醫(yī)學知識一HP的診治策略

HP感染的診治策略云南省第二人民醫(yī)院消化內(nèi)科王敏主任醫(yī)師第一頁，共七十頁。幽門螺桿菌感染現(xiàn)狀

世界上沒有哪種病原體像Hp一樣感染全球半數(shù)以上人口！世界上沒有一種細菌像Hp一樣誘發(fā)如此多的消化疾?。∈澜缟蠜]有一個國家像中國一樣有如此多的感染Hp的人群！第二頁，共七十頁。幽門螺桿菌發(fā)現(xiàn)者獲諾貝爾獎19832005Dr.Warren和Dr.Marshall諾貝爾獎在普通群眾中推廣了Hp知識,也引起了群眾警覺!第三頁，共七十頁。幽門螺桿菌與慢性胃病之間的聯(lián)系引起了社會的廣泛關(guān)注甚至焦慮?幽門螺桿菌與慢性胃病第四頁，共七十頁。幽門螺桿菌〔Helicobacterpylori〕第五頁，共七十頁。1994年WHO的國際癌癥研究機構(gòu)將Hp的感染列入胃癌的Ⅰ類致癌因素Hp感染與慢性胃病第六頁，共七十頁。SuerbaumS.etal.NEnglJMed2002;347:1175高水平的酸生成正常胃粘膜急性幽門螺桿菌感染低水平的酸生成童年晚年胃癌胃潰瘍十二指腸潰瘍MALT淋巴瘤無癥狀性幽門螺桿菌感染異型增生慢性幽門螺桿菌感染腸化生萎縮性胃體胃炎萎縮性胃竇胃炎非萎縮性胃炎Hp感染與慢性胃病第七頁，共七十頁。幽門螺桿菌感染是慢性胃炎的主要病因，啟動一系列致病事件導(dǎo)致萎縮性胃炎、化生、異型增生和最終胃癌的發(fā)生。胃癌的發(fā)生是細菌毒力、宿主和環(huán)境因素共同作用的結(jié)果。鏟除幽門螺桿菌可預(yù)防胃粘膜癌前變化(萎縮性胃炎、腸化生)發(fā)生和開展。鏟除幽門螺桿菌有可能降低胃癌發(fā)生率，最佳答案鏟除時間為癌前變化發(fā)生前。預(yù)防胃癌Maastricht-3共識第八頁，共七十頁。幽門螺桿菌流行病學

世界有近半數(shù)人口感染Ｈp興旺國家感染率：成人30%～50%兒童5%～15%開展中國家感染率：成人>60%兒童>10%年齡每增長一周歲，感染率平均增加1%～2%多項流行病學研究資料說明：Hp感染可使消化性潰瘍發(fā)生的風險增加6～8倍步曉華.中華消化內(nèi)鏡雜志.1999,16(5):298.任宏宇.中華消化內(nèi)鏡雜志.2001,17(6):362-363.姚永莉,張萬岱.世界華人消化雜志.2001,9(9):1045-1049.第九頁，共七十頁。美國/加拿大30-40%西歐30-50%東歐70-90%

亞洲

70-80%澳大利亞20%拉丁美洲70-90%非洲70-90%世界范圍內(nèi)幽門螺旋桿菌感染的發(fā)生率第十頁，共七十頁。消化科醫(yī)生慢性胃病Hp感染診斷與鏟除的思考初治失敗抗Hp指征Hp都必須鏟除？抗生素的耐藥性方案選擇第十一頁，共七十頁。幽門螺桿菌根除指征第十二頁，共七十頁。歷史回憶第十三頁，共七十頁。2003年桐城第二次全國共識Hp鏟除適應(yīng)證Hp陽性的下列疾病必須支持不明確消化性潰瘍

