乙型病毒性肝炎的治療

乙型病毒性肝炎的治療1、急性乙型肝炎的治療成人急性乙型肝炎一般為自限性疾病，約95％以上病人經(jīng)過充分休息、適當?shù)臓I養(yǎng)和應用一般護肝藥物即可痊愈。一般不需要抗病毒治療。2、慢性乙型肝炎的治療（1）總體目標：慢性乙型肝炎治療的總體目標是最大限度地長期抑制或消除HBV，減輕肝細胞炎癥壞死及肝纖維化，延緩和阻止疾病進展，減少和防止肝臟失代償、肝硬化、HCC及其并發(fā)癥的發(fā)生，從而改善生活質量和延長存活時間。慢性乙型肝炎治療主要包括抗病毒(包括α干擾素治療和核苷類似物治療)、免疫調節(jié)、抗炎保肝、抗纖維化和對癥治療，其中抗病毒治療是關鍵，只要有適應證，且條件允許，就應進行規(guī)范的抗病毒治療。（2）抗病毒治療的適應癥：對于HBeAg陽性慢性乙型肝炎患者，需要ALT水平≥2倍正常值上限，HBVDNA水平≥105拷貝/ml；對于HBeAg陰性慢性乙型肝炎患者，需要ALT水平≥2倍正常值上限，HBVDNA水平≥104拷貝/ml。對于ALT水平升高、但低于2倍正常值上限的患者，多數(shù)臨床指南建議，可行肝活檢檢查，如有異常，可以給予抗病毒治療。但也有專家建議，這些患者只要有肝功能異常，且排除其他原因所致，即可行抗病毒治療。ALT正常的患者，目前不主張給予抗病毒治療。（3）抗病毒治療應答反應的定義慢性乙型肝炎（CHB）的治療主要是抗病毒治療。為了便于比較不同藥物的療效，目前已對抗病毒治療的應答反應按應答類型和評價時間進行了統(tǒng)一的定義（見表1）。表1.抗病毒治療應答反應的定義應答類別定義生化學應答(BR)血清ALT下降到正常值范圍病毒學應答(VR)PCR方法檢測血清HBVDNA水平，達到不可測水平，對于HBeAg陽性患者，需同時伴有HBeAg消失。無應答(IFN治療不適用)至少治療24周后血清HBVDNA下降<2log10IU/mL病毒學復發(fā)停止治療后至少連續(xù)2次、間隔超過4周檢測血清HBVDNA，上升超過1log10IU/mL。組織學應答(HR)和治療前相比，組織學活動評分至少下降2分，同時沒有纖維化評分的惡化。完全應答(CR)符合生化學和病毒學應答標準，而且HBsAg消失。評價時間維持應答在治療過程中維持抗病毒應答反應。治療結束時應答治療結束時達到的應答反應。持久應答治療結束后隨訪6個月或12個月以上，療效維持不變。（4）抗病毒藥物有2大類，即α干擾素類和核苷（酸）類似物類，見表5，臨床療效比較見表6，兩類藥物的優(yōu)缺點見表7。表2抗HBV藥物通用名商品名生產(chǎn)商上市時間重組干擾素ɑ-2b甘樂能?ScheringCorporation1992拉米夫定賀普丁?GlaxoSmithKline1999阿德福韋酯賀維力?GileadSciences2005聚乙二醇化干擾素α-2a派羅欣?HoffmannLa-RocheInc.2005恩替卡韋博路定?Bristol-MyersSquibb2006聚乙二醇化干擾素α-2b佩樂能Schering-Plough2007替比夫定素比伏?Idenix/Novartis2007替諾福韋*VireadGileadSciences2008表3已上市的抗HBV藥物的療效比較療效指標ADVPEGLMVTDFTBVETVHBeAg陽性慢性乙肝HBVDNA下降中位數(shù)（Log）3.54.55.56.26.46.9HBVDNA低于檢測下限的比例（%）212544806068ALT正?