XX制藥質量風險管理在制藥業(yè)的應用

XX制藥質量風險管理在制藥業(yè)的應用2024/3/11XX制藥質量風險管理在制藥業(yè)的應用質量風險管理歷程2002年美國FDA首倡在質量體系中運用風險管理方法2005年11月，ICHQ9質量風險管理最終稿完成2006年、2008美國、歐盟分別批準為指南和GMP附件背景社會對藥品安全有效的質量要求不斷提高現(xiàn)代藥品研發(fā)和生產越來越復雜，費用越來越高藥監(jiān)部門擁有的資源有限政府責任：協(xié)調社會對藥品質量的期望和可支配資源的矛盾工業(yè)界與監(jiān)管部門需要系統(tǒng)的、基于科學的的決策方式XX制藥質量風險管理在制藥業(yè)的應用ICHQ9質量風險管理以科學為基礎的系統(tǒng)而公開的決策方法范圍：供工業(yè)界和監(jiān)管部門應用以保護病人為最終目的以科學為基礎投入與風險級別相適應建立信任XX制藥質量風險管理在制藥業(yè)的應用質量風險管理的基本概念質量風險指質量危害出現(xiàn)的可能性和嚴重性的結合質量風險管理在產品生命周期內對其質量風險進行評估、控制、信息交流和回顧評審的系統(tǒng)化過程XX制藥質量風險管理在制藥業(yè)的應用啟動質量風險管理過程

風險識別風險分析風險評價風險降低風險接受回顧風險管理過程風險評估風險控制風險回顧不接受質量風險信息交流質量風險管理過程的結果質量風險管理工具質量風險管理的基本流程XX制藥質量風險管理在制藥業(yè)的應用質量風險管理的重要環(huán)節(jié)－風險評估風險識別指發(fā)現(xiàn)潛在的質量危害，它關注“什么可能會出現(xiàn)問題”，以及可能的后果風險分析是對已識別危害的估計，可用定性或定量方法描述質量危害發(fā)生的可能性和嚴重性。風險評價是根據(jù)給定的風險標準對所識別、分析的風險進行比較、判別。XX制藥質量風險管理在制藥業(yè)的應用質量風險管理的重要環(huán)節(jié)－風險控制風險控制

將風險降低到可接受的水平的各種決定和措施，它重點關注：質量風險是否在可接受水平之上？可采取什么措施來降低或消除質量風險？在利益、質量風險和資源之間的平衡點是什么？在控制已確認質量風險時是否會導致新的質量風險？風險降低系指質量風險超過可接受水平時用于降低和避免質量風險的過程，包括為降低風險的嚴重性或其發(fā)生概率所采取的措施。XX制藥質量風險管理在制藥業(yè)的應用質量風險管理的重要環(huán)節(jié)－風險回顧風險回顧評審對質量風險管理的過程進行監(jiān)測，并定期對其進行回顧評審的過程XX制藥質量風險管理在制藥業(yè)的應用質量風險管理工具非正式工具－以經驗和企業(yè)內部SOP為基礎，被實踐證明行之有效，如：質量審計投訴處理產品質量趨勢分析正式管理工具－在足夠數(shù)量的基礎數(shù)據(jù)支持下，可定量或半定量地進行風險控制XX制藥質量風險管理在制藥業(yè)的應用FailureModeEffectsAnalysisFMEA（缺陷模式效應分析）通過分析生產過程的各種潛在缺陷模式以判斷其對產品可能的后果降低風險的方法針對各種缺陷模式FMEA依賴對生產過程的深入了解FMEA通過解析生產過程，將復雜問題簡單化FMEA將缺陷、缺陷的原因和缺陷的后果聯(lián)系起來XX制藥質量風險管理在制藥業(yè)的應用質量風險管理的應用質量管理體系文件培訓質量缺陷產品質量回顧變更控制持續(xù)改進/CAPA監(jiān)管研發(fā)設備和設施物料管理生產及其計劃實驗室管理和穩(wěn)定性研究包裝材料和標簽XX制藥質量風險管理在制藥業(yè)的應用質量管理體系－無菌保證體系無菌保證的兩大潛在風險因素無菌保證工藝管理體系XX制藥質量風險管理在制藥業(yè)的應用F0、污染菌與無菌保證值的關系SAL＝F0/D–lgN0SAL:無菌保證值，無菌保證水平（微生物殘存概率）的負對數(shù)F0:滅菌工藝的標準滅菌時間D：121度下污染菌的耐熱參數(shù)No：滅菌開始前的污染菌數(shù)XX制藥質量風險管理在制藥業(yè)的應用滅菌工藝與滅菌前微生物控制的關系滅菌工藝滅菌前微生物控制要求類別過度殺滅F0≥12低，不必每批監(jiān)控污染菌最終滅菌工藝，無菌保證值≥6殘存概率F0≥8高，應每批監(jiān)控污染菌，盡量加入除菌過濾器，應有原料微生物標準F0<8很高，必須采用除菌過濾，每批監(jiān)控滅菌前污染菌（或過濾前污染菌），每批監(jiān)控灌裝區(qū)的環(huán)境非最終滅菌工藝（無菌生產工藝）無菌保證值≥3XX制藥質量風險管理在制藥業(yè)的應用無菌保證缺陷的模式和原因產品無菌保證滅菌工藝滅菌前微生物污染滅菌設備滅菌工藝驗證二次污染包裝密封性原料設備和生產過程生產環(huán)境生產時限無菌保證管理體系XX制藥質量風險管理在制藥業(yè)的應用復方氨基酸注射液無菌保證風險管理非正式的FMEAXX制藥質量風險管理在制藥業(yè)的應用滅菌工藝的風險評估

