聚乙二醇化脂質(zhì)體阿霉素治療惡性淋巴瘤及多發(fā)性骨髓瘤主要內(nèi)容

聚乙二醇化脂質(zhì)體阿霉素治療惡性淋巴瘤及多發(fā)性骨髓瘤主要內(nèi)容惡性淋巴瘤（以下簡稱淋巴瘤）是一組起源于造血淋巴組織的惡性腫瘤，分為霍奇金淋巴瘤（HL）和非霍奇金淋巴瘤（NHL）兩大類。歐美國家淋巴瘤發(fā)病率為7.8?18.4/10萬。2012年我國發(fā)布的腫瘤登記數(shù)據(jù)顯示，淋巴瘤在我國發(fā)病率約為6.68/10萬，男性高于女性，居常見惡性腫瘤的第8位，占全部癌癥發(fā)病的2.34%。每年我國大約有10萬例新發(fā)淋巴瘤患者，且每年仍以較高的速度遞增，已經(jīng)成為中國人健康的重大殺手。淋巴瘤治療現(xiàn)狀HL占淋巴瘤的9%?10%，在國外有15?34歲和50歲以后兩個發(fā)病高峰。在我國一般認(rèn)為沒有類似國外的雙峰現(xiàn)象，主要為年輕患者。近三十年來HL的發(fā)病率呈現(xiàn)穩(wěn)定緩慢上升的趨勢。NHL發(fā)病率高于HL，約占淋巴瘤的90%，發(fā)達(dá)國家和地區(qū)的發(fā)病率較高。1988年至1992年我國發(fā)病率為2?5/10萬，1993年至1997年發(fā)病率為3?6/10萬，1997年至2012年發(fā)病率為6.68/10萬。觀察發(fā)現(xiàn)，發(fā)病率增高多見于60?70歲的老年患者。過去的20年中，NHL患者的中位年齡在升高。老年NHL患者可能患有嚴(yán)重的合并癥伽冠心病、糖尿病等)，使治療的選擇更加復(fù)雜。多發(fā)性骨髓瘤(MM)是一種以骨髓中漿細(xì)胞異常增生并產(chǎn)生克隆性免疫球蛋白以及骨骼破壞為特征的惡性腫瘤性疾病，發(fā)病率居血液腫瘤的第3位，僅次于白血病、淋巴瘤。我國MM的中位發(fā)病年齡為60歲，明顯低于歐美中位發(fā)病年齡72歲。男性與女性之比約2：1,發(fā)病率為1?3/10萬。隨著對骨髓瘤細(xì)胞生物學(xué)特性的認(rèn)識不斷深入，新型靶向藥物聯(lián)合傳統(tǒng)化療的應(yīng)用使MM治療有效率得以提高，生存期逐漸延長。1.淋巴瘤的治療HL常用一線治療方案為ABVD方案，治療效果較好，遠(yuǎn)期生存率也比較高，到目前治愈率可達(dá)80%以上。NHL常用一線治療方案為CHOP及類CHOP方案，B細(xì)胞淋巴瘤CHOP±R方案的10年生存率可達(dá)68%，部分患者可達(dá)到臨床治愈，而T/NK細(xì)胞淋巴瘤整體預(yù)后相對較差。Dann等研究表明化療強(qiáng)度是影響化療效果的預(yù)測因素，對于接受CHOP方案治療的患者，劑量強(qiáng)度在中位平均劑量以上患者的5年生存率優(yōu)于中位平均劑量以下患者(80%vs.32%)，但這種獲益在聯(lián)合利妥昔單抗以后似乎變得不太明顯。兩項隨機(jī)臨床試驗報告比較了R-CHOP-21和劑量密集型R-CHOP(CHOP-14)的數(shù)據(jù)。研究顯示，利妥昔單抗聯(lián)合化療R-CHOP-14方案并未改善患者預(yù)后，這可能與化療毒性不能耐受相關(guān)。事實上，隨著淋巴瘤治愈率明顯提高，治療時首要考慮的因素往往是平衡療效與如何減少其長期治療的毒性，尤其是年輕患者與老年患者。在淋巴瘤的治療中，繼發(fā)性癌癥、心臟損傷、甲狀腺功能減退和生育功能障礙是患者長期生存較嚴(yán)重的遲發(fā)性不良反應(yīng)，尤以心臟損傷為重。