腸促胰素及其類似物

2型糖尿病治療的新靶點(diǎn)－腸促胰島素及類似物西格列汀二肽基肽酶4（DPP-4）抑制劑，在2型糖尿病患者中可通過增加活性腸促胰島激素的水平而改善血糖控制。腸促胰島激素包括胰高糖素樣多肽-1（GLP-1）和葡萄糖依賴性促胰島素分泌多肽（GIP），由腸道全天釋放，并且在進(jìn)餐后水平升高。腸促胰島激素是參與葡萄糖內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)生理學(xué)調(diào)控的內(nèi)源性系統(tǒng)的一部分。當(dāng)血糖濃度正?；蛏邥r(shí)，GLP-1和GIP可通過涉及環(huán)磷腺苷的細(xì)胞內(nèi)信號途徑增加胰腺β細(xì)胞合成并釋放胰島素。在2型糖尿病動物模型中，GLP-1或DPP-4抑制劑治療可以改善胰腺β細(xì)胞對葡萄糖的反應(yīng)性并促進(jìn)胰島素的生物合成與釋放。隨著胰島素水平的升高，組織對葡萄糖的攝取作用增加。此外，GLP-1還可以抑制胰腺α細(xì)胞分泌胰高糖素。胰高糖素濃度的降低和胰島素水平的升高可降低肝葡萄糖生成，從而降低血糖水平。GLP-1和GIP的作用具有葡萄糖依賴性，當(dāng)血糖濃度較低時(shí)，GLP-1不會促進(jìn)胰島素釋放，也不會抑制胰高糖素分泌。當(dāng)葡萄糖水平高于正常濃度時(shí)，GLP-1和GIP促進(jìn)胰島素釋放的作用增強(qiáng)。此外，GLP-1不會損傷機(jī)體對低血糖的正常胰高糖素釋放反應(yīng)。GLP-1和GIP的活性受到DPP-4酶的限制，后者可以快速水解腸促胰島激素，產(chǎn)生非活性產(chǎn)物。西格列汀能夠防止DPP-4水解腸促胰島激素，從而增加活性形式的GLP-1和GIP的血漿濃度。通過增加活性腸促胰島激素水平，西格列汀能夠以葡萄糖依賴的方式增加胰島素釋放并降低胰高糖素水平。對于存在高血糖癥的2型糖尿病患者，胰島素和胰高糖素水平發(fā)生的上述變化可降低糖化血紅蛋白A1c（HbA1c）并降低空腹血糖和餐后血糖水平。西格列汀的葡萄糖依賴性作用機(jī)制與磺酰脲類藥物的作用機(jī)制不同，即使在葡萄糖水平較低時(shí)，磺酰脲類藥物也可增加胰島素分泌，從而在2型糖尿病患者和正常受試者人體中導(dǎo)致低血糖。西格列汀是一種有效和高度選擇性的DPP-4酶抑制劑，在治療濃度下不會抑制與DPP-4密切相關(guān)的DPP-8或DPP-9。[1]胰島素合成分泌受損2型糖尿病核心缺陷:

胰島素抵抗及

細(xì)胞功能紊亂SaltielAR,etal.Diabetes.1996;45:1661-1669.;Ramlo-HalstedBA,etal.PrimCare.1999;26:771-789.胰島素抵抗(IR)-高胰島素血癥-正常糖耐量

細(xì)胞功能紊亂IR+胰島素水平下降+糖尿病異常

細(xì)胞功能減退不能代償IR葡萄糖毒性遺傳易感性胰島素反應(yīng)受損FFA水平↑缺乏運(yùn)動飲食肥胖2型糖尿病42型糖尿病常見問題120600胰島素?

