國(guó)外發(fā)生的重大藥害事件

國(guó)外發(fā)生的重大藥害事件百余年來，世界上屢屢發(fā)生致死、致殘的藥害事件?；仡欉@些歷史，可時(shí)時(shí)提醒我們密切關(guān)注藥品的安全問題，最大限度地減少藥品給人類健康帶來的危害，使這些悲劇不再重演。1.含汞藥物與肢端疼痛病國(guó)外用汞和汞化合物作為藥物已有1000多年的歷史，在阿拉伯國(guó)家應(yīng)用含汞的軟膏治療慢性皮膚病、麻風(fēng)等。哥倫布遠(yuǎn)航歸來后，歐洲流行梅毒，汞劑成為治療梅毒的唯一有效藥物。在英聯(lián)邦，嬰兒用的牙粉、尿布漂洗粉中含有汞和汞化合物，并曾經(jīng)廣泛用甘汞（氯化亞汞）作為幼兒的輕瀉藥和驅(qū)蟲藥。1890年以后，首先在英國(guó)，然后在其它國(guó)家不斷發(fā)現(xiàn)一些兒童發(fā)生肢端疼痛病，同時(shí)還有口腔發(fā)炎、牙齦腫脹、流涎、脫發(fā)、牙齒脫落等臨床癥狀和體征。經(jīng)過長(zhǎng)期的流行病學(xué)調(diào)查，證明許多病人是由于使用含汞藥物所致。僅在英格蘭和威爾士地區(qū)，在1939～1948年間死于含汞藥物中毒的兒童就有585人，其中多數(shù)是3歲以下的兒童。2.磺胺酏劑與腎功能衰竭磺胺類藥于20世紀(jì)30年代問世。1937年秋天，美國(guó)田納西州Massengill公司用工業(yè)溶劑二甘醇代替乙醇和糖來生產(chǎn)一種磺胺酏劑，供應(yīng)該國(guó)南方的幾個(gè)州，用于治療感染性疾病。到這一年9～10月間，這些地方忽然發(fā)現(xiàn)腎功能衰竭的病人大量增加。經(jīng)調(diào)查，由于服用這種磺胺酏劑而發(fā)生腎功能衰竭的有358人，死亡107人。尸檢表明腎臟嚴(yán)重?fù)p害，死于尿毒癥，究其原因，主要是二甘醇在體內(nèi)經(jīng)氧化代謝成草酸致腎損害所致。3.氨基比林與白細(xì)胞減少癥氨基比林是1893年合成的一種解熱鎮(zhèn)痛藥，1897年開始在歐洲上市，約1909年進(jìn)入美國(guó)市場(chǎng)。1922年以后，德國(guó)、英國(guó)、丹麥、瑞士、比利時(shí)和美國(guó)等國(guó)家逐漸發(fā)現(xiàn)，許多服用過此藥的病人出現(xiàn)口腔炎，發(fā)熱咽喉痛等癥狀。臨床檢驗(yàn)結(jié)果為白細(xì)胞減少癥、粒細(xì)胞減少癥，調(diào)查證明二者有因果關(guān)系。最終證實(shí)，氨基比林可導(dǎo)致粒細(xì)胞缺乏。從1931年到1934年，僅美國(guó)一個(gè)國(guó)家死于氨基比林引起白細(xì)胞減少癥的就有1981人，歐洲死亡200余人。1938年，美國(guó)決定把氨基比林從合法藥品目錄中取消，1940年以后，該國(guó)這種病人迅速減少。在丹麥，從30年代起就完全禁用該藥，在1951～1957年間調(diào)查時(shí)，沒有再發(fā)生由氨基比林引起的粒細(xì)胞減少癥、白細(xì)胞減少癥。1982年衛(wèi)生部以（82）衛(wèi)藥字第21號(hào)文公布淘汰氨基比林針劑、氨基比林片劑及復(fù)方氨基比林（含烏拉坦）針劑和復(fù)方氨基比林片劑（凡拉蒙）。4.