早期胃癌術(shù)后

胃MALT淋巴瘤

有明顯異常的慢性胃炎

計劃長期使用NSAID

部分FD

GERD

胃癌家族史

個人強烈要求治療者

胃腸道外疾病

第十四頁，共七十頁。2007年廬山第三次全國會議提出的HP鏟除指征胃腸病學2022年第l3卷第1期HP陽性的下列疾病必須支持消化性潰瘍√早期胃癌術(shù)后√胃MALT淋巴瘤√慢性胃炎伴胃黏膜萎縮、糜爛√慢性胃炎伴消化不良癥狀√計劃長期使用NSAID√胃癌家族史√不明原因的缺鐵性貧血√特發(fā)性血小板減少性紫癜√其他HP相關(guān)性胃?。馨图毎晕秆?、胃增生性息肉等）√個人要求治療√第十五頁，共七十頁。2022年井岡山第四次全國Hp共識會議鏟除Hp適應(yīng)癥H.pylori陽性疾病強烈推薦推薦消化性潰瘍（無論是否活動和有無并發(fā)病史）√胃MALT淋巴瘤√慢性胃炎伴胃黏膜萎縮\糜爛√早期胃腫瘤已行內(nèi)鏡下切除或手術(shù)胃次全切除√長期服用PPI√胃癌家族史√計劃長期使用NSAID(包括低劑量阿司匹林)√不明原因缺鐵性貧血√特發(fā)性血小板減少性紫癜（ITP）√其他Hp.pylori)相關(guān)的胃病（如淋巴細胞性胃炎、為增生性息肉、Menetrier病√個人強烈要求治療√第十六頁，共七十頁。2022年井岡山共識與2007年廬山共識的比較對所列Hp陽性疾病分為強烈推薦和推薦兩種意見，表述更為合理增加了一項適應(yīng)證：對“長期服用質(zhì)子泵抑制劑〞的Hp陽性患者，推薦鏟除Hp治療有2項適應(yīng)證由原必須鏟除修改為支持鏟除〔推薦〕：慢性胃炎伴胃粘膜萎縮、糜爛早期胃腫瘤已行內(nèi)鏡下切除或手術(shù)胃次全切術(shù)提出了鏟除HP的益處與爭議第十七頁，共七十頁。鏟除幽門螺桿菌的益處及爭議

——全國Hp感染處理井岡山共識報告第十八頁，共七十頁。爭議1:HP“檢測和治療〞策略能否減少消化不良處理中的內(nèi)鏡檢查？檢測和治療策略對幽門螺桿菌感染率高于20%人群中未經(jīng)調(diào)查的消化不良者是適宜的。這一方法應(yīng)考慮當?shù)氐馁M用-效益比，不適用于有報警病癥患者或老年患者〔年齡應(yīng)根據(jù)當?shù)匕┌Y風險確定〕[證據(jù)水平:1a,推薦級別:A]——2022年MaastrichtⅣ共識意見Hp“檢測和治療〞策略可減少消化不良處理中的內(nèi)鏡檢查，適用于內(nèi)鏡檢查費用高而上消化道腫瘤發(fā)病率低的國家和地區(qū)。我國內(nèi)鏡檢查費用低、普及率高，上消化道腫瘤發(fā)病率高，實施這一策略漏檢腫瘤的風險大，因此不予推薦?！?022年第四次全國共識意見HP“檢測和治療〞策略在我國不能減少消化不良處理中的內(nèi)鏡檢查!第十九頁，共七十頁。幽門螺桿菌感染可以增加或降低胃酸分泌，這取決于胃內(nèi)炎癥的分布。[2b,B]平均而言，幽門螺桿菌狀態(tài)對胃食管反流病〔GERD〕病癥的嚴重性、病癥復(fù)發(fā)和治療效果無影響。鏟除幽門螺桿菌不會加重原本已存在的GERD，不會影響治療效果。[1a,A]流行病學研究說明，幽門螺桿菌感染率與GERD嚴重性和食道腺癌發(fā)病率呈負相關(guān)。[2a,B]——2022年MaastrichtⅣ共識意見鏟除Hp是否增加胃食管反流病發(fā)生風險？——2022年第四次全國共識意見對于GERD患者中需PPI長期維持治療且Hp陽性者，需要鏟除Hp治療爭議2：鏟除HP是否會增加胃食管反流病發(fā)生風險？第二十頁，共七十頁。不明原因缺鐵性貧血糜爛性胃炎導(dǎo)致機體慢性失血慢性胃炎導(dǎo)致鐵吸收的減少細菌攝取和利用鐵H.pylori感染導(dǎo)致缺鐵性貧血的可能原因第二十一頁，共七十頁。幽門螺桿菌感染的診斷第二十二頁，共七十頁。幽門螺桿菌檢測方法第二十三頁，共七十頁。侵入性檢測方法快速尿素酶試驗〔RUT〕直接涂片染色鏡檢組織切片染色鏡檢細菌培養(yǎng)PCR非侵入性檢測方法13C或14C尿素呼氣試驗(UBT)糞便Hp抗原檢測(單抗/多抗兩類)血清及分泌物抗體檢測基因芯片和蛋白芯片檢測第二十四頁，共七十頁。尿素呼氣試驗非侵入性檢測方法診斷H.pylori感染準確性高首選用于H.pylori鏟除后的判斷13C–尿素呼氣試驗價格昂貴、需專人操作14C–尿素呼氣試驗價格廉價、平安14C–尿素呼氣試驗平安性第二十五頁，共七十頁。尿素呼氣試驗–14C尿素呼氣試驗第二十六頁，共七十頁。0.75微居14C-尿素膠囊其輻射劑量僅相當于胸透照射劑量的1/7或者1/500次鋇餐或者暴露于自然環(huán)境中24小時