而在誘發(fā)心臟損傷的因素中，縱隔放療和蒽環(huán)類藥物化療是發(fā)生心臟疾病的最高危險因素；患者在初期可能無明顯癥狀，但這種心臟毒性通常在治療結(jié)束5?10年后方表現(xiàn)出來，并且心衰一旦發(fā)生，目前尚無有效救治手段。對于左心室功能不全的彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤或老年虛弱患者，需要充分評估蒽環(huán)類藥物的心臟毒性。2.MM的治療目前，MM尚不能治愈，幾乎所有的MM患者最終將復(fù)發(fā)，且復(fù)發(fā)的間隔會越來越短。因此對于MM的治療，控制疾病進(jìn)展和延長患者生存至關(guān)重要。此外，由于復(fù)發(fā)患者的基線情況復(fù)雜，對化療耐受性好是治療得以繼續(xù)的保障，因此在選擇方案時需要更多地平衡療效和耐受性。傳統(tǒng)化療主要是含蒽環(huán)類藥物的VAD方案。但隨著蛋白酶體抑制劑以及免疫調(diào)節(jié)劑等新藥的出現(xiàn)，MM患者的緩解率明顯提高；以阿霉素為代表的傳統(tǒng)細(xì)胞毒藥物與之聯(lián)合具有協(xié)同作用，能進(jìn)一步提高患者的緩解率和延長患者的生存。對于合并有髓外漿細(xì)胞瘤浸潤的骨髓瘤患者，有研究表明應(yīng)用含聚乙二醇化脂質(zhì)體阿霉素（PLD）聯(lián)合新藥化療方案的有效率可達(dá)50%以上，且不良反應(yīng)可以耐受，未增加心臟和腎臟的毒性，為伴髓外浸潤的患者提供了一個可選擇的治療策略?？偠灾?，無論是淋巴瘤，還是MM，化療均為最重要的治療手段，其一線化療方案大多數(shù)為多藥聯(lián)合方案。其中，傳統(tǒng)細(xì)胞毒藥物蒽環(huán)類藥物因其出色的療效，目前仍然廣泛應(yīng)用于淋巴瘤和MM治療。傳統(tǒng)蒽環(huán)類藥物概述蒽環(huán)類藥物療效肯定，但以嚴(yán)重的心臟毒性而著稱。這種心臟毒性可以分成急性、慢性和遲發(fā)性3類。多數(shù)患者在給藥后較快發(fā)生心肌損傷，且隨著時間的延長愈加明顯。2013年的1篇meta分析文獻(xiàn)顯示，49017例接受過傳統(tǒng)蒽環(huán)類藥物治療的患者，隨訪的中位時間為9年，亞臨床心臟損傷發(fā)生率為17.9%，有癥狀的臨床心臟損傷發(fā)生率為6.3%。傳統(tǒng)蒽環(huán)類藥物的慢性和遲發(fā)性心臟毒性與其累積劑量呈正相關(guān)；但研究表明低劑量傳統(tǒng)蒽環(huán)類藥物也可能引起心臟毒性，一些接受低劑量阿霉素治療的患者在長期隨訪時發(fā)現(xiàn)有心功能的異常。Mulrooney等進(jìn)行了一項大型腫瘤治療的心臟毒性回顧性臨床研究，在完整收集的14358份問卷的患者中所有腫瘤患者均在兒童或青少年時期確診并治療，其中3899例患者有同胞姐妹/兄弟），對比接受過蒽環(huán)治療的患者與其未接受治療的兄弟/姐妹的心臟狀況。結(jié)果顯示，接受蒽環(huán)類化療藥物治療累積劑量＜250mg/m2的患者中發(fā)生心力衰竭、心、肌梗死、心包疾病、瓣膜疾病分別為2.4%、1.3%、1.6%、1.4%;接受蒽環(huán)類藥物治療累積劑量＞250mg/m2的患者中發(fā)生心力衰竭、心肌梗死、心包疾病、瓣膜疾病分別為5.2%、1.1%、1.8%、2.3%;所有患者的累積心臟疾病發(fā)病率達(dá)17.2%。且研究結(jié)果表明，蒽環(huán)類藥物累積治療劑量在250mg/m2以上者，嚴(yán)重心臟疾病發(fā)病率是未用蒽環(huán)藥物治療者的2?5倍，處于生長發(fā)育期的兒童和青少年腫瘤患者在接受蒽環(huán)類藥物治療時面臨更大的心臟疾病風(fēng)險。