；?）613975777768組織學改善率（%）683862746572HBeAg血清轉換率122721212221HBeAg陰性慢性乙肝HBVDNA下降中位數(shù)（Log）3.94.14.74.65.25.0HBVDNA低于檢測下限的比例（%）646373958890ALT正?；?）773879797478組織學改善率（%）644866726770注：1、治療48-52周的療效，不是頭對頭的研究；2、ADV、PEG、LMV、TDF、TBV和ETV分別代表阿德福韋、聚乙二醇化干擾素、拉米夫定、替諾褔韋、替比夫定和恩替卡韋；3、HBVDNA的檢測下限：阿德福韋，1000拷貝/ml；其他藥物，300-400拷貝/ml；4、組織學改善定義為HAI評分減少≥2分。表4.干擾素和核苷（酸）類似物抗HBV藥物的優(yōu)缺點比較特點聚乙二醇化干擾素核苷（酸）類似物給藥途徑皮下，每周1次口服，每日1次人體耐受性差好臨床監(jiān)測頻繁，費用較大1-3個月監(jiān)測1次療程1年80%以上不確定HBVDNA下降最大幅度(log)4.56.9對高病毒載量患者的療效（≥109IU/ml）差仍有效HBeAg血清轉換率（療程1年）約30%約20%療程大于1年的HBeAg血清轉換率無數(shù)據(jù)30%-50%HBeAg血清轉換后的穩(wěn)定性80%80%HBsAg轉陰率3%-4%0-3%耐藥無LMV++++，ADV++、TBV++TDF和ETV不易耐藥代償性肝硬化不推薦應用可推出失代償?shù)陌l(fā)生失代償性肝硬化禁用可能提高生存率（5）抗病毒治療的終點CHB患者的抗病毒治療必須將HBVDNA降至盡可能低的水平。抑制病毒復制一方面可使生物化學指標恢復、組織學改善、預防并發(fā)癥的發(fā)生；另一方面還能降低核苷（酸）類似物（NA）的耐藥風險，增加HBeAg陽性CHB患者的HBeAg血清學轉換率。建議盡可能采用敏感的方法檢測HBVDNA。①理想的治療終點：為HBsAg轉陰，伴或不伴抗抗HBs的出現(xiàn)。達到理想終點往往預示炎癥緩解、遠期預后改善。②滿意的治療終點：對于HBeAg陽性的CHB患者，滿意的治療終點是持續(xù)的HBeAg血清學轉換和HBVDNA低于檢測下限。這種轉換多伴隨預后的改善。③基本的治療終點：對于未能達到HBeAg陽性血清學轉換的HBeAg陽性CHB患者和HBeAg陰性CHB患者，在NA持續(xù)治療或干擾素治療后維持HBVDNA低于檢測下限，患者仍然可以獲益，使疾病進展緩慢。（6）治療方案目前，有循證醫(yī)學證據(jù)支持的CHB治療策略仍為應用干擾素或NA單藥治療。聯(lián)合用藥在延緩及降低耐藥性產(chǎn)生方面明顯優(yōu)于單一治療，但療效仍需臨床試驗支持。美國肝病學會(AASLD)最新推薦治療方案見表8。由于我國仍為發(fā)展中國家，各地經(jīng)濟發(fā)展不平衡，醫(yī)療資源有限，在臨床上選用藥物時，需根據(jù)具體經(jīng)濟條件而定，該AASLD的推薦方案僅作為參考。（7）療程目前推薦的α干擾素治療的療程為1年，但已有專家根據(jù)患者的應答情況，適當延長療程。AASLD慢性乙型肝炎臨床指南中對于核苷(酸)類似物治療療程的建議是:HBeAg陽性慢乙肝患者在出現(xiàn)血清學轉換后，應繼續(xù)持續(xù)治療6個月，然后可停止治療。對于HBeAg陰性慢乙肝，建議－直治療到出現(xiàn)HBsAg清除，才停止治療。治療結束后一定要密切監(jiān)測以防病毒學復發(fā)和病情加重。對于失代償肝硬化和肝移植后肝炎復發(fā)者，推薦終生治療。