結締組織病和風濕病

13三月2024結締組織病和風濕病第一節(jié)概述一、概念

風濕（rheumatism)：泛指關節(jié)、關節(jié)周圍軟組織、肌肉、骨的慢性疼痛風濕性疾?。╮heumaticdiseases)：泛指影響骨、關節(jié)及其周圍軟組織的一組疾?。ǜ腥?、代謝、免疫、內分泌、退變地理環(huán)境、遺傳、腫瘤）彌漫性結締組織（diffuseconnectivetissuedisease)：一組影響多臟器、多系統的自身免疫??；包括SLE、RA、Pss、SSc、DM/PM、MCTD、血管炎等疾病二、分類主要疾病名稱彌漫性結締組織病SLE、RA、pSS、SSc、PM/DM、血管炎脊柱關節(jié)病AS、Reiter綜合征、銀屑病關節(jié)炎、炎癥性腸病關節(jié)炎退行性病OA晶體性痛風、假性痛風感染因子相關性反應性關節(jié)炎、風濕熱其他纖維肌痛、周期性風濕、骨質疏松癥三、臨床特點5D：殘廢（disability）痛苦（discomfort）死亡（death）經濟損失（dollarlost）藥物中毒（drugtoxicity）1、與感染、遺傳相關2、多為自身免疫病，呈慢性病程3、以血管和結締組織慢性炎癥的病理改變?yōu)榛A4、累及多個系統，個體差異大5、對糖皮質激素的治療有一定的反應四病理特點

炎癥性反應：多為免疫反應血管病變：血管炎造成廣泛組織損害病名靶器官病變RA滑膜炎AS附著點炎pSS唾液腺炎、淚腺炎PM/DM肌炎SLE小血管炎痛風關節(jié)腔炎癥血管炎大、中、小動脈和靜脈炎五實驗室檢查一、一般性檢測：血、尿常規(guī)，肝腎功能（貧血、血小板減少、白細胞變化、蛋白尿）二、特異性檢查關節(jié)液：鑒別炎癥、非炎癥（細胞分類、計數）自身抗體:ANAs、RF、ANCA、抗磷脂抗體三、影像學檢查X線平片：關節(jié)病變（缺點為早期病變不宜發(fā)現）CT：骶髂關節(jié)炎、肺部檢查MRI：滑膜、軟組織改變血管造影：血管炎的診斷六治療