越來越多的研究證實，傳統(tǒng)蒽環(huán)類藥物對心臟的器質(zhì)性損害從首次應(yīng)用時就有可能出現(xiàn)，呈進(jìn)行性加重，且不可逆。鑒于傳統(tǒng)蒽環(huán)類藥物嚴(yán)重的遠(yuǎn)期心臟毒性，從患者長期獲益考慮，對于可以獲得長期生存的患者均需要更加關(guān)注蒽環(huán)類藥物的遠(yuǎn)期心臟毒性。選用幾乎無心臟毒性的新型蒽環(huán)類藥物一PLD，不失為一種更好的選擇。新型蒽環(huán)類藥物-PLD概述1.PLD藥效藥代學(xué)研究脂質(zhì)體是類似生物膜結(jié)構(gòu)的雙分子小囊，是具有單個或多個雙層磷脂膜的囊泡，其主要成分是磷脂。從1965年Bangham發(fā)現(xiàn)脂質(zhì)體后，1971年Gregoriadis和Rymen首次報道將脂質(zhì)體作為藥物載體，上世紀(jì)80年代末脂質(zhì)體開始作為蒽環(huán)類抗腫瘤藥物的有效載體。但早期脂質(zhì)體阿霉素因穩(wěn)定性差、藥物易滲漏、儲存期限短、組織靶向性差和易被RES迅速清除等因素應(yīng)用受限。直到PLD問世，其在傳統(tǒng)脂質(zhì)體外經(jīng)聚乙二醇（PEG）修飾，PEG高度親水性，可阻止血漿蛋白吸附，調(diào)理于脂質(zhì)體表面，減少RES的吞噬吸收，逃避免疫系統(tǒng)的攔截，延長藥物體內(nèi)的循環(huán)時間。PLD改變了普通阿霉素在體內(nèi)的代謝分布，大量實驗證實PLD具有以下6個方面的作用:⑴增加阿霉素對腫瘤的靶向作用;減少阿霉素對正常組織的毒性，特別是對骨髓和心肌的毒性，可以減少脫發(fā)的發(fā)生；防止阿霉素在體內(nèi)運轉(zhuǎn)過程中過早失活；⑷使阿霉素從載體上緩慢釋放；改進(jìn)治療方案；可以透過血腦屏障和血睪屏障。臨床研究結(jié)果顯示，阿霉素由普通注射劑改為聚乙二醇化脂質(zhì)體制劑后，其較普通阿霉素的清除率降低(1：93.86)，半衰期延長至55?70h;血漿中93%?98%的阿霉素以聚乙二醇化脂質(zhì)體形式存在。評判脂質(zhì)體最重要的指標(biāo)是其粒徑大小與均一程度。粒徑過大的脂質(zhì)體易被體內(nèi)單核巨噬細(xì)胞清除，粒徑過小又達(dá)不到靶向富集、降低不良反應(yīng)的目的。研究顯示平均粒徑在1?2nm可以顯著改善藥物在體內(nèi)的組織分布。通過EPR效應(yīng)蹭強(qiáng)的高通透性和滯留效應(yīng))，藥物持續(xù)向腫瘤組織聚集使得腫瘤組織內(nèi)藥物濃度超出正常組織藥物濃度20倍，部分甚至達(dá)到60倍，顯著增強(qiáng)了抗腫瘤活性同時也降低了對正常組織的毒性，包括心臟毒性、脫發(fā)及骨髓抑制。根據(jù)國內(nèi)外用藥經(jīng)驗，PLD可用作實體瘤或血液系統(tǒng)腫瘤的一線化療，包括淋巴瘤、乳腺癌、卵巢癌、骨髓瘤等。2.PLD與普通阿霉素的對比臨床研究在一項PLD與普通阿霉素一線單藥治療轉(zhuǎn)移性乳腺癌的臨床研究中，分別入選254例和255例轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者，相應(yīng)接受PLD50mg/m2（每4周1次）和普通阿霉素60mg/m2（每3周1次）；研究結(jié)果顯示，兩組的無進(jìn)展生存期（6.9個月vs.7.8個月）、總生存期（21個月vs.22個月）及總反應(yīng)（OR）率（33%vs.38%）差異無統(tǒng)計學(xué)意義。