魏慶宇-特異性免疫治療在過敏性疾病中的治療價值

特異性免疫治療在過敏性疾病中的治療價值解放軍第202醫(yī)院變態(tài)反響科魏慶宇1內(nèi)容概要：特異性免疫治療在過敏性疾病中的治療價值皮下免疫治療的開展和臨床證實阿羅格作為唯一批準(zhǔn)的雙螨制劑經(jīng)臨床證實療效確切病例分享2SIT的療效已被大量研究證實PurkeyMT,etal.IntForumAllergyRhinol,2013;3:519–531.AIT免疫學(xué)評估研究報告研究方法、過敏原免疫學(xué)評估結(jié)果Hoobyetal.(2010)SCIT、花粉SCIT增加IgG1和IgG4抗體生成Riechelmann.(2010)SCIT、屋塵螨SCIT增加IgG4抗體生成Tabaretal.(2011)SCIT3年和5年、屋塵螨SCIT增加IgG4抗體生成（3年）Pfaaretal.(2011)SCIT、花粉SCIT增加IgG4抗體生成Mauroetal.(2007)SCITvsSLIT、花粉SCIT增加IgG4抗體生成，SLIT不增加IgG4抗體生成AIT癥狀-藥物評分(SMS)研究研究方法、過敏原SMS評分結(jié)果Mauroetal.(2007)SCITvsSLIT、花粉SCIT與SLIT治療后SMS評分無差異Hoobyetal.(2010)SCIT、花粉SCIT降低SMS評分（隨訪18個月）Riechelmann.(2010)SCIT、屋塵螨SCIT改善SMS評分Pfaaretal.(2011)SCIT、花粉SCIT降低SMS評分（隨訪2年）Tabaretal.(2011)SCIT3年和5年、屋塵螨SCIT5年較3年可更好的改善SMS評分AIT生活質(zhì)量調(diào)查(RQLQ)研究研究方法、過敏原RQLQ調(diào)查結(jié)果Powelletal.(2007)SCIT、花粉SCIT提高患者生活質(zhì)量Riechelmann.(2010)SCIT、屋塵螨SCIT提高患者生活質(zhì)量（隨訪1年）Pfaaretal.(2011)SCIT、花粉SCIT提高患者生活質(zhì)量（隨訪1年）Tabaretal.(2011)SCIT3年和5年、屋塵螨SCIT5年和3年均可提高患者生活質(zhì)量SIT臨床獲益優(yōu)于藥物治療獲益緩解癥狀減輕癥狀過敏性哮喘療效確切變應(yīng)原特異性的預(yù)防新發(fā)過敏和哮喘長期療效以及對疾病”修飾”作用：治療后持續(xù)療效增加的效應(yīng)（2-3年）減少合并藥物ICS：哮喘治療療效變應(yīng)原依賴的SCIT藥物治療ICS=inhaledsteroids過敏性疾病患病率逐年增加，社會經(jīng)濟負(fù)擔(dān)增高我國過敏性鼻炎的自報患病率為11.1％。全球兒童哮喘患病率3.3％～29％，我國1990年兒童哮喘患病率0.91％，2000年增長至1.5％李蘭等，成都市城區(qū)兒童哮喘流行病學(xué)調(diào)查的社會衛(wèi)生經(jīng)濟學(xué)分析。四川醫(yī)學(xué)2011年9月第32卷(第9期)成都市哮喘兒童約7萬1年直接經(jīng)濟損失高達3.5億元藥物經(jīng)濟學(xué)研究在我國，治療費用高一直是限制SIT臨床應(yīng)用的重要原因開展SIT與傳統(tǒng)藥物治療之間的藥物經(jīng)濟學(xué)評價顯得尤為重要SLIT-藥物經(jīng)濟學(xué)研究前瞻性，隨機對照，觀察性研究，塵螨過敏的成人哮喘患者70例，其中SLIT組50例，對照組20例，在SLIT治療2年后進行評估，并繼續(xù)隨訪至第5年在第一年SLIT+藥物治療組的平均年花費明顯高于藥物治療組，隨后開始減低，在5年觀察期結(jié)束時明顯低于對照組Arino

e.a.AnnAllergyAsthmaImm2009;103:254-9.SCIT-藥物經(jīng)濟學(xué)研究回憶性分析102390例新診斷的過敏性鼻炎兒童患者〔<18歲〕的佛羅里達州醫(yī)療索賠數(shù)據(jù)，其中3048例接受特異性免疫治療。結(jié)果顯示盡管僅16%的患者完成3年的SIT治療，但是與接受SIT治療前費用比較SIT治療后患者的經(jīng)濟負(fù)擔(dān)明顯減少Hankin

etal.

