妊娠合并地中海貧血

最新妊娠合并地中海貧血（全文）【摘要】地中海貧血是世界范圍內(nèi)常見的、對人類健康影響極大的單基因遺傳疾病之一，在我國以廣東、廣西、云南等地區(qū)較為常見，妊娠合并地中海貧血可造成嚴(yán)重的圍產(chǎn)期并發(fā)癥和不良妊娠結(jié)局。地中海貧血的分型和診斷需靠產(chǎn)前篩查和基因檢測才能確診。加強(qiáng)產(chǎn)前篩查和產(chǎn)前診斷，對降低地中海貧血患兒的出生率、提高其家庭的生活質(zhì)量以及減輕社會經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)具有重大意義?！娟P(guān)鍵詞】地中海貧血；產(chǎn)前診斷；遺傳咨詢地中海貧血（thalassemia，簡稱地貧）又名珠蛋白生成障礙性貧血，是一組常染色體隱性遺傳疾病，一條或多條正常的珠蛋白肽鏈合成受損是決定地中海貧血的基因?qū)W基礎(chǔ)，其異常合成可能導(dǎo)致無效紅細(xì)胞生成、溶血及不同程度的貧血。地貧遍布世界各地，以地中海地區(qū)、中非洲、亞洲、南太平洋地區(qū)發(fā)病較多。我國的高發(fā)區(qū)主要分布于長江以南各省區(qū)，其中以廣西、廣東和云南等地區(qū)多見。流行病學(xué)資料顯示，廣西地區(qū)地貧的發(fā)病率達(dá)17.55%~23.16%，a和。地貧基因的人群攜帶率分別達(dá)到7.6%和6.4%，而廣東地貧攜帶者約10萬，人群攜帶率分別為8.53%和2.54%[1]。地貧是一組遺傳性疾病，重型a地貧兒多在宮內(nèi)死亡或出生時死亡，重型。地貧的新生兒出生時可以是無癥狀的，但當(dāng)血紅蛋白水平下降后，出生后1~2年則發(fā)生重度貧血，需頻繁輸血治療，無論在精神或經(jīng)濟(jì)方面，對于任何一個家庭都是沉重的打擊。有研究顯示，合并有地中海貧血的孕婦有效紅細(xì)胞生成減少、溶血發(fā)生、脾功能亢進(jìn)，加之妊娠期間血液處于稀釋狀態(tài)，血液中紅細(xì)胞和血紅蛋白濃度降低，不良的宮內(nèi)環(huán)境，以及供給胎兒的營養(yǎng)物質(zhì)減少，導(dǎo)致了早產(chǎn)、胎兒宮內(nèi)生長受限等不良妊娠結(jié)局；與此同時，由于供氧減少，胎兒宮內(nèi)窘迫發(fā)生率增加，繼而剖宮產(chǎn)、胎死宮內(nèi)的風(fēng)險(xiǎn)較正常人群明顯增加［2］。國外相關(guān)研究指出，輕型地貧與妊娠期糖尿病、子癇前期的發(fā)生明顯相關(guān)，但其發(fā)生機(jī)制并不十分明確［3-4］。因此，臨床婦產(chǎn)科醫(yī)生應(yīng)對妊娠合并地中海貧血具有系統(tǒng)、全面的認(rèn)識，并開展有效的產(chǎn)前篩查，以及必要的產(chǎn)前診斷，改善圍產(chǎn)兒結(jié)局。一、地貧的常見分類a-地中海貧血a-地中海貧血是由于a珠蛋白基因缺失或點(diǎn)突變使以鏈合成受到抑制而引起的貧血。95%以上的a地貧是由于a基因缺失引起的，缺失型a地貧常見表型有靜止型、標(biāo)準(zhǔn)型、血紅蛋白H(HbH)病和重型a地貧；約5%的a地貧是由于a基因點(diǎn)突變引起，稱為非缺失型a地貧。目前研究已確認(rèn)了以地貧有超過1種遺傳方式，其表型包括無癥狀型地貧到致死型地貧。