安全性方面，針對PLD的心臟毒性研究至少1年的MUGA隨訪評估中，PLD組、阿霉素組分別有10、48例患者達(dá)到方案規(guī)定的左心室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）心臟毒性標(biāo)準(zhǔn)。并且，PLD組10例達(dá)到LVEF心臟毒性標(biāo)準(zhǔn)的患者中，無1例出現(xiàn)心力衰竭（CHF）的癥狀和體征；而阿霉素組48例達(dá)到LVEF心臟毒性的患者中，有10例出現(xiàn)CHF癥狀和體征。兩組均有2例患者出現(xiàn)CHF臨床表現(xiàn)，但LVEF無下降，阿霉素組出現(xiàn)心臟毒性的危險性比PLD組高7倍?？傊?，PLD組出現(xiàn)心臟毒性的危險性顯著低于傳統(tǒng)阿霉素組。除心臟毒性外，PLD和阿霉素的毒性反應(yīng)譜也有所差異。PLD組的脫發(fā)發(fā)生率（20%）僅為阿霉素組（66%）的1/3;更為重要的是，傳統(tǒng)阿霉素組有54%的患者出現(xiàn)完全脫發(fā)，而PLD組僅為7%。與傳統(tǒng)阿霉素治療組相比，PLD組的常見毒性反應(yīng)嚴(yán)重程度減輕，例如惡心（53%vs.37%）、嘔吐（31%vs.19%）和中性粒細(xì)胞減少（10%vs.4%）。PLD最常見的不良反應(yīng)是手足綜合征（HFS，又稱掌跖痛性紅斑，PPE），III級17%，IV級0，但因PPE停止治療的僅占7%。該項研究提示，作為轉(zhuǎn)移性乳腺癌的一線治療藥物，PLD（50mg/m2，4周1次）與阿霉素（60mg/m2，3周1次）表現(xiàn)出相同的有效性，同時又能明顯降低心臟毒性的危險性，降低脫發(fā)、惡心和嘔吐的發(fā)生率。NCCN指南對PLD在淋巴瘤和MM治療中的推薦1.淋巴瘤（1）彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤推薦R-CDOP(利妥昔單抗+環(huán)磷酰胺+PLD+長春新堿+潑尼松)作為彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤伴左心功能不全患者的一線治療方案之一。PLD在彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤的臨床治療上取得了較好的治療效果。Martino等對33例中位年齡74歲的老年彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤患者進(jìn)行的一項臨床研究中，采用PLD為基礎(chǔ)的CDOP方案環(huán)磷酰胺、PLD、長春新堿、潑尼松)進(jìn)行治療，其中有49%的患者獲得完全緩解(CR),客觀有效率為64%;WHO血液學(xué)毒性III度6例，VI度15例，粒細(xì)胞減少癥I?IV度21例，未發(fā)生有臨床意義的心功能損傷。意大利學(xué)者Zaja等的研究中共對30例60?75歲彌漫大B細(xì)胞性NHL患者進(jìn)行了R-CHOP治療，同樣以PLD替代阿霉素，PLD使用劑量為30mg/m2。結(jié)果顯示，OR為76%，其中CR率占59%，治療前后心臟情況無明顯差異;2年的無事件生存率(EFS)和總生存率分別為65.5%和68.5%，未發(fā)生治療相關(guān)死亡；I?V度粒細(xì)胞減少和血小板減少的發(fā)生率分別為86%和3%，LVEF和血清肌鈣蛋白-1水平在整個治療過程中未發(fā)現(xiàn)明顯的變化。