J

Allergy

Clin

Immunol

2008;121:227-32SCIT-藥物經(jīng)濟學(xué)研究大樣本回憶性配對隊列研究，SIT組2771例過敏性鼻炎患者接受18個月SCIT治療與對照組比較，SICIT治療顯著減少患者的經(jīng)濟負(fù)擔(dān)Hankinetal.AnnAllergyAsthmaImm2010;104:79-85結(jié)論國內(nèi)外研究說明，SIT療效優(yōu)于藥物治療藥物經(jīng)濟學(xué)研究均證實SIT〔無論SLIT還是SCIT〕的低本錢高效益目前有關(guān)SCIT和SLIT比照的藥物經(jīng)濟學(xué)研究尚少，有待更多數(shù)據(jù)證實內(nèi)容概要：特異性免疫治療在過敏性疾病中的治療價值皮下免疫治療的開展和臨床證實阿羅格作為唯一批準(zhǔn)的雙螨制劑經(jīng)臨床證實療效確切病例分享11NietoA,etal.JAllergyClinImmunol2009;124:157-61.共納入5項meta分析Wilson2003Olaguibel2005Calamita2006Penagos2006Penagos2008綜合評估過去已發(fā)表的SLIT的meta-分析各個SLIT-meta分析的結(jié)果不一致NietoA,etal.JAllergyClinImmunol2009;124:157-61.研究序號哮喘鼻結(jié)膜炎兒童1獲益不獲益2不獲益3獲益4不獲益獲益*5獲益成人2獲益4不獲益獲益*1，3，5meta分析不包括成人*對哮喘合并鼻結(jié)膜炎患者獲益研究結(jié)論：目前的meta分析不能提供足夠的證據(jù)來支持SLIT在變態(tài)反響性疾病臨床實踐中的應(yīng)用研究結(jié)論NietoA,etal.JAllergyClinImmunol2009;124:157-61.除了皮下注射途徑外，其他的免疫治療途徑還未得到FDA的推薦，在美國SLIT的安全性和有效性仍有待觀察。FDA不支持口服免疫治療或SLITJALLERGYCLINIMMUNOL.2011;127(1):s1-s552011美國指南(AAAAI)：

FDA不支持口服免疫治療或SLITPage152010德國指南：

螨-SLIT不能替代螨-SCIT對于塵螨過敏性疾病……SLIT不能替代SCITAllergologie,Jahrgang33,Nr.1/2010,S.3–34203過敏性鼻炎：平均年齡26歲兩年病癥對戶塵螨過敏SCIT(n=96)：(屋塵螨+粉塵螨)制劑SLIT(n=97)：(屋塵螨+粉塵螨)滴劑治療期：3年隨機SCIT及SLIT對螨過敏鼻炎患者的長期療效研究觀察期：3年觀察指標(biāo)：鼻氣管阻力評分、分泌物評分、噴嚏評分、病癥評分等TahamilerR,etal.ORL2008;70:144–150193人完成6年觀察P=0.001P=0.000治療3年后SCIT對各評分的改善顯著優(yōu)于SLITTahamilerR,etal.ORL2008;70:144–150總評分=鼻氣管阻力評分+分泌物評分+噴嚏評分SCIT的短期療效優(yōu)于SLIT總評分=鼻氣管阻力評分+分泌物評分+噴嚏評分P<0.05P<0.05P>0.05P>0.05SLIT組：停藥3年后各評分顯著增加SCIT組：停藥3年后各評分未顯著增加停藥3年后SLIT組各評分顯著增加TahamilerR,etal.ORL2008;70:144–150SCIT的長期療效優(yōu)于SLITTahamilerR,etal.ORL2008;70:144–150研究結(jié)論本研究顯示，SCIT對螨過敏鼻炎患者的短期及長期療效優(yōu)于SLITSCIT的療效確切局部SLIT研究顯示可使患者獲益，但目前尚未有足夠的證據(jù)支持SLIT在臨床實踐中的應(yīng)用各項SLIT-meta分析對患者的效果不一致螨SLIT對過敏性鼻炎患者未見顯著獲益頭對頭研究顯示:螨SCIT的短期及長期療效優(yōu)于螨SLITmod.acc.toG.B.Pajnoetal.,JAllergyClinImmunol116(6):1380-1381(2005)