二碘二乙基錫與中毒性腦炎綜合癥1954年，巴黎附近一個(gè)小鎮(zhèn)的藥房，自己研制生產(chǎn)一種含二碘二乙基錫的抗感染藥物，治療化膿性感染，結(jié)果發(fā)現(xiàn)有270多人出現(xiàn)頭痛、嘔吐、痙攣、虛脫、視力喪失等中毒性腦炎的癥狀，死亡110多人。這是一起未經(jīng)毒理試驗(yàn)評(píng)價(jià)所帶來的嚴(yán)重教訓(xùn)，錫本身無毒，但當(dāng)與有機(jī)碘結(jié)合后，就會(huì)變成劇毒物質(zhì)。5.三苯乙醇與白內(nèi)障三苯乙醇是20世紀(jì)50年代后期，美國(guó)默利爾公司生產(chǎn)的一種降膽固醇藥物。1961年，著名的Mayo醫(yī)院報(bào)告，在服用此藥的16例病人中，有6人出現(xiàn)皮膚干燥、頭發(fā)脫落、白內(nèi)障等癥狀，以后其他醫(yī)院也有類似報(bào)告。在強(qiáng)大的輿論壓力下，該公司于1962年被迫宣布停止該藥的生產(chǎn)并從市場(chǎng)上撤回產(chǎn)品。由于該藥品的不良反應(yīng)潛伏期長(zhǎng)，有些病人在停藥一年后還會(huì)發(fā)病，估計(jì)在幾十萬服藥者中，發(fā)生白內(nèi)障的約有l(wèi)000多人。6.氯碘羥喹(Clioquinol)與SMON病氯碘羥喹是1933年上市的抗阿米巴藥物，后來發(fā)現(xiàn)它能防治旅行者腹瀉，迅速風(fēng)行許多國(guó)家，包括日本。50年代后期，日本醫(yī)生發(fā)現(xiàn)有許多病人患亞急性脊髓視神經(jīng)病(簡(jiǎn)稱SMON病)，患者可有雙足麻木、刺痛、無力、癱瘓、失明等癥狀。由于各地報(bào)告的類似病例越來越多，日本厚生省于1967年撥出?？?，成立專門委員會(huì)對(duì)該病的病因進(jìn)行流行病學(xué)調(diào)查。委員會(huì)里包括微生物學(xué)、藥理學(xué)、神經(jīng)病學(xué)、神經(jīng)病理學(xué)、流行病學(xué)、統(tǒng)計(jì)學(xué)及其它臨床學(xué)科等方面的專家64人。4年以后，到1971年，才查清氯碘羥喹與SMON病的因果關(guān)系。據(jù)統(tǒng)計(jì)，日本各地因服用此藥而患SMON病的有11000多人，死亡幾百人。到1972年，日本各地都有受害者向法院提起訴訟，據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)，受理此案的有32個(gè)地方法院，7個(gè)高等法院。到1979年，各地法院先后作出判決，盡管這是在質(zhì)量檢驗(yàn)合格、正常用法用量情況下的藥品不良反應(yīng)，有關(guān)制藥企業(yè)仍要適當(dāng)進(jìn)行賠償。由于這個(gè)事件有關(guān)企業(yè)共賠償患者l195億日元，按當(dāng)時(shí)匯率計(jì)算約7億多元人民幣。7.孕激素與女嬰外生殖器男性化防與控制找到了對(duì)策。2.藥物性耳聾據(jù)二○○○年三月第一次全國(guó)“愛耳日”宣傳材料，我國(guó)有聽力語言殘疾人1770萬，占全國(guó)人口的16.77%，其中七歲以下聾兒達(dá)80萬，老年性耳聾有949萬，每年新生聾兒3萬余名。聽力障礙嚴(yán)重影響著這一人群的社會(huì)交往和生活質(zhì)量。