Tsavaris等對25例年齡在75?82歲的老年NHL患者的研究發(fā)現(xiàn)，以40mg/m2PLD為基礎(chǔ)的CHOP方案具有較低的不良反應(yīng)和很好的耐受性，且有效率接近1%。蕈樣肉芽腫/Sezary綜合征(MF/SS)指南指出，PLD、吉西他濱可作為治療MF/SS的一線治療方案之一，包括PLD、吉西他濱、HDAC抑制劑和普拉曲沙(低劑量或標(biāo)準(zhǔn)劑量)。Wollina等一項PLD單藥治療34例復(fù)發(fā)性或難治性皮膚T細(xì)胞淋巴瘤(CTCL)的多中心臨床研究，其OR率為88.2%,不良事件發(fā)生率為41.2%,且大部分為暫時性或程度較輕微的反應(yīng)。Quereux等開展的PLD治療進(jìn)展性或難治性MF或SS的多中心臨床研究提示，PLD在難治性和進(jìn)展性CTCL患者中具有一定療效以及較低的不良反應(yīng)率，同樣支持該項推薦。復(fù)發(fā)或難治性HL推薦GVD方案為復(fù)發(fā)或難治性HL二線化療方案之一。Bartlett等報道的I?II期組合研究GVD方案中未接受和接受干細(xì)胞移植組的OR率分別為61%和75%;常規(guī)治療后復(fù)發(fā)組和移植后復(fù)發(fā)組的4年EFS分別為52%和10%,兩組總生存率分別為70%和34%。主要劑量限制性毒性為黏膜炎和粒細(xì)胞減少性發(fā)熱，與HL的其他挽救化療方案相比療效相當(dāng)且不良反應(yīng)減少。2.MM（1）DVD方案（PLD+長春新堿+地塞米松）為MM初治方案之一Rifkin等一項非劣效性臨床試驗中，初診的活動性MM患者（192例）隨機(jī)接受DVD方案或VAD方案長春新堿+阿霉素+地塞米松）,主要研究終點為療效和毒性。結(jié)果顯示，兩組的客觀療效、無進(jìn)展生存期、總生存期均相似；然而，DVD方案比VAD方案的毒性更低。（2）PD方案作為難治/復(fù)發(fā)MM一線治療一項針對復(fù)發(fā)、難治性MM國際III期臨床試驗（646例）的回顧性數(shù)據(jù)顯示，與單用硼替佐米相比，聯(lián)合用藥可顯著延長中位疾病進(jìn)展時間（9.3個月vs.6.5個月）；采用聯(lián)合治療使得中位緩解期由7.0個月延長至10.2個月。PLD在中國患者中的臨床研究朱軍、高玉環(huán)等開展的臨床研究“多美素、環(huán)磷酰胺、長春新堿、潑尼松（CDOP）±利妥昔單抗治療老年或患有心血管疾病的彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤”現(xiàn)已入組171例，老年（》60歲）患者63.8%，患心血管疾病74.5%，多數(shù)難以耐受標(biāo)準(zhǔn)CHOP方案。可評價療效患者85例，OR85.9%，CR/CRu69.4%;其中老年患者OR87.3%，CR/CRu67.3%。聯(lián)合利妥昔單抗（R-CDOP組60例）OR91.7%,CR/CRu75.0%，其中老年患者分別為94.9%和74.4%。單純CDOP組25例，OR72%,CR/CRu56%，其中老年患者分別為68.8%和50%。該研究顯示，老年患者的療效并未受年齡影響，與標(biāo)準(zhǔn)CHOP±R方案的療效相當(dāng)，與國外類似的臨床研究結(jié)果相似。多美素(通用名：鹽酸多柔比星脂質(zhì)體注射液)常見不良反應(yīng)有骨髓抑制、黏膜炎、手足綜合征、胃腸道反應(yīng)、輸注反應(yīng)以及心臟毒性等。