包括：教育、物理治療、矯形、鍛煉、藥物、手術等非甾體抗炎藥（NSAIDs)改善癥狀糖皮質激素慢作用抗風濕藥(SAARD)抗風濕藥物控制疾?。貉兄浦衶{六治療非甾體抗炎藥：（NSAIDs）機制：通過抑制環(huán)氧酶以減少花生四烯酸代謝為前列腺素，控制關節(jié)腫痛特點：以口服為主，多為酸類化合物，有不同程度胃腸道不良反應，長期使用可出現腎毒性COX-1和COX-2常用藥物：消炎痛、布諾芬、雙氯芬酸、美洛昔康和羅非昔布、塞來昔布等六治療慢作用抗風濕藥特點：起效慢，停藥后作用消失慢作用：細胞毒作用，抑制免疫反應過程中不同環(huán)節(jié)細胞周期作用：MTX、AZA非細胞周期作用：CTX、缺點：肝腎毒性，長期使用{常用慢作用抗風濕藥物甲氨蝶呤（MTX）柳氮磺吡啶（SASP）氯喹、羥氯喹金制劑青霉胺雷公藤環(huán)磷酰胺（CTX）硫唑嘌呤（AZA）環(huán)孢素A（CSA）來氟米特（LEF）霉酚酸酯（MMF)FK506（泰克立姆）糖皮質激素強大而快速的抗炎作用受體的兩個作用部位：中樞神經（調節(jié)本激素的晝夜活性規(guī)律）；細胞（抑制巨噬細胞吞噬和抗原提呈作用，減少循環(huán)中TB淋巴細胞和NK細胞數量，對產生抗體的成熟B細胞抑制作用很少）較多的副作用：感染、高血壓、糖尿病、骨質疏松、股骨頭無菌性壞死、肥胖、精神興奮、消化性潰瘍第二節(jié)類風濕關節(jié)炎RheumatoidArthritis(RA)概述病因—與感染、遺傳有關的全身自身免疫性疾病主要表現—周圍對稱性、多關節(jié)、小關節(jié)慢性炎癥主要病理—關節(jié)的滑膜炎可有系統性損害—心、肺、血管等血清—60％～70％類風濕因子（＋）晚期—關節(jié)強直、畸形患病率—0.32%-0.36%流行病學白人1％中國0.32％-0.34%20~60歲，但40-50歲多發(fā)女:男約3倍病因感染：支原體、細菌、EB病毒遺傳因素性激素：懷孕期間（雌激素↑）關節(jié)癥狀緩解誘發(fā)因素：寒冷、潮濕、疲勞、外傷、吸煙及精神刺激等感染改變滑膜細胞或淋巴細胞基因表達而改變其特性（逆轉錄病毒）活化B淋巴細胞（EB病毒）活化T淋巴細胞和巨噬細胞并釋放細胞因子（超抗原性能：金葡菌、鏈球菌、支原體）分子模擬：共同表位（病毒的糖蛋白和HLA-DR4有一段相同的氨基酸——自身抗原）遺傳因素多基因遺傳遺傳物質基礎：HLA-DR4、HLA-DW4，易感性—2~3倍于正常人其它基因：T細胞受體基因、性別基因、球蛋白基因等發(fā)病機制一、T細胞免疫反應：CD4細胞二、滑膜細胞免疫反應：A型滑膜細胞三、細胞因子：IL-1、TNF-α、IL-6、IL-8等促使滑膜處于慢性炎癥；TNF-α破壞關節(jié)軟骨和骨；IL-1是引起RA全身性癥狀如：低熱、乏力、急性期蛋白合成增多而造成CRP和ESR升高。四、B細胞產生自身抗體MHC易感人群HLA-DR4感染誘因激發(fā)免疫反應激活Th細胞巨噬細胞滑膜細胞激活B細胞產生自身抗體RF激活補體淋巴因子、IL-1,2,3,4,6,8TNF-α、IFN-Υ、破骨細胞活化因子組織損傷病理關節(jié)——滑膜炎：急性期：滲出、水腫、中性粒細胞浸潤慢性期：滑膜肥厚，絨毛形成，破壞骨質和軟骨絨毛：多層滑膜細胞、大量淋巴細胞、纖維母細胞、新生血管關節(jié)外——血管炎（中、小動脈、靜脈）類風濕結節(jié)：關節(jié)伸側受壓部位的皮下和肺中心--纖維素樣壞死組織周圍--上皮樣細胞浸潤，環(huán)狀排列外層--肉芽組織（含大量淋巴細胞、漿細胞）臨床表現前驅癥狀：乏力、發(fā)熱、納差關節(jié)關節(jié)外關節(jié)表現部位晨僵：關節(jié)膠黏著樣感覺關節(jié)痛與壓痛：對稱性、持續(xù)性關節(jié)腫脹：炎癥、積液或滑膜肥厚關節(jié)畸形：關節(jié)強直和脫位特殊關節(jié)受累：頸椎、肩、髖、顳頜關節(jié)關節(jié)功能障礙：分四級關節(jié)畸形尺側偏斜：掌指關節(jié)半脫位天鵝頸樣畸形：近端指間關節(jié)過伸＋遠端指間關節(jié)過屈鈕孔花樣畸形雞爪樣畸形關節(jié)外表現血管炎：指端缺血性壞死、雷諾現象、鞏膜炎類風濕結節(jié)：皮膚表現，關節(jié)隆突部位及受壓部位的皮下，質硬、無壓痛、對稱，提示病情活動肺：肺間質（30%）、結節(jié)樣改變（肺內的類風濕結節(jié)）、胸膜炎（10%）心包炎：最常見的心臟受累表現（30%）腎臟：少，淀粉樣變，注意藥物的腎損害神經系統：脊髓受壓、周圍神經因滑膜炎受壓血液系統：小細胞低色素性貧血（病變或藥物副作用）、血小板升高；（Felty綜合癥：RA＋脾大＋粒細胞↓）繼發(fā)性干燥綜合征：30％～40％實驗室及輔助檢查血常規(guī)：貧血、血小板↑炎性指標：血沉、C-反應蛋白活動期↑自身抗體：類風濕因子、其它自身抗體補體和CIC：補體正常，血管炎時補體↓關節(jié)滑液：白細胞增多關節(jié)X線：手指及腕關節(jié)類風濕結節(jié)活檢類風濕因子（RF）一種自身抗體：抗變性IgG的FC端分為IgM、IgG、IgA型70%患者（+），數量與本病的活動性和嚴重性呈正比也可見于其它?。篠LE、SS、硬皮病、結核、高球蛋白血癥、5%正常人其他自身抗體抗核周因子（APF）抗角蛋白抗體（AKA）抗Sa抗體抗RA33抗體抗環(huán)瓜氨酸抗體意義：早期診斷關節(jié)X線Ⅰ期：關節(jié)周圍軟組織腫脹，關節(jié)端骨質疏松Ⅱ期：關節(jié)間隙狹窄（軟骨破壞）Ⅲ期：關節(jié)面蟲鑿樣破壞Ⅳ期：關節(jié)半脫位和關節(jié)破壞后纖維性和骨性強直診斷標準晨僵，每天≥1小時，≥6周≥3個關節(jié)腫，≥6周(多)腕、掌指、近端指間關節(jié)腫≥6周(?。ΨQ性關節(jié)腫，≥6周(對稱)手X線至少骨質疏松、關節(jié)間隙狹窄血清類風濕因子（RF）>1:20(乳膠凝集)有皮下結節(jié)七項中符合四項即可診斷鑒別診斷強直性脊柱炎：年輕男性，骶髂關節(jié)炎，HLA-B27陽性，RF陰性其它血清陰性脊柱關節(jié)?。篜SA（遠端指間關節(jié)，RF陰性）骨關節(jié)炎：>50歲，負重關節(jié)為主，骨性增生風濕性關節(jié)炎：風濕熱的臨床表現之一，青少年，四肢大關節(jié)游走性腫痛，畸形少系統性紅斑狼瘡：非侵蝕性關節(jié)炎，多種自身抗體陽性痛風：突發(fā)急性關節(jié)腫痛，第一跖趾關節(jié)，與高嘌呤飲食有關肺內類風濕結節(jié)、空洞與肺結核、肺癌治療目的減輕關節(jié)腫痛、晨僵及關節(jié)外癥狀控制病情進展，防止和減少骨關節(jié)破壞，保護受累關節(jié)功能促進關節(jié)骨的修復，改善關節(jié)和肌肉功能治療方法一般治療：休息、關節(jié)制動（急性期）、關節(jié)功能鍛煉（恢復期）、物理治療藥物治療非甾體類抗炎藥（NSAIDs）：一種慢作用抗風濕藥（SAARDs）：盡早，聯合糖皮質激素：橋梁生物制劑：抗TNF-α抗體、IL-1受體拮抗劑免疫凈化：免疫清除、免疫重建外科治療：滑膜切除術、關節(jié)置換術治療原則早期、聯合、遞減用藥個體化急性期：非甾體類消炎藥+激素+慢作用藥慢性期：慢作用藥糖皮質激素非首選，快速改善癥狀，不能控制病適應癥：橋梁關節(jié)外癥狀關節(jié)炎明顯，不能被非甾體消炎藥控制時關節(jié)炎明顯，慢作用藥尚未起效時劑量：強的松10~30mg/日，然后遞減預后10%自行緩解15%者1~2年后進入關節(jié)、骨明顯破壞75%發(fā)作、緩解交替進行，輕重不一的關節(jié)畸形，功能障礙死因：感染、淀粉樣變、肺纖維化、系統性血管炎、消化道出血第三節(jié)系統性紅斑狼瘡SystemicLupusErythematosus(SLE)概述系統性損害皮疹多種自身抗體陽性流行病學種族差異--我國明顯高于西方，7/萬黑人3倍于白人性別差異—年青女性多見，女性7-10倍于男性年齡差異--育齡婦女更多見，占病人的90～95%