TahamilerR,etal.ORL2008;70:144–150SCIT是免疫治療的最佳方式EASSI——醫(yī)生模式SCIT治療哮喘88項研究3459例哮喘患者防止變應(yīng)原非特異性或特異性BHR預(yù)防惡化減少口服藥物使用NNT=4NNT=3NNT=4AbramsonMJ.Injectionallergenimmunotherapyforasthma.CochraneDatabaseSystRev.2010EASSI(European

Adverse

Systemic

Reactions

Survey

on

Allergen

Immunotherapy)歐洲變應(yīng)原免疫治療致全身不良反響調(diào)查NNT：NumberNeededtobeTreated，需治指數(shù)BHR：bronchialhyperresponsiveness，氣道高反響性SCIT的潛力有關(guān)SCIT的觀點薈萃分析中治療鼻炎的療效長期療效平安性依從性藥物經(jīng)濟學(xué)未來的選擇長期療效：成人中持續(xù)15年的療效EAACICongress2014VAS*p<0.005***長期療效：預(yù)防新發(fā)致敏原新發(fā)致敏原比例〔%〕DesRochesA,etal.JAllergyClinImmunol.

1997

Apr;99(4):450-3.PajnoGB,etal.ClinExpAllergy.

2001

Sep;31(9):1392-7.Purello-D'AmbrosioF,etal.ClinExpAllergy.2001Aug;31(8):1295-302.EngPA,etal.Allergy.

2002

Apr;57(4):306-12M?llerC,etal.JAllergyClinImmunol.

2002

Feb;109(2):251-6.SCIT的平安性

來自AAAAI和/或ACAAJ成員2008-2011年的數(shù)據(jù)在適當(dāng)?shù)?890萬例注射中，無因SCIT導(dǎo)致的死亡96%的全身性不良反響為1級或2級，而總體全身不良反響發(fā)生率為0.1%/注射“根據(jù)近期美國和歐洲文獻，觀察到SCIT相關(guān)死亡發(fā)生率降低。在過去4年中，無一例被記錄。”SCIT的平安性

來自美國的數(shù)據(jù)來自美國監(jiān)測研究報告的SCIT相關(guān)死亡人數(shù)免疫治療的平安性：我們從監(jiān)測調(diào)查中得到了什么？KannanJA,EpsteinTG.CurrAllergyAsthmaRep2013;13:381-388年份：1945

1984

1989

2001

2007

2011死亡人數(shù)：

24174160Lockeyetal,JACI1987Reidetal,JACI1993Bernstelnetal,JACI2004Bernstelnetal,AAACI2010Epsteinetal,AAACI2011,2013CaminatiM,etal.ExpertRevClinImmunol.2015;11(2):233-45嚴(yán)重不良反響發(fā)生率減少，大多數(shù)SAEs為中度且可逆>0.2%/注射高變應(yīng)原敏感性長期治療未控制的哮喘50:50:50規(guī)那么50%使用處方藥的患者50%劑量50%