乘坐飛機高空飛行2小時所受到的輻射劑量第二十七頁，共七十頁。尿素呼氣試驗

–14C尿素呼氣試驗平安性14C是天然產(chǎn)生和存在的同位素〔12C、13C和14C〕只要有碳元素的地方就有14C存在，正常成年人體內(nèi)約含18kg碳，其中14C約30000dpm尿素形態(tài)的14C在體內(nèi)能迅速排出體外，尿素從體內(nèi)各局部排至膀胱的生物半衰期約為6小時14C是純β核素，0.3毫米厚度即可阻擋其射線，一張紙即能將14C的射線完全阻擋H.pylori檢測儀中測到的CPM計數(shù)，是14C的β射線被樣品瓶中閃爍液完全阻擋后，β射線能量轉(zhuǎn)化成的光子計數(shù)，而非電離輻射第二十八頁，共七十頁。14C-尿素呼氣試驗美國核條例委員會〔AmericanNuclearRegulationCommission〕于1997年12月2日批準14C-尿素藥盒的使用可豁免放射藥品管理，“任何一個內(nèi)科醫(yī)生都可以在其辦公室內(nèi)對病人進行14C-尿素呼氣試驗檢查〞。中國國家環(huán)境保護總局2002年5月20日：“含有0.75微居的14C-尿素膠囊用于幽門螺桿菌感染體內(nèi)診斷，對環(huán)境、患者和醫(yī)生，其輻射影響都是非常微小的，從輻射防護角度判斷都是平安的；在診斷過程產(chǎn)生的廢物可作為普通廢物處理。因此，“含有0.75微居的14C-尿素膠囊用于幽門螺桿菌體內(nèi)診斷，無須采取任何輻射防護措施。〞第二十九頁，共七十頁。14C-尿素呼氣試驗為健康查體領(lǐng)域的幽門螺桿菌感染檢測提供了技術(shù)支持14C-呼氣試驗已應(yīng)用十幾年，平安可靠14C-呼氣試驗在全球已累計開展了四千多萬人次美國和中國等國家都將14C-呼氣試驗列入醫(yī)保范疇和多個共識意見第三十頁，共七十頁。第三十一頁，共七十頁。常用HP檢測方法的敏感性及特異性比照檢測項目敏感性(%)特異性(%)細菌培養(yǎng)70.0-92.0100.0病理切片染色93.0-99.095.0-99.0尿素呼氣試驗(UBT)90.0-98.989.0-99.0快速尿素酶試驗(RUT)88.0-98.088.0-98.0糞便抗原檢測(HpSA)89.0-96.087.0-94.0血清HP抗體88.0-99.086.0-99.0----摘自?2007.廬山幽門螺桿菌共識意見?第三十二頁，共七十頁。Hp感染的診斷標準以下方法檢查結(jié)果陽性者可診斷Hp現(xiàn)癥感染胃黏膜組織RUT、組織切片染色、Hp培養(yǎng)三項任一項陽性13C-或14C-UBT陽性HpSA檢測(單克隆法)陽性血清Hp抗體檢測陽性提示曾經(jīng)感染(Hp鏟除后，抗體滴度在5至6個月后降至正常)，從未治療者可視為現(xiàn)癥感染——2022年井岡山第四次全國共識意見第三十三頁，共七十頁。Hp感染鏟除的判斷下述三項符合一項即可判斷為HP鏟除：13C或14CUBT陰性HP抗原檢測陰性基于胃竇、胃體兩個部位取材的RUT均陰性鏟除HP的判斷應(yīng)在鏟除治療結(jié)束至少4周后進行，首選方法為尿素呼氣試驗——2022年井岡山第四次全國共識意見第三十四頁，共七十頁。影響HP根除率的因素第三十五頁，共七十頁。什么是理想的HP鏟除率？理想的Hp鏟除率應(yīng)>95%〔按感染性疾病的治療要求〕HP鏟除率〔ITT〕≧80%〔按Maastricht1〕〔accordingtoMaastricht1〕第三十六頁，共七十頁。HP鏟除治療現(xiàn)狀第三十七頁，共七十頁。影響HP鏟除率的因素遺傳因素－藥物代謝依從性不良生活方式H.pylori菌株宿主因素藥物因素耐藥定植部位球形變