老人、兒童也可發(fā)病病因遺傳：同卵雙胎40%，異卵雙胎3%；HLA-Ⅱ類分子（DR2、DR3、DQ）；患者家族中患SLE高達13%性激素：雌激素育齡期男:女=1:9，絕經期男:女=1:3女性雌激素減少期(<13歲、>55歲)，發(fā)病率顯著減少男女SLE患者雌激素代謝產物增加妊娠可誘發(fā)SLE環(huán)境：感染、日光、藥物、食物發(fā)病機制

遺傳素質者性激素或和環(huán)境因素異常免疫應答多種自身抗體發(fā)病病理基本病理變化：CT的纖維蛋白樣變性（CIC和纖維蛋白沉積）CT的基質黏液性水腫，見于疾病的早期壞死性血管炎（血管壁的纖維蛋白樣變性，壞死）特征性改變特征性改變狼瘡細胞狼瘡性腎炎Ⅰ型正?；蜉p微病變型Ⅱ型系膜病變型Ⅲ型局灶節(jié)段型Ⅳ型彌漫增殖型Ⅴ型膜性病變型Ⅵ型腎小球硬化型臨床表現誘因：光照、感染、妊娠、分娩、手術、藥物臨床表現特點：可急可緩、多樣性、遷延、反復全身癥狀：90%發(fā)熱、乏力、體重下降各臟器損害各臟器損害皮膚與粘膜：80%骨關節(jié)與肌肉：85%關節(jié)痛、40%肌痛、5%肌炎漿膜炎腎：幾乎都有病理變化心血管：心包炎、心肌炎肺：胸膜炎、狼瘡性肺炎