靜止型a地貧：是由于缺失1個a基因而引起，基因型為~a/aa，或aa/aa多無任何臨床癥狀，血常規(guī)提示血紅蛋白（hemoglobin,Hb）正常，或平均紅細(xì)胞容積（meancorpuscularvolume,MCV）<82fl平均紅細(xì)胞血紅蛋白量（meancorpuscularhemoglobin,MCH）<27pg，基因診斷須依據(jù)DNA分析。標(biāo)準(zhǔn)型a地貧：是由于缺失2個a基因引起，基因型為（--/aa）標(biāo)準(zhǔn)型-1或（-a/-a）標(biāo)準(zhǔn)型~2，其中標(biāo)準(zhǔn)型-1也稱之為東南亞型（--SEA），一般無癥狀，血常規(guī)提示MCV<82和（或）MCH<27pg，Hb正?；蜉p度下降，貧血的形態(tài)學(xué)分類為小細(xì)胞低色素貧血，少數(shù)紅細(xì)胞內(nèi)可見亨氏小體，基因診斷須依據(jù)DNA分析。HbH病：嬰兒出生時貧血較輕或無貧血，此后逐漸加重，通常為輕度至中度貧血，可伴有肝脾腫大，偶有黃疸；當(dāng)合并妊娠、感染、服用氧化性藥物時貧血加重。HbH病通常不影響日常生活，發(fā)育正常，但個體差異很大，血常規(guī)提示MCV<82flMCH<27pg，Hb輕至中度貧血，有時Hb正常，貧血的形態(tài)學(xué)分類呈小細(xì)胞低色素貧血，紅細(xì)胞大小不均、伴有異常形態(tài)，多數(shù)紅細(xì)胞內(nèi)可見亨氏小體，基因診斷須依據(jù)DNA分析。重型a地貧:亦稱HbBartzs胎兒水腫綜合征，胎兒多于妊娠中、晚期或產(chǎn)后數(shù)小時內(nèi)死亡，胎兒發(fā)育差，皮膚蒼白，輕度黃疸，全身水腫，肝脾腫大，腹腔、胸腔等體腔積液，常伴有多器官畸形，胎盤水腫且巨大。阮地中海貧血阮地中海貧血［5-7］是由于。珠蛋白基因突變引起血紅蛋白0鏈合成的減少或缺乏而形成的溶血性貧血。目前在全世界已發(fā)現(xiàn)了近2種突變類型，包括點(diǎn)突變和基因缺失，絕大多數(shù)0地貧是由于0珠蛋白基因點(diǎn)突變所致，突變涉及基因內(nèi)及側(cè)翼序列。在中國人群中共發(fā)現(xiàn)約30余種，其中常見的有CDs41-42，CD654，CD71-72，CD-29，CD-28，CD17，HbE，CDs27-28，CD43，占95%以上。0地貧常見類型：0地貧常見表型有輕型、中間型、重型0地貧和遺傳性胎兒血紅蛋白持續(xù)增多癥［8-9］。其中，輕型0地貧者能合成適量的0鏈，臨床表現(xiàn)為貧血不明顯或輕度貧血；中間型0鏈部分合成，其臨床表現(xiàn)介于重型和輕型之間，一般不需要輸血治療；重型0地貧者幾乎不能合成0鏈，臨床表現(xiàn)為地中海貧血貌、溶血性貧血，多需輸血治療，目前唯一可治愈的方法為骨髓移植。遺傳性胎兒血紅蛋白持續(xù)增多癥，臨床多表現(xiàn)為成人血紅蛋白F(HbF)持續(xù)增加，無特殊癥狀。0地貧的診斷：0地貧的診斷依據(jù)為：血常規(guī)提示MCV<82flMCH<27pg，Hb降低，貧血的形態(tài)學(xué)分類呈小細(xì)胞低色素性貧血，大小不均，淺染，可見異型紅細(xì)胞，血紅蛋白電泳分析血紅蛋白A2(HbA2)>3.5,HbF正?；蛏?，基因診斷依據(jù)DNA分析。