據(jù)調(diào)查，在全國(guó)1770萬聽力語言殘疾人聾啞人中，由于用藥不當(dāng)造成的約占據(jù)20%，并以每年2－4萬人的速度遞增。目前已發(fā)現(xiàn)能引起聽神經(jīng)損害、導(dǎo)致耳聾的藥物有百多種，藥品的不良反應(yīng)和耳毒性藥物致聾問題已引起全社會(huì)的重視。耳毒性藥物致聾不僅威脅著成年人的健康和生活，而且威脅著成千上萬的兒童，危害著祖國(guó)的下一代和國(guó)家的未來。3.乙雙嗎啉誘發(fā)白血病乙雙嗎啉通過抑制人體細(xì)胞的分裂繁殖，從而達(dá)到治療牛皮癬的目的。自20世紀(jì)80年代初批準(zhǔn)生產(chǎn)以來，由于治療牛皮癬見效很快，價(jià)格也便宜，有不少?gòu)S家在生產(chǎn)。乙雙嗎啉是一種免疫抑制劑，能抑制DNA的合成，很容易引發(fā)白血病，是一種極強(qiáng)烈的致白血病的細(xì)胞毒藥物。它在治療牛皮癬的同時(shí)，除了對(duì)表皮細(xì)胞具有抑制作用外，對(duì)骨髓的造血細(xì)胞等也有抑制作用，常見的毒副作用為：白血球減少、血小板下降和肝腎功能損害。但它的潛伏期較長(zhǎng)，一般為3個(gè)月到15年，所以患者一般察覺不到它的危害，等真的得了白血病時(shí)，為時(shí)已晚。我國(guó)牛皮癬患者數(shù)千萬，每年都有部分患者因使用乙雙嗎啉導(dǎo)致白血病，這是一個(gè)數(shù)量驚人的群體。山東大學(xué)齊魯醫(yī)院腫瘤中心的張茂宏教授曾聯(lián)合省內(nèi)18家醫(yī)院建立協(xié)作組，總結(jié)了自1984年到1992年3月間，因乙雙嗎啉治療銀屑病引起的相關(guān)性白血病病例。令他們吃驚的是，最終統(tǒng)計(jì)結(jié)果竟然有140例之多，其中男性90例、女性50例，患者以20至50歲之間最多。乙雙嗎啉早在1985年就被世界衛(wèi)生組織宣布為禁用藥物。國(guó)家衛(wèi)生部從上世紀(jì)80年代初開始收集不良反應(yīng)報(bào)告，乙雙嗎啉是近20年來報(bào)告例數(shù)最多的5種藥品之一。從1999年開始，國(guó)家藥監(jiān)局每半年就對(duì)列入“黑名單”的藥物組織專家進(jìn)行審核，由于乙雙嗎啉等藥物因上報(bào)資料不全故在此前未被列入禁藥。2001年12月，乙雙嗎啉被列入國(guó)家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心第一期通報(bào)名單。由于使用乙雙嗎啉治療銀屑病可能會(huì)引起白血病的信息被通報(bào)后，經(jīng)專家們進(jìn)一步評(píng)價(jià)，SFDA于2002年10月正式發(fā)文，決定停止使用該品種。4.龍膽瀉肝丸導(dǎo)致腎損害龍膽瀉肝丸中的關(guān)木通含馬兜鈴酸，馬兜鈴酸造成的腎損害，醫(yī)學(xué)上最初報(bào)道于1964年，因其只是個(gè)例，所以未引起醫(yī)務(wù)界的重視。1993年，比利時(shí)醫(yī)學(xué)界發(fā)現(xiàn)馬兜鈴酸導(dǎo)致腎病，國(guó)外將其稱為“中草藥腎病”。北京中日友好醫(yī)院腎內(nèi)科1998年10月收治第一例馬兜鈴酸腎病病人，此后共有100多例此類患者入院，其中最多的就是服用龍膽瀉肝丸導(dǎo)致的腎損害病人；北京協(xié)和醫(yī)院、北京朝陽(yáng)醫(yī)院等亦多次有此類病例報(bào)告。