時間3年依從性：SCIT和SLITLindaS.Cox.JAllergyClinImmunolPract2014;2:156-60Egert-SchmidtA-M,etal.PatientPreferAdherence2014;8:1457-81依從的患者比例（%）英國國家衛(wèi)生研究院開展的薈萃分析病癥評分〔SS〕生活質(zhì)量〔所有測評工具〕藥物評分〔MS〕SMS生活質(zhì)量〔QLQ〕效應(yīng)量〔SMD〕各組vs撫慰劑，p<0.001MeadowsA,etal.HealthTechnolAssess2013;17(27):vi,xi-xiv,1-322季節(jié)性過敏性鼻炎〔花粉和鏈格孢菌致敏〕波蘭SCIT的藥物經(jīng)濟學(xué)研究79例花粉過敏者〔17-59歲〕接受SCIT治療達3年從社會角度觀察使用SCIT治療過敏性鼻炎及伴發(fā)的過敏性疾病之前和之后的直接年費用〔包括藥物治療和醫(yī)生門診的費用〕SCIT治療前SCIT治療3年P(guān)值癥狀評分23.1（21.7–25.4）5.3(4.3–6.4)p=0.000001口服藥物的使用78.8%藥物成本(年平均)241.85歐元76.7歐元p=0.000001Conclusion比較SCIT和SLIT療效的薈萃分析結(jié)果顯示SCIT不具有劣效性新的數(shù)據(jù)提示，停止SCIT治療后，療效可長達15年新的平安性數(shù)據(jù)評估證實SCIT平安證實SCIT擁有良好的本錢效益比最正確依從性/堅持性評估顯示SCIT比SLIT的依從性更佳大多數(shù)新的治療方案會使用SCIT內(nèi)容概要：特異性免疫治療在過敏性疾病中的治療價值皮下免疫治療的開展和臨床證實阿羅格作為唯一批準(zhǔn)的雙螨制劑經(jīng)臨床證實療效確切病例分享36阿羅格

核心臨床研究匯總NHD/2015/SL01V1有效期2016年7月內(nèi)容臨床療效中國研究數(shù)據(jù)中國上市后前瞻性多中心研究中國人群過敏性鼻炎的隊列研究國際研究數(shù)據(jù)土耳其兒童過敏性鼻炎和哮喘DBPC研究土耳其兒童過敏性鼻炎和哮喘2年開放式隨訪研究土耳其SIT預(yù)防兒童新增過敏研究德國上市后前瞻性隊列研究德國多中心回憶性研究德國過敏性鼻炎/結(jié)膜炎和或哮喘DBPC研究平安性中國上市后回憶性單中心數(shù)據(jù)中國上市后前瞻性多中心數(shù)據(jù)NHD/2015/SL01V1有效期2016年1月臨床療效

中國阿羅格

上市后研究多中心、開放性、單臂、觀察性研究；全國9家中心醫(yī)院共272例過敏性鼻炎和/或過敏性哮喘患者；患者年齡4-55歲，平均(24.3±14.10)歲評價阿羅格治療中國過敏性鼻炎和/或過敏性哮喘患者1年的有效性和平安性。中國人群研究eposter2014SingaporeICAAIR:///abstracts/9480.NHD/2015/SL01V1有效期2016年1月阿羅格

顯著改善患者VAS評分中國人群研究6個月后，76.1%患者主觀VAS評分改善6個月后，77.9%患者客觀VAS評分改善較基線下降(均值)較基線下降(均值)患者主觀VAS評分患者客觀VAS評分**##*p<0.0001#p<0.00016個月12個月6個月12個月eposter2014SingaporeICAAIR:///abstracts/9480.阿羅格顯著改善患者病癥評分中國人群研究eposter2014SingaporeICAAIR:///abstracts/9480.較基線下降(均值)患者病癥評分*6個月12個月**p<0.0001臨床療效