二、地貧篩查及診斷流程對孕前或圍產(chǎn)保健檢查的患者夫妻雙方進(jìn)行血常規(guī)檢查初篩地貧，如一方MCV>82fl可以排除生育重型地貧兒的可能性，當(dāng)雙方均為MCV<82fl需要進(jìn)一步抽血行Hb電泳分析檢查。如血紅蛋白電泳分析結(jié)果提示HbA2>3.5，則應(yīng)懷疑為。地貧基因攜帶者，如HbA2<2.5，亨氏小體陽性，則建議配偶行MCV、Hb分析。根據(jù)雙方血常規(guī)的MCV項(xiàng)，Hb電泳分析，雙方為同型基因，則建議行產(chǎn)前診斷。雙方血常規(guī)的MCV和Hb電泳分析提示，如一方為a地貧，另一方正常，則正常婚育；如一方為a地貧，另一方初診為。地貧，建議雙方行a地貧基因診斷，如進(jìn)一步基因診斷考慮一方a地貧，另一方。地貧，則正常婚育；如一方為a地貧，另一方為。復(fù)合a地貧，建議行產(chǎn)前診斷。三、地貧篩查及診斷的注意事項(xiàng)血常規(guī)檢查血常規(guī)檢查既便捷且廉價，不可小覷，不可略去，以MCH<27pg或MCV<82fl為篩查標(biāo)準(zhǔn)，如出現(xiàn)上述篩查結(jié)果陽性，隨后應(yīng)該進(jìn)行血紅蛋白電泳，但同時應(yīng)注意進(jìn)行血清鐵代謝相關(guān)指標(biāo)的檢測，排除缺鐵性貧血的可能性。血紅蛋白電泳分析主要看各血紅蛋白組分的比例（A、F、A2），是否有異常條帶（異常Hb條帶），若血紅蛋白電泳結(jié)果出現(xiàn)HbA2<2.5，則高度懷疑為a地貧基因攜帶者；若出現(xiàn)HbA2>3.5,則應(yīng)懷疑為0地貧基因攜帶者［10］；若F值明顯升高，提示6。地貧；若出現(xiàn)帶，提示HbH??；若出現(xiàn)異常條帶，提示異常Hb。地貧基因診斷需注意基因診斷依舊存在局限性，檢查結(jié)果如果是陽性，說明所檢測樣品含有此種突變，如果是陰性結(jié)果只能說明所檢測樣品不含所檢測的突變類型，必要時可根據(jù)受檢個體表型行進(jìn)一步基因缺陷類型檢測。重型a地貧胎兒即HbBartzs水腫胎兒，孕期超聲檢查也具有較大意義。HbBartzs水腫胎超聲檢查常伴有特征性的表現(xiàn)：如頭皮水腫，胸腔、心腔和腹腔積液，漸進(jìn)性的腹水，肝脾增大，胎盤增大增厚，羊水過多或過少，胎兒宮內(nèi)發(fā)育遲緩等。研究表明，采用心胸比在早、中孕期檢測重型地貧胎兒的敏感度分別達(dá)到97.5%和1%［11］。超聲多普勒測量大腦中動脈收縮期峰值流速(MCA-PSV)也是預(yù)測胎兒重型a地貧的一個重要參數(shù)［12］。四、妊娠合并地貧的遺傳咨詢?nèi)绶驄D雙方都是標(biāo)準(zhǔn)型-1，即一/aa，則每次妊娠有1/4的機(jī)會生育水腫胎［13］;如夫婦一方是標(biāo)準(zhǔn)型-1，即--/aa另一方是標(biāo)準(zhǔn)型-2，即-a/-a，每次妊娠有1/4的機(jī)會生育HbH;如夫婦一方是標(biāo)準(zhǔn)型-1，即--/aa，另一方是靜止型，即-a/aa每次妊娠有1/4的機(jī)會生育HbH;夫婦雙方都是輕型。地貧攜帶者，每次妊娠有1/4的機(jī)會生育重型。地貧兒。