氨基酸滅菌工藝121℃，F(xiàn)08-12風險因素：滅菌程序的F0值偏低缺陷后果：滅菌不徹底措施：設計與建造優(yōu)良的滅菌設備，充分的驗證，嚴格的日常管理水循環(huán)式旋轉滅菌釜，熱均勻性好，多點溫度控制，防止二次污染驗證熱穿透標準8≤F0平均－3SD≤F0平均＋3SD≤12溫度探頭每3個月校驗一次，每年再驗證熱穿透微生物挑戰(zhàn)試驗體現(xiàn)最差條件每天監(jiān)測滅菌冷卻水每3個月熱交換器檢漏XX制藥質量風險管理在制藥業(yè)的應用質量風險評價滅菌釜的設計和驗證可保證滅菌工藝的適用性，即產品能均勻受熱，使其F0達到8-12微生物挑戰(zhàn)試驗證明F0在最小時，產品滅菌前污染量≤1000CFU/瓶，且污染菌在產品中D值≤1分鐘時，無菌保證水平≤10-6不會發(fā)生二次污染風險水平：可以接受滅菌工藝的風險評估XX制藥質量風險管理在制藥業(yè)的應用原材料和內包裝材料的風險評估缺陷模式微生物質量失控后果：可導致產品滅菌前微生物含量失控缺陷的原因供應商質量保證不完善－污染不均勻常規(guī)取樣檢驗不能保證發(fā)現(xiàn)缺陷XX制藥質量風險管理在制藥業(yè)的應用原材料和內包裝材料的風險評估管理措施采購標準控制原輔料微生物限度供應商均按SOP規(guī)定經過嚴格篩選和檢驗每批檢查微生物含量，嚴格管理倉儲條件輸液瓶定點采購，熱塑封裝，防止淋濕和昆蟲污染對有微生物缺陷史的供應商采取針對性的措施風險水平：通過年度質量回顧證明XX制藥質量風險管理在制藥業(yè)的應用滅菌前各工序風險評估缺陷模式：滅菌前微生物失控后果：超出已驗證的滅菌工藝的范圍，導致滅菌不徹底原因：設備清潔、消毒不當包裝容器清洗不當生產環(huán)境和操作人員引入關鍵設備偏差殘留微生物在適宜的條件下繁殖XX制藥質量風險管理在制藥業(yè)的應用管理措施－監(jiān)控制定滅菌前微生物含量警戒、糾偏、合格標準經驗證確定滅菌前微生物含量樣品的存放和檢驗方法SOP保證樣品的代表性進行年度樣品結果回顧以反映整體狀況滅菌前各工序風險評估XX制藥質量風險管理在制藥業(yè)的應用滅菌前各工序風險評估管理措施（設備清潔）計算機管理設備的狀態(tài)經驗證的CIP和SIP程序由計算機控制關鍵參數(shù)：水溫，清潔劑濃度，流速，時間，閥門的開閉，蒸汽溫度，壓力等SOP詳細規(guī)定各種生產計劃模式下CIP、SIP的周期與有效期XX制藥質量風險管理在制藥業(yè)的應用滅菌前各工序風險評估管理措施（消除生產環(huán)境和人員造成的污染）符合歐盟動態(tài)標準的潔凈區(qū)備料和配液為C級灌裝為C級背景下的局部A級壓蓋為C級A級下連續(xù)微粒監(jiān)測，C級區(qū)每周監(jiān)測HVAC系統(tǒng)由計算機控制的恒風量送風每年2次DOP測試計算機自動配液與灌裝，最大限度減少人員接觸原料的機會XX制藥質量風險管理在制藥業(yè)的應用滅菌前各工序風險評估管理措施（工藝和關鍵設備偏差）控制各步驟的時限選用國際著名廠商的藥液過濾器，使用前后完整性測試，使用周期經過驗證發(fā)生偏差后增補滅菌前微生物含量樣品SOP明確規(guī)定了發(fā)生諸如停電、通風系統(tǒng)故障、環(huán)境衛(wèi)生狀況超標等偏差后應采取的相應措施。洗瓶設備經清洗效果和微生物殘留驗證。設置了洗瓶水過濾器壓差和水壓低限保護傳感器。