中國人群過敏性鼻炎的隊列研究

多中心、隊列研究164例過敏性鼻炎患者〔兒童和成人〕伴有/不伴有屋塵螨過敏哮喘；106例患者接受阿羅格?治療觀察SIT長期療效和預(yù)防作用主要評價指標(biāo)：病癥藥物評分(SMS)，視覺模擬評分(VAS)，總免疫球蛋白E(tIgE)和特異性IgE(sIgE)OtolaryngHeadNeckSurg2013Jul;149(1):40-6.篩選期〔1年〕治療期(3年)SIT+藥物*基線隨訪期(2年)治療期(3年)藥物*隨訪期(2年)SIT終止(3年)研究終止(5年)藥物*：抗組胺藥，鼻內(nèi)和全身糖皮質(zhì)激素中國人群研究對照組(n=40)SIT組(n=106)阿羅格?治療3年和5年SMS和VAS評分顯著減少OtolaryngHeadNeckSurg2013Jul;149(1):40-6.中國人群研究SIT治療和研究終止時SMS評分下降比例***p<0.001SIT治療和研究終止時VAS評分下降比例***p<0.001阿羅格?治療顯著預(yù)防哮喘發(fā)生OtolaryngHeadNeckSurg2013Jul;149(1):40-6.中國人群研究治療5年后過敏性鼻炎患者新發(fā)哮喘例數(shù)SIT組(n=55)對照組(n=23)P值*進展哮喘患者例數(shù)670.03未進展哮喘患者例數(shù)4916風(fēng)險比(95%CI)3.57（1.05-12.19）臨床療效

德國上市后前瞻性隊列研究前瞻性，開放性，多中心，觀察性隊列研究；523例年齡為5-71歲的成人和兒童(含塵螨等過敏原)患者，其中106名為哮喘患者；接受阿羅格

治療2年，采用視覺模擬評分表進行患者的自我評價，共完成584份問卷AllergoJ2007;16(3):193-8.入選523例(584份問卷)入選443例(523份問卷)SCIT治療1年后：入選443例(463份問卷)SCIT治療2年后：入選58例(60份問卷)排除標(biāo)準(zhǔn)：—SCIT治療前VAS評分3分更低—過敏原種類超過3種—病史資料無有用數(shù)據(jù)平安性評價療效評價阿羅格改善哮喘病癥，減少合并用藥AllergoJ2007;16(3):193-8.哮喘病癥變化(n=106)哮喘合并用藥變化(n=106)阿羅格顯著改善患者臨床病癥阿羅格SCIT治療1年后，94%的患者自評病癥改善AllergoJ2007;16(3):193-8.臨床療效

德國多中心回憶性研究

回憶性，多中心研究；271例〔9-81歲〕IgE介導(dǎo)的屋塵螨過敏性鼻炎，眼部病癥，支氣管病癥，哮喘患者Allergologie1994;17(4):154-9.阿羅格?治療3年后90%的患者病癥明顯改善Allergologie1994;17(4):154-9.臨床醫(yī)生評估：SCIT后患者病情變化(n=256)阿羅格?治療3年86%的患者其他藥物需求減少Allergologie1994;17(4):154-9.臨床醫(yī)生評估：SCIT后額外藥物使用(n=215)阿羅格?治療3年92%支氣管病癥患者病癥改善Allergologie1994;17(4):154-9.臨床醫(yī)生評估：SCIT后額外支氣管病癥(n=215)臨床療效

德國過敏性鼻炎/結(jié)膜炎和/或哮喘DBPC研究隨機，雙盲，撫慰劑對照，多中心研究；共篩選186例IgE介導(dǎo)的過敏性鼻炎/結(jié)膜炎和或哮喘(GINAI/II)成人患者；符合方案集64例，平安性數(shù)據(jù)集135例。試驗組接受阿羅格?治療。主要終點：病癥藥物評分(SMS)AbstractBookEAACI2006

治療組

試驗組N=70PlaceboN=65年齡(年)均值(范圍)32(18-56)33(18-56)性別女性/男性43/2741/24無哮喘N4443合并哮喘N2622無/吸煙史/吸煙n/n/n40/12/1832/16/17患者基線資料〔平安數(shù)據(jù)集n=135〕阿羅格?顯著改善成人患者病癥-藥物評分AbstractBookEAACI2006病癥藥物評分(符合方案集n=64)試驗組安慰劑P值癥狀-藥物評分(與基線比較)-88-360.017總癥狀(均值)-85.5-40.30.0145藥物評分(均值)-2.5000.0381阿羅格?有效減少過敏病癥和藥物使用量AbstractBookEAACI2006無藥物治療最輕病癥天數(shù)(n=64)NOVO-HELISEN?Depot：阿羅格?阿羅格?顯著升高特異性IgG1和IgG4抗體濃度A:基線,B:足劑量治療完成