除心臟毒性外，該研究允許對臨床常見化療反應(yīng)進(jìn)行預(yù)防或?qū)ΠY治療。入組患者的主要不良反應(yīng)是中性粒細(xì)胞計數(shù)降低，3?4級發(fā)生率為43.6%，但是僅4.1%的化療周期因此治療延遲；輸注反應(yīng)4例，腔黏膜炎3例，但均未影響患者的后續(xù)治療。通過LVEF和心電圖檢測未發(fā)現(xiàn)患者有明顯心臟功能受損，亦未出現(xiàn)手足綜合征，可能與多美素的劑量較低以及糖皮質(zhì)激素的使用有關(guān)；無治療相關(guān)死亡事件。該項研究結(jié)果證實多美素替代標(biāo)準(zhǔn)CHOP方案中的蒽環(huán)類藥物治療初治DLBCL的療效顯著，不良反應(yīng)明顯降低。楊清明等改良MOPP方案，用多美素替代甲基芐肼治療復(fù)發(fā)難治霍奇金淋巴瘤，共入組36例患者，既往接受過平均12周期的化療，并伴有多臟器受累。結(jié)果顯示，總有效率為66.7%，其中7例獲CR(19.4%)，17例PR(47.2%)，中位隨訪時間為9.6個月(1.8?21.4個月)，中位無進(jìn)展生存期為10個月。主要不良反應(yīng)為骨髓抑制，可能與患者均為復(fù)發(fā)難治、多臟器受累、既往多次化療以及部分行骨髓自體移植及放療影響造血相關(guān)。本項研究結(jié)果表明，MVDP方案治療難治復(fù)發(fā)HL是有效而安全的，尚需開展長期隨訪以了解患者的長期生存受益和遠(yuǎn)期不良反應(yīng)情況。王昭等采用DEP方案(多美素+依托泊苷+甲強(qiáng)龍)作為難治復(fù)發(fā)HLH的挽救方案。該研究入組63例患者，其中29例為淋巴瘤相關(guān)噬血細(xì)胞綜合癥(HLH)，總反應(yīng)率為76.2%淋巴瘤相關(guān)HLH的總反應(yīng)率為75.7%)，完全緩解率為27%，部分緩解率49.2%，中位生存期為28周。該研究結(jié)果顯示，DEP方案是一種有效的用于難治性HLH的挽救治療方案，可能成為誘導(dǎo)治療向病因治療過渡的橋梁。目前一項關(guān)于DEP方案挽救治療成人HLH的多中心、前瞻性、隨機(jī)對照研究正在進(jìn)行中(ChiCTR-IPC-145514)，以期進(jìn)一步論證DEP方案的有效性、安全性。PLD的使用劑量PLD是更安全的蒽環(huán)類藥物，在降低心臟毒性方面以及增加患者耐受性方面已經(jīng)得到公認(rèn)。但是國際上還沒有關(guān)于PLD最佳劑量的臨床研究，特別是在聯(lián)合化療方案中。因為PLD與傳統(tǒng)阿霉素體內(nèi)分布與代謝發(fā)生了根本性改變，二者沒有標(biāo)準(zhǔn)換算關(guān)系，導(dǎo)致不能根據(jù)傳統(tǒng)阿霉素的用量換算PLD的用量。2015年P(guān)LD治療惡性淋巴瘤及多發(fā)性骨髓瘤的中國專家共識推薦的劑量也是主要參照臨床試驗中采用的劑量。為了探索PLD聯(lián)合治療的最佳劑量，郭曄、曹軍寧等設(shè)計了劑量爬坡試驗。目前已經(jīng)完成I期研究，正在進(jìn)行II期研究。該研究共入組21例患者，多美素劑量按30mg/m2、35mg/m2、40mg/m2、45mg/m2劑量遞增。結(jié)果顯示，45mg/m2組的3例患者中，2例出現(xiàn)劑量限制性毒性（均為3度腔黏炎）；40mg/m2組共入組12例患者，其中1例出現(xiàn)劑量限制性毒性，為肺炎伴4度中性粒細(xì)胞下降。