規(guī)定洗瓶水過濾器最長使用時間XX制藥質量風險管理在制藥業(yè)的應用滅菌前各工序風險評估風險評價對每年數(shù)千個滅菌前微生物檢查結果的回顧性評價，可以證明風險得到了有效的控制生產環(huán)境動態(tài)監(jiān)控數(shù)據(jù)回顧性評價證明潔凈環(huán)境狀況良好關鍵生產設備得到良好維護，極少發(fā)生偏差根據(jù)實踐針對性地制定、修訂相關SOP滅菌前各工序風險可以接受XX制藥質量風險管理在制藥業(yè)的應用滅菌工序的風險評估缺陷模式滅菌不完全或過度滅菌二次污染已滅菌產品和未滅菌產品混淆后果：達不到無菌保證的要求原因記錄儀表故障，關鍵滅菌參數(shù)數(shù)據(jù)失真熱交換器泄漏，導致熱傳遞介質染菌管理不當XX制藥質量風險管理在制藥業(yè)的應用滅菌工序的風險評估管理措施啟動滅菌程序之前，操作人員必須確認滅菌設備、滅菌工藝、測溫探頭均在驗證或校驗的有效期內。滅菌全過程處在自動控制系統(tǒng)和監(jiān)測顯示系統(tǒng)兩套相互獨立的監(jiān)控系統(tǒng)以及操作人員的監(jiān)督之下。每天對冷卻用的注射用水取樣檢查微生物水平。每季度對熱交換器進行泄漏檢測。XX制藥質量風險管理在制藥業(yè)的應用滅菌工序的風險評估管理措施（防止混淆）整個滅菌工序所在區(qū)域與外界上鎖隔離采用能防止未滅菌產品非法離開滅菌車的裝置。待滅菌區(qū)與已滅菌區(qū)之間上鎖隔離。在每個滅菌產品裝載車上放置滅菌指示膠帶。滅菌結束后的產品必須在已滅菌區(qū)卸載，并計數(shù)。封簽的解封由雙人負責。嚴格的物料平衡。采用自動化滅菌車裝載與卸載設備，最大限度地避免人員操作帶來的風險。XX制藥質量風險管理在制藥業(yè)的應用滅菌工序的風險評估風險評價從未發(fā)生已滅菌產品與未滅菌產品的混淆事件。從未出現(xiàn)滅菌過程的F0值低于內控限度。滅菌冷卻水的微生物檢測和熱交換器的泄漏試驗結果表明，沒有發(fā)生熱交換器的泄漏事件。風險水平評級：可以接受。XX制藥質量風險管理在制藥業(yè)的應用燈檢與包裝工序風險評估缺陷模式：存在極少密封破壞的產品后果：個別產品污染微生物原因：包裝材料的缺陷，意外的撞擊，劇烈變溫等XX制藥質量風險管理在制藥業(yè)的應用燈檢與包裝工序風險評估管理措施對粗洗后的玻璃瓶逐瓶進行燈檢，將有缺陷的剔除產品逐瓶燈檢，將有缺陷的產品剔除燈檢工經培訓考核。燈檢工定期接受視力檢查。燈檢工每連續(xù)燈檢40-60分鐘后，眼睛必須休息10分鐘燈檢合格的產品均采用泡塑材料和外紙箱進行保護。外包裝通過嚴格的跌落試驗，確保其對產品的保護作用。XX制藥質量風險管理在制藥業(yè)的應用燈檢與包裝工序風險評估風險評估已最大限度地避免有密封缺陷的產品被放行上市。市場投訴率可以接受風險可以接受XX制藥質量風險管理在制藥業(yè)的應用生產過程微生物學質量監(jiān)控的風險評估缺陷模式－質量監(jiān)控失敗樣品缺乏代表性檢測方法不科學后果造成生產過程的微生物學質量處于受控狀態(tài)的假象。產品無菌質量不合格，但被錯誤地判為合格產品而放行上市XX制藥質量風險管理在制藥業(yè)的應用生產過程微生物學質量監(jiān)控的風險評估原因檢測方法不科學取樣方案不科學，使得樣品不具有代表性管理措施在每批產品灌封的開始、中間、結束均取樣，進行滅菌前含菌量的檢測和污染菌的耐熱試驗所有原輔料的含菌量檢驗方法、產品滅菌前的含菌量檢測方法及污染菌的耐熱試驗方法均經過科學的驗證XX制藥質量風險管理在制藥業(yè)的應用生產過程微生物學質量監(jiān)控的風險評估風險評估檢驗方法均經過驗證，取樣方案可確保樣品的代表性風險水平評級：可以接受XX制藥質量風險管理在制藥業(yè)的應用產品密封系統(tǒng)的風險評估