(μU/mL)100120140-60060120180240時(shí)間(分鐘)胰高糖素

(μg/mL)進(jìn)餐高血糖胰島素釋放缺陷餐后胰高糖素不被抑制糖尿病的缺陷36030024011080葡萄糖

(mg/%)非糖尿病個(gè)體?2型糖尿病*Mean±SEM;*N=24;?N=14;?meaninsulinvaluesN=5.AdaptedfromMullerWA,etal.NEnglJMed.1970;283:109-115.Copyright?1970,MassachusettsMedicalSociety.目前的現(xiàn)狀2型糖尿病是一種進(jìn)展性疾病，診斷初期，患者胰島β細(xì)胞功能即損失50%以上。UKPDS的研究結(jié)果顯示：目前的口服降糖藥物和胰島素治療均不能逆轉(zhuǎn)胰島細(xì)胞功能的進(jìn)行性減退。此外，尚存在低血糖風(fēng)險(xiǎn)增加、體重增加、血糖控制不穩(wěn)定等共性問題。近幾年的相關(guān)研究顯示，2型糖尿病早期胰島素強(qiáng)化治療，可以階段性恢復(fù)或部分恢復(fù)患者的胰島功能，但仍存在低血糖風(fēng)險(xiǎn)增加、體重增加等問題。目前的降糖藥物1.胰島素及其類似物2.雙胍類3.磺脲類4.非磺脲類促泌劑5.胰島素增敏劑6.糖苷酶抑制劑7.······

？靜脈血漿葡萄糖(mg/dL)時(shí)間(min)C肽(nmol/L)2001000016012018001601201800.00.51.01.52.0時(shí)間(min)0202腸促胰素效應(yīng)口服葡萄糖

靜脈注射葡萄糖*******Mean±SE;N=6;*p.05;01-02=glucoseinfusiontime.NauckMA,etal.JClinEndocrinolMetab.1986;63:492-498.腸促胰島素效應(yīng)

－口服葡萄糖和靜脈注射葡萄糖的效應(yīng)比較腸促胰素的發(fā)現(xiàn)和應(yīng)用使人們看到了新的希望。腸促胰素是人進(jìn)食后由腸道內(nèi)分泌細(xì)胞分泌的一類激素。主要包括胰高血糖素樣肽1（GLP-1）和葡萄糖依賴的促胰島素分泌多肽（GIP），可以幫助機(jī)體產(chǎn)生適當(dāng)?shù)牟秃笠葝u素反應(yīng)。研究證實(shí)，腸促胰素產(chǎn)生的促胰島素分泌效應(yīng)占餐后胰島素分泌總量的60%左右。腸促胰島素：GLP-1及GIPGLP-1及GIP為體內(nèi)兩種主要的腸促胰素：胰高糖素樣肽1(GLP-1)主要由位于回腸和結(jié)腸的L細(xì)胞合成和分泌作用于體內(nèi)多個(gè)部位:胰腺β細(xì)胞和

α細(xì)胞、胃腸道、中樞神經(jīng)系統(tǒng)及心臟等其作用是通過特異受體介導(dǎo)的葡萄糖依賴的促胰島素多肽

(GIP)主要由位于十二指腸和空腸的K細(xì)胞合成和分泌的作用部位：主要作用于胰腺

β細(xì)胞;也可作用于脂肪細(xì)胞、神經(jīng)前體細(xì)胞及成骨細(xì)胞等其作用是通過特異受體介導(dǎo)的DruckerDJ.DiabetesCare.2003;26:2929-2940;ThorensB.DiabetesMetab.1995;21:311-318;BaggioLL,DruckerDJ.Gastroenterology.2007;132:2131-2157;NybergJ,etal.JNeurosci.2005;25:1816-1825.2型糖尿病中腸促胰島素作用減弱020406080胰島素(mU/L)0306090120150180時(shí)間(min)*******0204060800306090120150180時(shí)間(min)***2型糖尿病患者正常人靜脈注射葡萄糖口服葡萄糖*與口服后的相應(yīng)值相比p≤.05NauckMA,etal.Diabetologia.1986;29:46-52.5002型糖尿病中葡萄糖負(fù)荷后GIP水平正常2型糖尿病患者

GIP(pg/mL)時(shí)間(min)050010001500200025006012018002時(shí)間(min)0100015002000250060120180正常人010201口服葡萄糖靜脈注射葡萄糖Mean±SE;N=22;01-02=葡萄糖輸注時(shí)間。NauckMA,etal.Diabetologia.1986;29:46-52.