抑酸劑和抗生素劑量缺乏方案欠佳副作用第三十八頁，共七十頁。(一)HP菌株因素HP耐藥性HP球形變HP基因型及毒力因子：S1/M1和S1/M2型菌株〔多為cagA+〕較S2/M2型〔多為cagA-〕對抗生素更敏感HP定植部位：定植于細胞內(nèi)、胃底部、及胃竇與胃體交界區(qū)的Hp不容易被鏟除HP定植密度：形成對其有保護作用的生物被膜不同基因型HP菌株的混合感染第三十九頁，共七十頁。(二)宿主因素遺傳因素－藥物代謝宿主基因型細胞色素P450〔CYP〕2C19基因多態(tài)性胃內(nèi)pH阿莫西林和克拉霉素的療效依賴胃內(nèi)pH臨床疾病DU患者Hp鏟除失敗率<NUD患者依從性：不按時間、劑量、方案、療程服藥，濫聯(lián)合用藥不良生活方式飲酒飲酒者HP鏟除失敗率<非飲酒者吸煙治療失敗率>非吸煙者其他不同菌株混合感染存在交叉耐藥性口腔HP鏟除胃內(nèi)菌株有相同酶切圖譜第四十頁，共七十頁。(二)宿主因素CYP2C19代謝類型對療效的影響

RAC組治療方案

RAM組治療方案何興祥等，中華內(nèi)科雜志2004年1月第43卷第1期雷貝10mg、2次/d，克拉霉素0.5g、2次/d，氨芐青霉素1.0g，2次/d雷貝10mg、2次/d，羥氨卞青霉素、2次/d，甲硝唑0.4g、2次/d

純合子強代謝型(hom-Ems)、雜合子強代謝型(het-Ems)、弱代謝型(PMs)

第四十一頁，共七十頁。(三)藥物因素抑酸劑的選擇與劑量:抗生素的選擇與劑量:聯(lián)合用藥,防止長期用藥使用前行藥敏實驗治療方案欠佳:標準化治療藥物副作用:考慮患者肝腎功能服藥方法:在Hp鏟除治療前2周使用過PPI類抑酸藥物或抗生素會影響細菌活性、降低鏟除率第四十二頁，共七十頁。(三)藥物因素----質(zhì)子泵抑制劑〔PPI〕第四十三頁，共七十頁。----鏟除幽門螺桿菌的抗生素β-內(nèi)酰胺類(阿莫西林)硝基咪唑類(甲硝唑、替硝唑)大環(huán)內(nèi)酯類(克拉霉素，四環(huán)素等)呋喃唑酮(痢特靈)喹諾酮類〔左氧氟沙星、莫西沙星等〕利福酶素類(rifabutine、rifaximin)(三)藥物因素第四十四頁，共七十頁。