缺陷模式產品的包裝密封存在缺陷，無法確保產品在有效期內的密封完好性后果：產品無菌得不到保證原因：包裝密封材料和密封方法設計不合理XX制藥質量風險管理在制藥業(yè)的應用產品密封系統(tǒng)的風險評估

管理措施膠塞、玻璃瓶和鋁蓋供應商經過定期審計。抽樣監(jiān)測軋蓋后的鋁蓋鈕力矩，應符合標準。在密封系統(tǒng)的部件發(fā)生變更時，必須評估其對密封系統(tǒng)完好性的影響，必要時重新進行密封完好性驗證。密封系統(tǒng)的密封完好性經過驗證：符合美國針劑協(xié)會（PDA）和美國USP有關專論的要求風險評估：可以接受XX制藥質量風險管理在制藥業(yè)的應用管理和操作人員的風險評估缺陷模式：各種人為差錯（有章不循）后果：各種偏差原因：培訓，經驗，責任心，工作強度管理措施嚴格的招聘制度和多層次的培訓計劃。20年來符合國際先進GMP的無菌藥品生產實際經驗。生產質量系統(tǒng)員工隊伍非常穩(wěn)定對關鍵作業(yè)實行雙重復核機制。足夠的人員？風險評估：可以接受XX制藥質量風險管理在制藥業(yè)的應用質量評價程序的風險評估缺陷模式：遺漏關鍵控制點后果對所出現(xiàn)的偏差不能進行正確的判斷和處理。無菌質量不合格的產品被錯誤地評判為合格產品而放行上市原因缺乏科學合理的質量評價程序。對偏差的處理程序和組織架構欠缺科學合理性XX制藥質量風險管理在制藥業(yè)的應用質量評價程序的風險評估管理措施嚴格的質量評價程序：批生產記錄、中間控制記錄、質量檢驗記錄必須經相應的負責人審核。在此基礎之上，QA質量評價員、質量管理室主任對批生產、中控和檢驗記錄進行雙重審核。設計了科學合理的批評價記錄表所有偏差均經微生物專家審核；質量總監(jiān)必須根據(jù)微生物專家的意見決定產品是否放行。質量評價人員有足夠的資質和經驗XX制藥質量風險管理在制藥業(yè)的應用產品質量回顧PQR質量風險管理的形式之一通過年度質量回顧評估產品質量風險水平是否可接受，是否需要特定的CAPA生產企業(yè)專人撰寫，企業(yè)QP和MT批準，上級QM批準XX制藥質量風險管理在制藥業(yè)的應用產品質量回顧報告主要內容生產情況統(tǒng)計質量綜述原料和包裝材料：各物料接受、放行和使用情況；供應商變更、重大偏差；供應風險評估關鍵中間控制IPC和成品檢驗結果統(tǒng)計滅菌前微生物計數(shù)結果統(tǒng)計－專題報告滅菌前微生物耐熱性測試無菌檢查結果統(tǒng)計－專題報告，OOS調查報告XX制藥質量風險管理在制藥業(yè)的應用產品質量回顧報告質量綜述－IPC和成品檢驗結果統(tǒng)計各項理化檢驗結果統(tǒng)計趨勢分析..\..\Intralipid\annualqualityreview\AppendixesIL20%-QualityData&Charts.xls與上年度數(shù)據(jù)比較，結論報廢批次及偏差綜述偏差綜述報告，偏差調查報告工藝和檢驗方法變更藥品補充申請上市后穩(wěn)定性試驗（On-goingstabilitystudy)穩(wěn)定性試驗計劃和批號情況，階段性結果及趨勢質量相關投訴、退貨和召回統(tǒng)計及分析XX制藥質量風險管理在制藥業(yè)的應用產品質量回顧報告質量綜述上年度糾正措施落實情況及效果評估對新獲上市許可證的特別承諾落實情況驗證關鍵工藝和設備再驗證情況公用工程和關鍵介質情況空調凈化系統(tǒng)及環(huán)境監(jiān)控結果統(tǒng)計和趨勢分析總體質量風險評估、CAPA建議、結論報告分發(fā)名單XX制藥質量風險管理在制藥業(yè)的應用偏差調查－質量風險管理的應用偏差處理基本流程部門偏差報告QA登記微生物主管與微生物相關微生物調查報告QA偏差報告CAPA程序產品決定是結束QA重要偏差確認部門偏差報告CAPA程序結束否是否XX制藥質量風險管理在制藥業(yè)的應用偏差調查－質量風險管理的應用微生物偏差調查報告高級培訓\2.pdfXX制藥質量風險管理在制藥業(yè)的應用變更控制基本流程提出申請微生物室主管意見QA總監(jiān)審查申請是否需要申報注冊部意見總經理部意見驗證主管確認/驗證文件管理室審核文件注冊部SFDA微生物主管確認/驗證結論QA總監