（8）治療的監(jiān)測和隨訪治療過程中應對相關指標定期監(jiān)測和隨訪，以評價療效和提高依從性：(1)生化學指標治療開始后每月1次，連續(xù)3次，以后隨病情改善可每3個月1次；(2)病毒學標志治療開始后每3個月檢測1次HBsAg、HBeAg、抗-HBe和HBVDNA；(3)根據(jù)病情需要，檢測血常規(guī)、血清磷酸肌酸激酶和肌酐等指標；（4）HBsAg和HBeAg水平的檢測，對療效預測有重要價值。（9）核苷（酸）類似物耐藥的預防及處理①核苷（酸）類似物耐藥的有關定義病毒學突破是指在連續(xù)治療中達到病毒學應答后血清HBVDNA自最低值上升>1log10(10倍)；病毒學反彈是指在連續(xù)治療中達到病毒學應答后，血清HBVDNA上升>20,000IU/mL或超過治療前的水平；生化學突破是指在連續(xù)治療中達到復常后，ALT上升超過正常值上限；基因型耐藥是指檢測到可導致對正在治療的核苷類藥物耐藥的突變；臨床耐藥是指在基因型耐藥基礎上出現(xiàn)病毒學反彈和生化學突破。②核苷（酸）類似物耐藥的預防與監(jiān)測最有效的措施是避免不必要的治療。其他措施還有：初始治療選用強效抗病毒和低耐藥發(fā)生率的藥物或聯(lián)合治療；早期治療（如治療3個月）無應答者應及早改用其他藥物(換藥策略)；治療過程中(如治療24周或48周)表現(xiàn)為部分應答或不充分應答者，采用加藥治療策略。治療過程中需對核苷（酸）類似物耐藥性進行監(jiān)測。治療期間每3-6個月檢測血清HBVDNA(PCR法)，對于病毒學反彈的患者確認其服藥的依從性，用基因型檢測確認抗病毒耐藥的發(fā)生。③核苷（酸）類似物耐藥的處理對于LAM耐藥者，加ADV或替諾福韋；或停LAM，換用Truvada（恩曲他濱200mg和替諾福韋300mg）；或停LAM，換用ETV，但易發(fā)生恩替卡韋耐藥。對ADV耐藥者，加用LAM；或停LAM，換用Truvada；或換用或加用ETV。對ETV耐藥者，換用或加用阿德福韋或替諾福韋。對LdT耐藥者，處理方法同LAM耐藥者。（10）特殊人群的治療①HBV/HIV合并感染患者的治療對于符合慢性乙型肝炎診斷標準的患者應當實施治療。一過性或輕微ALT升高（1～2×ULN）的患者應當考慮肝活檢。對于沒有進行HAART治療和近期不需要進行HAART治療的患者，應當選用無抗HIV活性藥物進行抗乙型肝炎病毒治療，例如聚乙二醇化干擾素α、阿德福韋酯。盡管替比夫定無抗HIV活性，但在這種情況下也不應當選用。對于將要同時進行抗HBV和抗HIV治療的患者，應當選用對這兩種病毒均有效的藥物。優(yōu)先選用拉米夫定加替諾福韋或恩曲他濱加替諾福韋。對于正在接受有效HARRT治療的患者，若HARRT方案中無抗乙型肝炎病毒藥物，則可選用聚乙二醇化干擾素α、阿德福韋酯或恩替卡韋治療。對于拉米夫定耐藥患者，應當加用替諾福韋或阿德福韋酯治療。當需要改變HAART方案時，不應當在無有效藥物替代前就中斷抗乙型肝炎病毒的有效藥物，除非患者已經(jīng)獲得HBeAg血清轉換，并完成了足夠的鞏固治療時間。②需要接受免疫抑制劑治療或細胞毒性治療的慢性乙型肝炎病毒感染者的治療。對于HBV感染高危人群，在啟動化療或免疫抑制劑治療之前應當檢測HBsAg。對于接受腫瘤化療或確定療程的免疫抑制劑治療的慢性乙型肝炎病毒感染者，推薦在啟動治療同時實施預防性抗乙型肝炎病毒治療?；€HBVDNA＜2000IU/ml的患者，在完成化療或免疫抑制劑治療后應當繼續(xù)治療6個月?