體外試驗對許多抗生素敏感，但體內(nèi)不同與HP自身發(fā)生耐藥性突變有關(guān)影響抗生素作用的因素：

胃酸、胃內(nèi)粘液、胃排空運動根治HP需要在胃內(nèi)穩(wěn)定的抗生素聯(lián)合應(yīng)用抗生素對幽門螺桿菌的作用第四十五頁，共七十頁。胃液中的半衰期（小時）pH1pH7

pH7+奧美拉唑阿莫西林1516768甲硝唑80016001900克拉霉素1.0205301藥物因素

——抗生素在胃液中的穩(wěn)定性第四十六頁，共七十頁。這個研究涉及中國16個省市，20個中心由中華醫(yī)學會全國Hp學組完成時間：甲硝唑：73.3%(50-100%)克拉霉素：23.9%(0-40%)阿莫西林：2.7%ChineseH.pyloristudygroupChineseJofGastroenterology,2007;12：525-530average

HP對多種抗生素的耐藥現(xiàn)狀

---全國性HP耐藥流行病學調(diào)查第四十七頁，共七十頁。中國不同地區(qū)Hp對抗生素耐藥率第四十八頁，共七十頁。Stages(4)(Megraud報道)HP對甲硝唑耐藥率是全球性的發(fā)展中國家耐藥率達50%-80%發(fā)達國家9%-12%全球甲硝唑耐藥性分析第四十九頁，共七十頁。抗菌素飼料添加抗菌素應(yīng)用譜交叉〔畜間與人間〕家庭抗菌素濫用臨床抗菌素濫用抗幽門螺桿菌不標準用藥濫用抗菌素所致的耐藥，是HP鏟除失敗最重要的因素標準的鏟除幽門螺桿菌治療至關(guān)重要！(張建中，2022)中國HP耐藥相關(guān)的因素第五十頁，共七十頁。耐藥HP治療對策第五十一頁，共七十頁。PPI抑酸作用受藥物作用強度、宿主參與PPI代謝CYP2C19基因多態(tài)性等因素影響。選擇作用穩(wěn)定、療效好、受CYP2C19基因多態(tài)性影響較小的PPI，如埃索美拉唑、雷貝拉唑，可提高鏟除率強力抑酸非酶代謝對策一：合理使用PPI第五十二頁，共七十頁。嚴格掌握Hp鏟除適應(yīng)癥強調(diào)聯(lián)合用藥:單藥治療易增加其耐藥性療程標準化恰當?shù)亩€療法和補救療法個體化治療:治療之前先做藥敏實驗對策二：合理選用抗生素第五十三頁，共七十頁。推薦鉍劑+質(zhì)子泵抑制劑〔PPI〕+2種抗菌藥物組成的四聯(lián)療法〔PBAC;PBAL;PBAF;PBTM;PBTF〕；P:PPI；B:鉍劑；A:阿莫西林1gbid；C:克拉霉素0.5gbid；M:甲硝唑0.4gbid；T:四環(huán)素0.75gbid;L:左氧氟沙星0.2gbid:F:呋喃唑酮0.1gbid——2022年井岡山第四次全國共識意見對策三：第四次全國Hp共識報告推薦方案對青霉素過敏者推薦方案〔PBCL;PBCF;PBTM;PBTF;PBCM〕；鑒于鉍劑四聯(lián)療法延長療程可在一定程度上提高療效，故推薦的療程為10或14天，放棄7天方案；第五十四頁，共七十頁。Maastricht-Ⅳ共識推薦這5種方案第五十五頁，共七十頁。5種鏟除方案1.標準三聯(lián)方案：有2個方案：質(zhì)子泵抑制劑(PPI)+克拉霉素+阿莫西林，PPI+克拉霉素+甲硝唑；由于方案中均包含克拉霉素，故在克拉霉素耐藥率高地區(qū)的應(yīng)用受到限制；我國報道的克拉霉素耐藥率為27%～38%；第五十六頁，共七十頁。2.鉍劑四聯(lián)方案：經(jīng)典鉍劑四聯(lián)方案由鉍劑+PPI+四環(huán)素+甲硝唑組成。