GIP(pg/mL)*******2型糖尿病患者餐后GLP-1水平下降20151050060120180240時(shí)間(min)進(jìn)餐GLP-1(pmol/L)正常糖耐量

糖耐量受損2型糖尿病Mean±SE;N=54;*T2DM和NGT組的差別p<.05。Toft-NielsenM,etal.JClinEndocrinolMetab.2001;86:3717-3723.2型糖尿病中GLP-1較GIP

具有更強(qiáng)的促進(jìn)胰島素分泌的作用胰島素(pmol/L)2型糖尿病患者0306090120150180210025050075010001250150017502000時(shí)間(min)0306090120150180210025050075010001250150017502000時(shí)間(min)正常人低劑量GIP或GLP-1(7-36酰胺)高劑量GIP或GLP-1(7-36酰胺)GLP-1(7-36酰胺)GIP高糖鉗夾Mean±SE;N=18.NauckMA,etal.JClinInvest.1993;91:301-307.多種因素調(diào)節(jié)GLP-1及GIP水平空腹時(shí)，體內(nèi)GLP-1及GIP水平均較低，但進(jìn)餐后迅速上升進(jìn)食引起的腸促胰素的釋放通過多種因素介導(dǎo)神經(jīng)及神經(jīng)內(nèi)分泌因子，食物對小腸細(xì)胞直接的刺激作用具有生物活性的GLP-1及GIP的半衰期均較短：血漿半衰期約為2至7分鐘主要被二肽基肽酶4（dipeptidylpeptidase-4，DPP-4）降解DruckerDJ.DiabetesCare.2003;26:2929-2940.

兩種主要的腸促胰島素的比較GLP-1GIP主要合成部位L細(xì)胞(回腸和結(jié)腸)K細(xì)胞

(十二指腸和空腸)2型糖尿病患者中分泌減少是否抑制餐后胰高糖素分泌是否減少食物攝入是否延緩胃排空是否促進(jìn)β細(xì)胞增殖是是促進(jìn)胰島素生物合成是是DruckerDJ.DiabetesCare.2003;26:2929-2940.在2型糖尿病的治療中，

GLP-1較GIP更有治療價(jià)值腸促胰島素的效應(yīng)在2型糖尿病患者中減弱在2型糖尿病患者中GIP水平正常甚至略微升高，但其作用很小GIP的促胰島素分泌作用的減弱可能是遺傳因素和環(huán)境因素共同作用引起的相反，2型糖尿病患者中，GLP-1水平降低，但其作用未受損因此開發(fā)提高GLP-1水平的藥物具有重要的臨床意義DruckerDJ.DiabetesCare.2003;26:2929-2940.

GLP-1的作用及其機(jī)制GLP-1在人體中的效用:

腸促胰島素調(diào)節(jié)血糖的作用機(jī)制促進(jìn)飽脹感降低食欲

細(xì)胞:

增強(qiáng)葡萄糖依賴的胰島素分泌肝臟:

胰高糖素水平下降減少肝糖輸出α細(xì)胞:抑制餐后胰高糖素分泌胃:

幫助調(diào)節(jié)胃排空AdaptedfromFlintA,etal.JClinInvest.1998;101:515-520;AdaptedfromLarssonH,etal.ActaPhysiolScand.1997;160:413-422;AdaptedfromNauckMA,etal.Diabetologia.1996;39:1546-1553;AdaptedfromDruckerDJ.Diabetes.

1998;47:159-169.提高β細(xì)胞反應(yīng)減輕β細(xì)胞工作量進(jìn)食促進(jìn)GLP-1分泌20正常人中GLP-1對β細(xì)胞的作用餐后GLP-1受體胰島素顆粒葡萄糖刺激胰島素分泌的機(jī)制胰腺β細(xì)胞↑ATP/ADP葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白K/ATP通道電壓依賴性Ca2+通道葡萄糖Ca2+胰島素釋放GromadaJ,etal.PflugersArch–EurJPhysiol.1998;435:583-594;MacDonaldPE,etal.Diabetes.2002;51:S434-S442.葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白K/ATP通道電壓依賴性Ca2+通道GLP-1受體cAMPATPCa2+胰島素顆粒缺乏葡萄糖時(shí)激活GLP-1受體

僅引起少量胰島素釋放胰腺β細(xì)胞胰島素釋放葡萄糖GromadaJ,etal.PflugersArch–EurJPhysiol.1998;435:583-594;MacDonaldPE,etal.Diabetes.2002;51:S434-S442.GLP-1受體胰島素顆粒GLP-1的促胰島素分泌作用