針對(duì)此情況，國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局下發(fā)通知，自2003年3月1日起對(duì)含關(guān)木通的“龍膽瀉肝丸”嚴(yán)格按處方藥管理，后于4月2日取消了關(guān)木通的藥用標(biāo)準(zhǔn)，要求將含關(guān)木通的藥品采用木通代替。5.酮康唑引發(fā)中毒性肝損害酮康唑又稱里素勞，為廣譜抗真菌藥之一，但可明顯引發(fā)中毒性肝損害：口服后出現(xiàn)惡心、乏力、食欲不振，皮膚及鞏膜黃染；外用部位呈現(xiàn)皮膚紅腫、瘙癢加劇，特別是以往有肝炎病史或飲酒者，可加重病情。發(fā)生此現(xiàn)象者以大于40歲的女性居多，療程越長(zhǎng)發(fā)病率越高，病死率也很高。1986～1992年酮康唑治療甲癬、腳癬，引起肝損害22例，死亡3例。6.20世紀(jì)80年代乙亞胺治療腫瘤，誘發(fā)白血病66例。7．上世紀(jì)80～90年代，蝮蛇抗栓酶臨床應(yīng)用后引起過敏反應(yīng)、頭暈、肢體疼痛和急性腎衰竭等500余例。8．1989～1991年，環(huán)孢霉素引起肝臟毒性30余例。9．90年代，感冒通治療感冒引起血尿60余例，大部分病例為兒童。藥害歷史事件的啟示國(guó)內(nèi)外類似的藥品不良反應(yīng)危害事件還有不少。限于當(dāng)時(shí)的歷史條件，這些事件的產(chǎn)生，有的是因?yàn)榉ㄒ?guī)不健全，未經(jīng)審批或?qū)徟粐?yán)；有的是由于人的認(rèn)識(shí)水平的限制，在批準(zhǔn)上市以前沒有發(fā)現(xiàn)；有的是由于新藥開發(fā)時(shí)受試的人群樣本太少，許多嚴(yán)重的不良反應(yīng)難以發(fā)現(xiàn)；還有因同系物的開發(fā)放寬了安全性試驗(yàn)，管理過程中要求不嚴(yán)等原因造成。這些嚴(yán)重藥害事件帶給我們的教訓(xùn)是非常深刻的，同時(shí)也給了我們?cè)S多啟示：提高臨床前研究水平，完善相關(guān)資料。人的生命是寶貴的，藥品作為直接與人體相互作用的物質(zhì)，其安全性必須受到高度重視。因此，不斷提高臨床前安全性研究技術(shù)水平，完善相關(guān)資料，提供全面、詳細(xì)、科學(xué)的藥物安全性信息，無疑對(duì)于降低藥品對(duì)人體的危害具有重要的參考意義。加強(qiáng)藥品上市前的嚴(yán)格審查。藥品是關(guān)系到人體健康的特殊商品，由于現(xiàn)代生產(chǎn)技術(shù)的突飛猛進(jìn)，經(jīng)批準(zhǔn)上市后，其產(chǎn)量巨大、應(yīng)用范圍廣泛，一旦藥品本身存在的缺陷未能在臨床前研究中發(fā)現(xiàn)并加以控制，其后果是嚴(yán)重的。因此，藥品審批部門應(yīng)對(duì)藥品上市前的申報(bào)資料加強(qiáng)審查，確保安全性不確定的藥物不能上市。例如，盡管反應(yīng)停事件的危害面如此之大，但是在美國(guó)、瑞士和當(dāng)時(shí)的東德等國(guó)家，由于在進(jìn)口藥審批方面嚴(yán)格把關(guān)，僅少數(shù)人從國(guó)外帶回