其他抗生素如克拉霉素、阿莫西林、呋喃唑酮、左氧氟沙星也有用于鉍劑四聯(lián)方案這一制劑加PPI組成的10d四聯(lián)方案在歐洲多中心大樣本研究中的鏟除率為為93%，而作為對照的標準三聯(lián)方案7d鏟除率僅為70%和55%國內(nèi)研究顯示,經(jīng)典四聯(lián)方案10d鏟除率為91.6%，作為對照的標準三聯(lián)方案7d的鏟除率為65.1%。標準三聯(lián)方案加鉍劑療效可提高約10%~14%5種鏟除方案第五十七頁，共七十頁。3.序貫療法：經(jīng)典方案由兩個5d組成：前5dPPI+阿莫西林,后5dPPI+克拉霉素+甲硝唑有薈萃分析說明，序貫療法的鏟除率(>90%)高于標準三聯(lián)方案7d或10d的鏟除率。序貫療法可在一定程度上克服克拉霉素、甲硝唑耐藥。Maastricht-Ⅳ共識推薦序貫療法作為供選擇的一線方案，但亞太共識那么認為在亞洲目前資料缺乏以推薦序貫療法。我國多中心大樣本研究，序貫療法PP分析鏟除率為75.2%,對照標準三聯(lián)方案10d鏟除率為75.1%(P-0.528)，序貫療法未顯示優(yōu)勢5種鏟除方案第五十八頁，共七十頁。4.伴同療法：將序貫療法中的3種抗生素和PPI合起來一起服用(不分先后)即伴同療法，因此后者是與前者相對應(yīng)的方案。事實上，伴同療法的出現(xiàn)早于序貫療法，不過早年稱為PPI加3種抗生素或不含鉍劑的四聯(lián)療法。薈萃分析說明，伴同療法的鏟除率與序貫療法根本相同，高于標準三聯(lián)方案鏟除率，我國缺乏相關(guān)研究資料。5種鏟除方案第五十九頁，共七十頁。5.左氧氟沙星三聯(lián)方案：該方案質(zhì)子泵抑制劑(PPI)+左氧氟沙星+阿莫西林，初衷是用左氧氟沙星替代高耐藥率克拉霉素，以提高鏟除率。我國多中心、大樣本的研究顯示,左氧氟沙星三聯(lián)方案7d作為初次治療PP分析的鏟除率(83.0%，122/147)與標準三聯(lián)療法(PPI+克拉霉素+阿莫西林)7d(78.2%，111/142)相當，療效不夠理想。5種鏟除方案第六十頁，共七十頁。中國應(yīng)該采用什么方案標準三聯(lián)方案：不適合在我國大多數(shù)地區(qū)使用我國克拉霉素耐藥率遠超15%~20%閾值；延長療程作用有限序貫療法：不宜采用在我國多中心大樣本研究中未顯示優(yōu)勢伴同療法：不宜采用。缺乏我國的資料。左氧氟沙星三聯(lián)療法：不宜采用。我國左氧氟沙星耐藥率已接近或超過克拉霉素鉍劑四聯(lián)療法：無新的方案問世之前，應(yīng)作為我國鏟除H.pylori最主要或惟一方案。鏟除率更高、價廉、平安性較高。薈萃分析結(jié)果顯示，鉍劑四聯(lián)療法1~2周與不含鉍劑方案相比，惟一有顯著差異的不良反響是糞便呈黑色。劉文忠，蕭樹東：專家解讀HP新國際共識第六十一頁，共七十頁。四聯(lián)療法可作為一線治療！

為什么？HP耐藥導(dǎo)致PPI三聯(lián)療法的HP鏟除率隨時間變遷而降低體內(nèi)外研究證實鉍制劑能明顯提高抗生素對HP耐藥株的抗菌活性反復(fù)治療失敗意味著HP對常用抗生素原發(fā)或繼發(fā)耐藥與其屢次給藥不如一次性給予一個有效方案，以免繼發(fā)耐藥第六十二頁，共七十頁。HP鏟除治療中應(yīng)注意的問題強調(diào)個體化治療防止不標準的抗Hp感染治療方案，如：長期〔2周以上〕單一或同時使用幾種抗生素小劑量或大劑量的使用某種或某幾種抗Hp藥物單獨使用抗酸劑沒有期限的療程或斷斷續(xù)續(xù)用藥補救治療應(yīng)間隔2-3個月告知鏟除方案潛在的不良反響和服藥依從性的重要性——2022年井岡山第四次全國共識意見第六十三頁，共七十頁。鏟除HP感染治療中的探索聯(lián)合利用微生態(tài)制劑