所有劑量組中，最常見的不良反應(yīng)為中性粒細(xì)胞減少（19例，90.4%）、腔黏膜炎（8例，38.1%）、皮疹（2例，9.5%）、輸液相關(guān)反應(yīng)（3例，14.3%）、血紅蛋白下降（4例，19.0%）、ALT升高（4例，19.0%），肌鈣蛋白升高和室性心律失常各1例。最常見的3?4級毒性為中性粒細(xì)胞下降（10例，47.6%）和腔黏膜炎（2例，9.5%）。因此，在聯(lián)合環(huán)磷酰胺、長春新堿和強(qiáng)的松的治療方案中，多美素的最大耐受劑量推薦40mg/m2PLD的臨床應(yīng)用對于下述患者，可用PLD替代傳統(tǒng)化療方案中的阿霉素：⑴體力狀態(tài)評分較差患者(ECOG>2);⑵器官功能低下，紐約心臟協(xié)會(NYHA)評分認(rèn)定II級以下尤其是伴有左心室功能不全的患者或具有心臟毒性風(fēng)險高危因素)的患者；⑶>60歲的老年患者；要注意遠(yuǎn)期毒性反應(yīng)及需要保護(hù)心臟功能的兒童和青少年患者。評估可以獲得長期生存、需注意遠(yuǎn)期心臟毒性對未來生活影響的患者;伴有髓外腫塊的患者；根據(jù)患者意愿，對生活質(zhì)量要求較高者，特別要求保留頭發(fā)的患者。淋巴瘤iv.(>1h),用于NHL的R-CHOP方案：PLD30?40mg/m2iv.(>1h),第1天；環(huán)磷酰胺750mg/m2,iv,第1天；長春新堿1.4mg/m2,iv,第1天；潑尼松1mg/d，服，第1?5天；利妥昔單抗375mg/m2,iv，第0天;q3w。用于復(fù)發(fā)HL的GVD方案：PLD15mg/m2,iv（＞1h）,第1、8天；吉西他濱10mg/m2,iv,第1、8天；長春瑞濱20mg/m2,iv，第1、8天;q3w。用于復(fù)發(fā)HL的MVPD方案：鹽酸氮芥6mg/m2（最大劑量10mg）,第1、8天；PLD15mg/m2（最大劑量30mg），第1、8天；長春地辛5mg/m2（最大劑量4mg），第1、8天；潑尼松1mg/kg，第1?10天；q4w。用于皮膚T細(xì)胞淋巴瘤：PLD20?40mg/m2,iv（＞1h）,第1天；q3w。用于HLH挽救治療的DEP方案:PLD25mg/m2,iv,第1天；依托泊苷1mg/m2，第1天，每周1次；甲強(qiáng)龍15mg/kg，第1-3天，2mg/kg，第4-6天，1mg/kg，第7-10天，0.75mg/kg,第11-14天，0.5mg/kg，第15-21天，0.4mg/kg，第22-28天；q4w。2.MMDVD方案DVD方案：PLD30?40mg/m2iv(>1h),第1天；長春新堿1.4mg/m2,iv,第1天；地塞米松40mg/d,服，第1?4天；q4w。PD方案：PLD30?40mg/m2,iv(>1h),第1或第4天；硼替佐米1.3mg/m2，第1、4、8、11天，iv。PDD方案：PLD30?40mg/m2,iv(>1h),第1或第4天；硼替佐米1.3mg/m2,iv，第1、4、8、11天；地塞米松20?40mg,服，第1、2、4、5、8、9、11、12天。TDD方案:PLD30?40mg/m2,iv(>1h),第1或第4天；沙利度胺1mg/d，服；地塞米松20?40mg，服，第1、2、4、5、8、9、11、12天。其他方案:PLD30?40mg/m2,iv(>1h),第1或第4天；其他非蒽環(huán)類藥物。PLD的使用方法、注意事項及不良反應(yīng)處理1.使用方法根據(jù)推薦劑量和患者的體表面積確定PLD的使用劑量，使用5%葡萄糖注射液稀釋。取用PLD時應(yīng)嚴(yán)格謹(jǐn)慎并戴手套，若藥液與皮膚