(jiān)批準文件分發(fā)提交相關資料注冊批復文件是否XX制藥質量風險管理在制藥業(yè)的應用工藝變更中的質量風險管理變更：某氨基酸注射液滅菌程序由旋轉滅菌變?yōu)椴恍D滅菌，F(xiàn)0范圍不變變更理由：清潔生產的建議，可降低破損率，延長設備使用壽命微生物主管風險評估缺陷模式為滅菌不徹底原因為熱穿透不均勻建議措施：通過驗證保證產品的F0符合標準XX制藥質量風險管理在制藥業(yè)的應用質量總監(jiān)意見：值得開展驗證，為非注冊變更驗證經理設計了完整的熱穿透驗證方案，包括不同裝載條件和不同裝量規(guī)格實施了驗證，結論250ml規(guī)格能符合8≤F0平均－3SD≤F0平均＋3SD≤12，但500ml規(guī)格超出此范圍微生物主管：確認驗證結果，250ml規(guī)格質量風險不增加，500ml規(guī)格風險增加質量總監(jiān)：批準250ml規(guī)格實施不旋轉滅菌，否決500ml規(guī)格的申請工藝變更中的質量風險管理XX制藥質量風險管理在制藥業(yè)的應用質量風險管理指導糾正和預防措施法定檢查內外審計各類偏差投訴穩(wěn)定性考察PQR其他信息偏差信息CAPA風險評估高級培訓\3.pdfXX制藥質量風險管理在制藥業(yè)的應用偏差：某批凍干粉針環(huán)境監(jiān)控，多人手套微生物同時超糾偏限度。原因和污染途徑：包裝與滅菌：外購滅菌手套包裝為每副裝無菌復合袋，60副裝紙盒、6盒裝塑料袋和紙箱；連同紙箱輻照滅菌使用方式：塑料袋進C級區(qū)；C、B級緩沖室內取出紙盒并乙醇消毒；打開紙盒并乙醇消毒復合袋；復合袋移入B級更衣室風險：紙盒不密封，不能阻止微生物污染；乙醇消毒不能有效殺滅芽孢質量風險管理指導糾正和預防措施XX制藥質量風險管理在制藥業(yè)的應用質量風險管理指導糾正和預防措施糾正（Correction）更換另一批號手套并用殺芽孢劑消毒手套表面評估手套和環(huán)境監(jiān)控結果－偶有檢出增加紫外線照射復合袋表面25分鐘/面，并用殺芽孢劑處理復合袋表面5分鐘評估手套和環(huán)境監(jiān)控結果－恢復正常糾偏措施（CorrectiveAction)使用進口多層密封包裝無菌手套驗證現(xiàn)有手套加雙層密封包裝后環(huán)氧乙烷滅菌效果預防措施（PreventiveAction）XX制藥質量風險管理在制藥業(yè)的應用藥品監(jiān)管應用質量風險管理有針對性地制定檢查方案SMFPQR有重點地實施檢查偏差處理報告變更控制驗證運用質量風險管理概念分析判斷具體問題科學為基礎，不一刀切XX制藥質量風險管理在制藥業(yè)的應用廠房設施和設備設計降低污染預防混淆衛(wèi)生狀況為什么無菌灌裝工藝要在B級背景下的A級環(huán)境內進行？無菌灌裝區(qū)能安排最終滅菌產品的生產嗎？制袋和灌裝能分別在兩個廠內進行嗎？XX制藥質量風險管理在制藥業(yè)的應用非最終滅菌的無菌制劑的質量風險無菌保證水平灌裝容器數(shù)不低于3000，結果應當是沒有微生物生長（WHO1992)95%置信限下，污染概率小于0.1%（歐盟1997，2003）灌裝容器數(shù)5000以下時，結果應當是沒有微生物生長（美國FDA）無菌保證取決于包裝材料和生產設備的滅菌（污染概率10-6)藥液除菌過濾（微生物截留率107/cm2）無菌生產環(huán)境無菌操作人員、無菌灌裝工藝布局及過程生產環(huán)境和無菌操作是造成高污染率的關鍵因素XX制藥質量風險管理在制藥業(yè)的應用非最終滅菌無菌藥品環(huán)境的特殊性特殊的風險，決定了環(huán)境的特殊要求創(chuàng)造、維持無菌生產環(huán)境，并有效屏蔽人員活動產生的污染環(huán)境潔凈標準和HVAC系統(tǒng)設計都以此為目標XX制藥質量風險管理在制藥業(yè)的應用國際上無菌生產潔凈度要求的演變WHOGMP1992（靜態(tài)）潔凈級別空氣懸浮粒子最大允許數(shù)/m3浮游菌限度0.5-5μm>5μmCFU/m3A(層流臺)35000<1B350005C3500002000100D350000020000500XX制藥質量風險管理在制藥業(yè)的應用WHOGMP2002