消化道：食欲差、轉氨酶↑神經系統：CNS，腦脊液中蛋白↑Glu↓顱壓↑血液系統：三系↓眼：眼底變化干燥綜合征：30%-40%特點：多系統損害皮膚與粘膜暴露部位，對稱性，多樣性蝶形紅斑：顴頰、鼻梁，色素沉著，40%盤狀紅斑：面部的隆起紅斑，上覆鱗屑手部紅斑：指腹紅斑、甲周紅斑、掌紅斑網狀青斑、斑丘疹、紫癜、水皰雷諾氏現象：蒼白（小動脈痙攣）--紫紺（靜脈叢擴張）--潮紅（小動脈痙攣解除）光過敏：40%口腔粘膜潰瘍：30%脫發(fā)：前額發(fā)際，40%實驗室及其他檢查一般檢查：血、尿常規(guī)，ESR，肝腎功能狼瘡帶檢查：免疫熒光法，70%，腕上方伸側皮膚腎活檢活動性病變：腎小球壞死、細胞性新月體、腎間質炎癥浸潤、壞死性血管炎慢性病變：腎小球硬化、纖維性新月體、腎間質纖維化、腎小管萎縮免疫學檢查免疫學檢查自身抗體：抗核抗體譜、抗磷脂抗體、其它自身抗體補體：C3，C4，CH50↓，與病情活動有關其它：IL-2受體↑，血沉↑自身抗體抗核抗體譜：針對細胞核不同成份抗原而產生的一組抗體ANA，抗dsDNA，抗ssDNA，抗Sm，抗HP，抗RNP，抗SSA，抗SSB……抗磷脂抗體：（抗磷脂綜合征：抗磷脂抗體陽性、A/V血栓、血小板減少、習慣性流產）其它自身抗體：類風濕因子、抗紅細胞膜抗體、抗血小板GP-Ⅲ抗體、抗粒細胞抗體、抗淋巴細胞抗體、抗神經元抗體等抗核抗體（ANA)1：80以上敏感性高95％用于SLE的篩選，ANA（－）可基本排除SLE特異性低65％也可見于其它風濕性疾病，ANA（＋）不一定就是SLE抗雙鏈DNA抗體（抗dsDNA)敏感性稍低70％特異性較高95％與病情活動相平行，活動期抗dsDNA陽性抗Sm抗體敏感性低20～30％特異性高99％，是SLE標志性抗體與病情活動不平行，緩解期Sm抗體可陽性其它抗核抗體抗DNP抗體（抗脫氧核糖核蛋白抗體）：SLE抗RNP抗體（抗核糖核蛋白抗體）：40％，MCTD抗Rib-P(rRNP)抗體（抗核糖體P蛋白抗體）：15%特異性較高抗SSA（Ro)抗體：15％，干燥綜合征抗SSB（La)抗體：10％，干燥綜合征抗HP抗體（抗組蛋白抗體）：藥物性狼瘡SLE診斷標準1982年ARA制訂的診斷標準：顴頰部紅斑：平的或高于皮膚的固定性紅斑盤狀紅斑：面部的隆起紅斑，上覆鱗屑口腔潰瘍：醫(yī)生證實光過敏：日曬后皮膚過敏關節(jié)炎：非侵蝕性關節(jié)炎，≥2個外周關節(jié)漿膜炎：胸膜炎或心包炎神經系統病變：癲癇發(fā)作或精神癥狀腎臟病變：蛋白尿（>0.5g）或管型尿血液系統異常：溶血性貧血或白細胞↓(<4.0×109)或淋巴細胞↓(<1.5×109)或血小板↓(<10.0×109)免疫學異常：抗ds-DNA(+)或抗Sm(+)或狼瘡細胞(+)或持續(xù)梅毒血清反應(+)熒光ANA(+)11條中符合≥4條（病程中），即可診斷。診斷標準的特點皮膚4條臟器5條漿膜、關節(jié)、腎、血液、腦自身抗體2條敏感性98％特異性98％鑒別診斷其它的結締組織?。篟A、皮肌炎、MCTD、血管炎感染、中毒、腫瘤、變態(tài)反應等藥物性狼瘡SLE活動度的判斷全身癥狀：發(fā)熱（>38℃），乏力，疲倦臟器損害：癲癇、精神異常、腦血管??；關節(jié)痛、關節(jié)炎；持續(xù)尿、腎功能異常；皮疹、口腔潰瘍；漿膜炎；溶貧、血小板↓、白細胞減少免疫學：抗ds-DNA滴度↑，C3、C4↓，血沉↑治療目標控制病情活動減少復發(fā)次數和程度防治并發(fā)癥保護重要臟器功能治療一般治療輕型SLE重型SLE急性爆發(fā)危重型緩解期一般治療避免勞累避孕－忌用含雌激素的避孕藥避免日光及紫外線照射避免感染暫不預防接種輕型SLE約25%癥狀輕：疲倦、關節(jié)痛、肌痛、皮疹