；€HBVDNA水平較高（＞2000IU/ml）的患者，應當持續(xù)治療直至達到和免疫功能正常患者同樣的治療終點。對于預期療程≤12個月的患者，可以選用拉米夫定或替比夫定。對于預期療程更長的患者，應優(yōu)先選用阿德福韋酯或恩替卡韋。恩替卡韋比阿德福韋酯起效更快，可能是更合適的選擇。干擾素有骨髓抑制作用，應當避免選用。③對于有癥狀的急性乙型肝炎患者的治療僅暴發(fā)性乙型肝炎和病程遷延的急性重型乙型肝炎患者才有抗病毒治療指征。優(yōu)先選用拉米夫定、替比夫定或恩替卡韋。.應當持續(xù)治療直至確認HBsAg清除，對于實施肝移植的患者療程尚未確定。禁用干擾素α。④肝移植患者對于擬接受肝移植手術的HBV感染相關疾病患者，應于肝移植術前1-3個月開始服用拉米夫定，每日100mg口服，術中無肝期加用HBIG，術后長期使用拉米夫定和小劑量HBIG(第1周每日800IU，以后每周800IU)，并根據(jù)抗-HBs水平調整HBIG劑量和用藥間隔(一般抗-HBs谷值濃度至少大于100-150mIU/ml，術后半年內(nèi)最好大于500mIU/ml)，但理想的療程有待進一步確定。對于發(fā)生拉米夫定耐藥者可選用其他已批準的能治療耐藥變異的核苷(酸)類似物。⑤兒童患者12歲以上慢性乙型肝炎患兒，其普通IFNα治療的適應證、療效及安全性與成人相似，劑量為3-6MU/m2，最大劑量不超過10MU/m2。在知情同意的基礎上，也可按成人的劑量和療程用拉米夫定治療。（11）免疫調節(jié)治療是慢性乙型肝炎治療的重要手段之一，但目前尚缺乏乙型肝炎特異性免疫治療方法。胸腺肽α1可增強非特異性免疫功能，不良反應小，使用安全，對于有抗病毒適應證，但不能耐受或不愿接受干擾素和核苷(酸)類似物治療的患者，有條件可用胸腺肽α11.6mg，每周2次，皮下注射，療程6個月。但持久性病毒學應答率不足20％，故單獨應用療效不理想，與其他藥物聯(lián)合應用的效果有待進一步觀察。（12）改善肝功能：甘草甜素制劑如強力寧、甘利欣等可明顯抑制炎癥，改善肝功能的效果。強力寧80～120mL或甘利欣30—40mL，加入5％葡萄糖液250ml中．靜脈滴注，每日1次，對降低ALT和退黃疸有較好的效果。不良反應有血壓升高、浮腫、低血鉀等。此外，還有聯(lián)苯雙酯、垂盆草沖劑、肝炎靈注射液均有明顯的降ALT效果。上述藥物在快速減量或突然停藥后．ALT可出現(xiàn)反跳現(xiàn)象，停藥前需逐漸減量。（13）重型肝炎的治療重型肝炎應早期采取支持、抑制肝壞死、促進肝細胞再生和防治合并癥等綜合治療措施。同時，早期應用人工肝支持系統(tǒng)治療，可以改善癥狀及肝功能，降低病死率。對有條件者進行肝移植，可顯著降低病死率（參見附文“肝衰竭診療指南”）。（14）淤膽型肝炎的治療可選用以下方案：①、甘草甜素制劑：強力寧80～120mL／d或甘利欣30～40mL／d，加入10％葡萄糖液250～500mL中，靜脈滴注，每日1次。②、腎上腺皮質激素具有很強的非特異性抑制炎癥和利膽退黃作用，但不良反應較多，必須慎用，一般在其他藥物治療無效時，方可考慮采用。在治療過程中，密切觀察不良反應，如繼發(fā)感染，類固醇性糖尿病，潰瘍病等的發(fā)生?？捎脧姷乃升?0～60mg／d，分次口服。待黃疸明顯消退后，逐漸減量，以至及停用。③、苯巴比妥為酶誘導劑；可促進間接膽紅素向直接膽紅素轉化，亦可促進膽汁分泌和直接膽紅素排泄。有利膽及退黃怍用。劑量為O．03—0．06g，每日3次。其對肝臟有一定的損害作用，有肝功能明顯損害者不