級別靜態(tài)動態(tài)最大允許粒子數(shù)/m3最大允許粒子數(shù)/m30.5-5.0μm>5.0μm0.5-5.0μm>5.0μmA3500035000B350003500002000C3500002000350000020000D350000020000不作規(guī)定不作規(guī)定XX制藥質量風險管理在制藥業(yè)的應用WHOGMP1992層流系統(tǒng)應均勻送風，水平風速約0.45m/s，垂直風速約0.3m/s，但具體數(shù)值應據(jù)設備類型而定。為達到B、C和D級區(qū)的要求，每一房間的換氣次數(shù)一般應不低于20次/小時，而且應有良好的氣流型式和合適的過濾器(高效空氣粒子過濾器)。最終滅菌注射劑的灌裝應在C級背景環(huán)境局部層流A級條件下進行。非最終滅菌產品無菌過濾后，產品必須在無菌條件下的A級/B級背景，或B級/C級背景進行處理和灌裝。Aftersterilefiltration,theproductmustbehandledanddispensedintocontainersunderasepticconditionsinagradeAorBareawithagradeBorCbackgroundrespectively.XX制藥質量風險管理在制藥業(yè)的應用WHOGMP2002（動態(tài)）級別b空氣樣CFU/m3沉降碟(

90mm)CFU/4小時c接觸碟(

55mm)CFU/碟5指手套CFU/手套A

3

3

3

3B10555C1005025－D20010050－XX制藥質量風險管理在制藥業(yè)的應用WHOGMP2002層流系統(tǒng)在其工作區(qū)應均勻送風，風速為0.45