是葡萄糖依賴的胰腺β細(xì)胞↑ATP/ADP葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白K/ATP通道電壓依賴性Ca2+通道cAMPATPCa2+葡萄糖Ca2+胰島素釋放GromadaJ,etal.PflugersArch–EurJPhysiol.1998;435:583-594;MacDonaldPE,etal.Diabetes.2002;51:S434-S442.24如何增強(qiáng)GLP-1的作用?抑制DPP-4酶活性可降解多種趨化因子及肽類激素，包括GLP-11DPP-4是循環(huán)中具有完整生物活性GLP-1的半衰期的主要決定因子1激活GLP-1受體當(dāng)GLP-1受體被激活時(shí)，可產(chǎn)生多種糖調(diào)節(jié)作用2GLP-1受體激動劑可激活GLP-1受體2GLP-1受體激動劑不會被DPP-4降解1SeeaccompanyingPrescribingInformationandsafetyinformationincludedinthispresentation1.DruckerDJ.DiabetesCare.2007;30:1335-1343.2.DruckerDJ,NauckMA.Lancet.2006;368:1696-1705.目前以GLP-1為標(biāo)靶的改善血糖控制的方法模擬GLP-1作用的藥物(腸促胰島素類似物)不被DPP-4降解的GLP-1衍生物GLP-1類似物，與白蛋白結(jié)合的GLP-1能模擬GLP-1的糖代謝調(diào)節(jié)作用的新的肽類GLP-1受體激動劑延長內(nèi)源性GLP-1活性的藥物DPP-4抑制劑DruckerDJ,etal.DiabetesCare.2003;26:2929-2940胃轉(zhuǎn)流手術(shù)可以治療糖尿病嗎？一般采取訂書機(jī)式閉合器將胃從賁門下2ｃｍ處橫行閉合，殘胃的容積約80～100ｍｌ。于十二指腸懸韌帶下60ｃｍ處橫斷空腸，遠(yuǎn)端空腸與胃底吻合，近端空腸吻合于胃腸吻合口以遠(yuǎn)60ｃｍ處的空腸腸壁。胃旁路手術(shù)緩解2型糖尿病的機(jī)制：目前認(rèn)為2型糖尿病的發(fā)生于胃腸道激素分泌紊亂密切相關(guān)，胃旁路手術(shù)改變了食物的流轉(zhuǎn)途徑，即營養(yǎng)物質(zhì)避開了對胃十二指腸的刺激減少了“胰島素抵抗因子”和“抗-腸促胰島素”等物質(zhì)的釋放（前腸學(xué)說）。營養(yǎng)物質(zhì)快速接觸下段小腸，食物刺激誘導(dǎo)腸促胰島素如GLP-1的合成和分泌增加，增加胰島素的合成和釋放，改善外周組織對胰島素的敏感性（后腸學(xué)說）。胃旁路減肥術(shù)后GLP-1水平增加，ＧＩＰ降低。擬腸促胰素（GLP－1）類藥物

已經(jīng)上市內(nèi)源性GLP-1可以被二肽基肽酶Ⅳ（DPP-4）迅速滅活，生理半衰期只有1~2min，因此，開發(fā)GLP-1受體激動劑或DPP-4抑制劑均能夠模擬內(nèi)源性GLP-1發(fā)揮降糖作用。艾塞納肽和西格列汀就是這兩類新作用機(jī)制的藥物，并已經(jīng)在國內(nèi)上市。新型降糖藥物在中國上市GLP-1受體激動劑——艾塞那肽（注射劑）DPP-VI抑制劑——西格列汀(口服劑)艾塞那肽不被DPP-4降解

胰島素促分泌劑或-糖苷酶抑制劑二甲雙胍二線藥物治療三線藥物治療四線藥物治療胰島素促分泌劑或-糖苷酶抑制劑GLP-1受體激動劑

生活方式干預(yù)一線藥物治療基礎(chǔ)胰島素,或預(yù)混胰島素

基礎(chǔ)胰島素+餐時(shí)胰島素或每日3次預(yù)混胰島素類似物基礎(chǔ)胰島素或預(yù)混胰島素主要治療路徑備選治療路徑胰島素促分泌劑或-糖苷酶抑制劑或噻唑烷二酮類藥物或DPP-IV抑制劑

噻唑烷二酮類藥物或DPP-IV抑制劑或生活方式干預(yù)

如血糖控制不達(dá)標(biāo)(HbA1c>7.0%)，則進(jìn)入下一步治療

或1.艾塞納肽注射液---百泌達(dá)艾塞納肽注射液適用于單用二甲雙胍、磺脲類、胰島素增敏劑，或以上藥物聯(lián)用不能有效控制血糖的2型糖尿病患者。本品僅用于皮下注射,常見的注射部位為大腿、腹部或上臂。艾塞納肽通過多種機(jī)制發(fā)揮降糖作用，如：促進(jìn)葡萄糖依賴的胰島素分泌、抑制胰高糖素分泌、延緩胃排空、抑制食欲中樞、抑制肝糖原輸出等。該藥物除降糖作用外，尚具有減輕體重的作用。百泌達(dá)?