五、妊娠合并地貧的產(chǎn)前診斷適應(yīng)證夫婦雙方都含a地貧等位基0--SEA，--THAI，或同時含aTa(T表示HbCS或QS等非缺失型突變)；夫婦一方為a地貧等位基0--SEA，另一方為aTa，夫婦一方為a地貧等位基因-SEA、aTa，另一方為(O地貧(--SEA，aTa)雙重雜合子；夫婦雙方同時為。地貧基因攜帶者。六、妊娠合并地貧產(chǎn)前診斷的進(jìn)展［14］臍血穿刺術(shù)即獲取胎兒血液后通過放射標(biāo)記的方法來評估珠蛋白鏈合成的相對比例，該方法胎兒丟失率約為3%，診斷錯誤率約為0.5%，其缺點(diǎn)是必須要等到妊娠18周之后才能進(jìn)行胎血取樣的操作，如發(fā)現(xiàn)胎兒受累，則只能實(shí)施晚期選擇性流產(chǎn)。目前，晚期胎兒血液取樣幾乎已被胎兒DNA分析所取代。羊膜腔穿刺術(shù)可直接從羊水細(xì)胞中提取DNA，也可以將羊水細(xì)胞進(jìn)行培養(yǎng)之后再提取DNA，其優(yōu)點(diǎn)是能夠獲得大量的DNA，適用于就診時孕周較大而無法進(jìn)行絨毛活檢術(shù)(chorionicvillisampling的夫婦，或者那些無法獲取絨毛組織者。絨毛活檢術(shù)通過超聲引導(dǎo)下經(jīng)宮頸吸取絨毛和超聲引導(dǎo)下經(jīng)腹絨毛取材都可以獲得高質(zhì)量的絨毛組織用于胎兒DNA診斷。無創(chuàng)檢查目前來說，胎兒有核紅細(xì)胞(nucleatedredbloodcellsNRBC)被認(rèn)為是進(jìn)行無創(chuàng)產(chǎn)前診斷最佳的靶細(xì)胞。從母體外周血中分離分選得到NRBC，再結(jié)合PCR、反向點(diǎn)雜交等方法來檢測確定地貧基因，常用的獲取NRBC的方法有磁激活細(xì)胞分選法、抗a珠蛋白抗體標(biāo)記染色、顯微操作［15］等。無創(chuàng)產(chǎn)前診斷可以有效地避免各種穿刺給孕母和胎兒造成的各種損傷，風(fēng)險(xiǎn)較有創(chuàng)產(chǎn)前診斷方法明顯降低。但是，孕婦外周血中胎兒細(xì)胞或者游離DNA數(shù)量少，分離難度大，價格昂貴，耗時較長，尚停留在實(shí)驗(yàn)階段。植入前遺傳學(xué)診斷植入前遺傳學(xué)診斷(preimplantationgeneticdiagnosis)代表了一種能夠讓風(fēng)險(xiǎn)夫婦得到不罹患疾病的孩子，且無需終止受累妊娠的藝術(shù)狀態(tài)。該技術(shù)應(yīng)用分子生物學(xué)技術(shù)去除攜帶嚴(yán)重遺傳性疾病的胚胎，在胚胎植入前進(jìn)行相應(yīng)的基因檢測，選擇正常胚胎植入宮內(nèi)，從而獲得健康的胎兒，國內(nèi)外均有成功報(bào)道的案例［16-17］。七、妊娠合并地貧的監(jiān)護(hù)妊娠合并地中海貧血屬于高危妊娠，需有經(jīng)驗(yàn)的產(chǎn)科醫(yī)生進(jìn)行系統(tǒng)管理。即使診斷明確的地貧孕婦，孕期仍需動態(tài)復(fù)查血常規(guī)，觀察貧血嚴(yán)重程度的變化，如達(dá)到輸血指征則考慮輸血糾正貧血。一般來講，孕期對于輕型a或。地中海貧血的患者沒有特殊治療大多數(shù)情況下妊娠結(jié)局是令人滿意的；除非有出血情況，很少需要輸血。每天應(yīng)預(yù)防性地補(bǔ)充60mg鐵劑和1mg葉酸。綜上所述，地中海貧血，尤其是