20％m/s(指導值)

B級區(qū)：指無菌配制和灌裝中A級區(qū)所處的背景環(huán)境

為了達到B、C、D級區(qū)的要求，換氣次數(shù)應根據(jù)房間的大小、室內的設備和操作人員的數(shù)量來決定。每一潔凈室通常至少每小時換氣20次，氣流形式良好，并配有合適的高效過濾器。無菌制備的產品的處理和灌裝以及對外暴露的無菌設備的處理，應在B級區(qū)內局部A級條件下進行。XX制藥質量風險管理在制藥業(yè)的應用歐盟GMP（1997,2003)空氣微粒標準與WHOGMP相同2002級別b空氣樣CFU/m3沉降碟(

90mm)CFU/4小時c接觸碟(

55mm)CFU/碟5指手套CFU/手套A

1

1

1

1B10555C1005025－D20010050－XX制藥質量風險管理在制藥業(yè)的應用歐盟GMP（1997,2003)層流系統(tǒng)在其工作區(qū)應均勻送風，風速為0.45

20％m/s(指導值)B級區(qū)：指無菌配制和灌裝中A級區(qū)所處的背景環(huán)境

為了達到B、C、D級區(qū)的要求，換氣次數(shù)應根據(jù)房間的大小、室內的設備和操作人員的數(shù)量來決定。A,B,C區(qū)應配有合適終端過濾器，如高效過濾器。2003版比1997版增加了A級區(qū)連續(xù)空氣微粒監(jiān)測的要求，并建議對B級區(qū)也進行連續(xù)監(jiān)測。XX制藥質量風險管理在制藥業(yè)的應用FDA無菌生產指南2004只有動態(tài)標準，無靜態(tài)標準XX制藥質量風險管理在制藥業(yè)的應用FDA2004無菌操作區(qū)為ISO5與無菌操作區(qū)直接相鄰的環(huán)境至少為ISO7。（等同于動態(tài)的B級）XX制藥質量風險管理在制藥業(yè)的應用趨勢B級區(qū)污染風險太高－否定了B級環(huán)境動態(tài)下能實現(xiàn)無菌，進行無菌操作的概念對無菌操作的保護的要求越來越強化動態(tài)標準、監(jiān)控取代靜態(tài)標準充分認識到：非最終滅菌產品的無菌保證很大程度上取決于無菌操作區(qū)污染微生物的概率，而該概率受其外圍環(huán)境微生物污染狀況的影響對最終滅菌產品的環(huán)境要求弱化歐洲制袋/灌裝連續(xù)化LVP已不要求A級保護XX制藥質量風險管理在制藥業(yè)的應用結論歐美對核心區(qū)的標準和監(jiān)控要求基本相同，WHO的標準略低。良好的外圍環(huán)境對保證核心區(qū)低污染概率有重要意義，從而對降低產品污染風險有重要意義。實際檢查中，歐盟不很關注是否達到靜態(tài)標準XX制藥質量風險管理在制藥業(yè)的應用無菌灌裝區(qū)能產品最終滅菌產品嗎？風險：增加了無菌生產環(huán)境的污染概率原因：生產活動增加動因：增加設備利用率，降低成本措施足夠的生產活動空間合理的生產計劃：足夠的環(huán)境凈化時間，有環(huán)境驗證與監(jiān)控數(shù)據(jù)支持避免污染：一切按無菌灌裝工藝的要求操作XX制藥質量風險管理在制藥業(yè)的應用物料管理中的應用歐盟企業(yè)通常采用供應商年度GMP風險評估方式，確定審計計劃政府監(jiān)管部門、企業(yè)和原料生產商都樂意采用風險評估方式目的：減少資源浪費限于政府檢查資源，要求QP代替政府評估原料供應商的GMP狀態(tài)，簽署 QPDeclarationXX制藥質量風險管理在制藥業(yè)的應用年度原料供應商GMP評估表分值得分生產工藝關鍵性無菌原料藥-10由基因轉移有機體發(fā)酵或生產