：起始方便、治療簡單起始劑量5ug一次,每天兩次，持續(xù)一個(gè)月,第二個(gè)月開始10ug每次并一直 保持在這個(gè)劑量.每天給藥2次，給藥時(shí)間為2頓主餐前1小時(shí)內(nèi)*(兩餐之間至少間隔6小時(shí))無需根據(jù)進(jìn)餐量或運(yùn)動量調(diào)整劑量無需額外監(jiān)測血糖*兩餐之間至少間隔6小時(shí)詳見相關(guān)的使用說明和安全信息Ⅲ期臨床試驗(yàn)顯示：患者皮下注射艾塞納肽5μg，每日2次，共用30周，體重平均下降1.4kg；10μg，每日2次共用30周體重平均下降1.9kg。對于輕、中度腎功能不全（肌酐清除率30~80mL/min）的患者，艾塞納肽的清除率僅輕度降低，無需調(diào)整藥物劑量。不推薦腎終末期疾病患者或嚴(yán)重腎功能損傷（肌酐清除率<30mL/min）患者使用該藥。在急、慢性肝功能不全的患者中未進(jìn)行藥代動力學(xué)研究，但由于本品主要經(jīng)腎臟排泄，因此推測肝功能異常對艾塞納肽的血漿濃度可能沒有影響。該藥物最常見的不良反應(yīng)為胃腸道反應(yīng)，主要有胃脹、惡心、嘔吐、便秘、腹痛等，隨著用藥時(shí)間延長，多數(shù)患者的癥狀可以減輕。由于發(fā)生胃腸道不良反應(yīng)的可能性較大，因此本品推薦起始劑量為5μg，每日2次，于早餐和晚餐（或每日2次正餐前，大約間隔6h或更長時(shí)間）前60min內(nèi)給藥，不可餐后給藥。治療1個(gè)月后，可根據(jù)臨床反應(yīng)將劑量增加至10μg。在治療過程中，無需調(diào)整藥物劑量，可根據(jù)患者個(gè)體血糖情況適當(dāng)調(diào)整聯(lián)合使用其他藥物的劑量。艾塞那肽的主要臨床試驗(yàn)

2993-112(30周)：艾塞那肽＋二甲雙胍

2993-113(30周)：艾塞那肽＋磺脲類 AMIGO*2993-115(30周)：艾塞那肽＋二甲雙胍＋磺脲類

2993-112E(52周)2993-113E(52周) 2993-1172993-119(2年、3年)2993-115E(52周) （開放標(biāo)簽延伸試驗(yàn)）

GWAA：艾塞那肽vs

甘精胰島素（與二甲雙胍及磺脲類合用）[平行試驗(yàn)]GWAO：艾塞那肽vs

甘精胰島素（與二甲雙胍或磺脲類合用）[交叉試驗(yàn)]GWAD：艾塞那肽vs

預(yù)混門冬胰島素（與二甲雙胍及磺脲類合用）艾塞那vs

西他列汀作用機(jī)制研究

GWBA：亞洲人艾塞那肽＋二甲雙胍＋磺脲類*AMIGO:AC2993DiabetesManagementforImprovingGlucoseOutcomes37大型3期臨床試驗(yàn)：合并結(jié)果

常見不良事件10μg艾塞那肽

(N=483)5μg艾塞那肽

(N=480)安慰劑

(N=483)30周艾塞那肽3期試驗(yàn)合并結(jié)果25%15%8%低血糖48%39%18%惡心

7%10%6%頭痛10%9%4%抖動感13%13%4%嘔吐15%11%6%腹瀉Dataonfile,AmylinPharmaceuticals,Inc.2西格列汀片西格列汀是第一個(gè)被批準(zhǔn)用于治療2型糖尿病的DPP-4抑制劑，可抑制β細(xì)胞凋亡，促進(jìn)β細(xì)胞新生，增加2型糖尿病患者的β細(xì)胞數(shù)量，明顯降低患者血糖，并且對磺脲類失效的患者仍有顯著的降糖作用。該藥為口服片劑，每片100mg，每天1次，無需調(diào)整劑量。研究顯示，西格列汀單藥對糖化血紅蛋白（HbA1c）的降幅可達(dá)