反應(yīng)，增加獲卵數(shù)受精率和優(yōu)胚率。生長(zhǎng)激素（GH）:垂體前葉分泌的多肽類激素，能夠促進(jìn)卵泡發(fā)育、改善子宮內(nèi)膜容受性。高齡女性是POR的高發(fā)人群，GH可以增加POR患者獲卵數(shù)、減少Gn用量，但對(duì)臨床妊娠率和活產(chǎn)率的影響目前還有爭(zhēng)議。一項(xiàng)對(duì)低反應(yīng)者進(jìn)行卵巢刺激的輔助治療策略的meta分析（HumanReproductionUpdate,2020,26:247-263）顯示，幾乎所有輔助治