藥劑學(xué)藥物制劑的穩(wěn)定性課件_第1頁
藥劑學(xué)藥物制劑的穩(wěn)定性課件_第2頁
藥劑學(xué)藥物制劑的穩(wěn)定性課件_第3頁
藥劑學(xué)藥物制劑的穩(wěn)定性課件_第4頁
藥劑學(xué)藥物制劑的穩(wěn)定性課件_第5頁
已閱讀5頁,還剩56頁未讀, 繼續(xù)免費(fèi)閱讀

下載本文檔

版權(quán)說明:本文檔由用戶提供并上傳,收益歸屬內(nèi)容提供方,若內(nèi)容存在侵權(quán),請進(jìn)行舉報或認(rèn)領(lǐng)

文檔簡介

第十二章

藥物制劑的穩(wěn)定性

(P292)匯報人:某某某匯報時間:2024.X.X2024/3/132第一節(jié)概述

一、研究藥物制劑穩(wěn)定性的意義藥物制劑的基本要求:安全、有效、穩(wěn)定、順應(yīng)性。

意義:保證制劑的安全有效合理設(shè)計劑型,預(yù)測制劑的有效期提高經(jīng)濟(jì)效益新藥申請必須2024/3/133研究藥物制劑穩(wěn)定性的任務(wù)探討影響藥物制劑穩(wěn)定性的因素與提高制劑穩(wěn)定化的措施。研究藥物制劑穩(wěn)定性的試驗方法。制訂藥物產(chǎn)品的有效期,保證藥物產(chǎn)品的質(zhì)量,為新產(chǎn)品提供穩(wěn)定性依據(jù)。藥物制劑的穩(wěn)定性范疇化學(xué)穩(wěn)定性、物理穩(wěn)定性、生物穩(wěn)定性(美國藥典還包括藥效學(xué)穩(wěn)定性和毒理學(xué)穩(wěn)定性)2024/3/134第二節(jié)

藥物穩(wěn)定性的化學(xué)動力學(xué)基礎(chǔ)2024/3/135一、反應(yīng)級數(shù)反應(yīng)級數(shù)是用來闡明反應(yīng)物濃度與反應(yīng)速率之間的關(guān)系。反應(yīng)級數(shù)有零級、一級、偽一級及二級反應(yīng);此外還有分?jǐn)?shù)級反應(yīng)。2024/3/1361.AB

藥物分解物反應(yīng)速度——單位時間內(nèi)A藥物減少,分解的量(濃度)或單位時間內(nèi)B物質(zhì)增加的量。

負(fù)號代表

C0藥物的減少,無數(shù)字上的意義。

2024/3/1370級反應(yīng):zero-orderreaction

反應(yīng)速度與反應(yīng)物A的濃度無關(guān)

K的單位:濃度*時間-1

積分:

C-C0=-K(t-0)

C=C0-Kt2024/3/138

C=C0-KttCo斜率=-KCo/2t=C/2K2024/3/1391級反應(yīng):first-orderreaction

反應(yīng)速度與反應(yīng)物濃度c成正比

-dC/dt=KCK的單位:時間-1

lnC-lnC0=-K(t-0)

lnC=lnC0-Kt

lgC=-Kt/2.303+lgC02024/3/1310lgC=-Kt/2.303+lgC0

ln[C]ln[C/2]tlog[C]log[C]斜率=-K/2.303tC=初濃度Ct2024/3/13112級反應(yīng):second-orderreaction

反應(yīng)速度與反應(yīng)物濃度C的平方成正比K的單位:濃度-1*時間-1

斜率=K1/C2/C1/Ctt=1/KC藥動學(xué)相關(guān)公式級數(shù)微分式積分式示意圖0

dc

dt

C=-Kt+C01

dc

dt

Kt2.3032

dc

dt

11

CC0=K=KC=KC2lgC=-+lgC0=Kt+藥動學(xué)相關(guān)公式級數(shù)t0.9(有效期)t0.5(半衰期)是否與C0有關(guān)00.1C0KC02K有關(guān)10.1054

K0.693

K無關(guān)2024/3/1314二、溫度對反應(yīng)速率的影響

與藥物穩(wěn)定性預(yù)測

(一)阿侖尼烏斯(Arrhenius)方程

大多數(shù)反應(yīng)溫度對反應(yīng)速率的影響比濃度更為顯著,溫度升高時,絕大多數(shù)化學(xué)反應(yīng)速率增大。Arrhenius根據(jù)大量的實(shí)驗數(shù)據(jù),提出了速率常數(shù)與溫度之間的關(guān)系式,即著名的Arrhenius經(jīng)驗公式

2024/3/1315式中,A——頻率因子;E——為活化能;R——為氣體常數(shù)。上式取對數(shù)形式為或

2024/3/1316(二)藥物穩(wěn)定性預(yù)測藥物穩(wěn)定性預(yù)測有多種方法,但基本的方法仍是經(jīng)典恒溫法,根據(jù)Arrhenius方程以lg

k對1/T作圖得一直線,此圖稱Arrhenius圖,直線斜率=-E/(2.303R),由此可計算出活化能E。若將直線外推至室溫,就可求出室溫時的速度常數(shù)(k25)。由k25可求出分解10%所需的時間(即t0.9)或室溫貯藏若干時間以后殘余的藥物的濃度。2024/3/1317第三節(jié)

制劑中藥物化學(xué)降解途徑2024/3/1318水解和氧化是藥物降解二個主要途徑。其他如異構(gòu)化、聚合、脫羧等反應(yīng),在某些藥物中也有發(fā)生。2024/3/1319一、水解藥物主要有酯類(包括內(nèi)酯)、酰胺類(包括內(nèi)酰胺)等。(一)酯類藥物的水解鹽酸普魯卡因、鹽酸丁卡因、鹽酸可卡因、普魯本辛、硫酸阿托品2024/3/1320內(nèi)酯與酯一樣,在堿性條件下易水解開環(huán)。硝酸毛果蕓香堿、華法林鈉均有內(nèi)酯結(jié)構(gòu),可以產(chǎn)生水解。

12024/3/1321(二)酰胺類藥物的水解氯霉素、青霉素類、頭孢菌素類、巴比妥類等藥物。此外如利多卡因、對乙酰氨基酚(撲熱息痛)等也屬此類藥物。青霉素類藥物的分子中存在著不穩(wěn)定的

-內(nèi)酰胺環(huán),在H+或OH-影響下,很易裂環(huán)失效。2024/3/1322(三)其它藥物的水解阿糖胞苷在酸性溶液中,脫氨水解為阿糖脲苷。在堿性溶液中,嘧啶環(huán)破裂,水解速度加快。另外,如維生素B、地西泮、碘苷等藥物的降解,主要也是水解作用。2024/3/1323二、氧化氧化也是藥物變質(zhì)最常見的反應(yīng)。失去電子為氧化。在有機(jī)化學(xué)中常把脫氫稱氧化。藥物氧化分解常是自動氧化。自氧化反應(yīng)常為游離的鏈?zhǔn)椒磻?yīng),如以RH代表藥物,一般鏈反應(yīng)分以下三步:

第二步鏈傳播:R

+O2

ROO

第一步

鏈開始形成

金屬離子能催化此傳播過程2024/3/1324第三步為鏈反應(yīng)終止期,游離基抑制劑X,或二個游離基結(jié)合形成一個非游離基,鏈反應(yīng)終止:2024/3/1325藥物的氧化作用與化學(xué)結(jié)構(gòu)有關(guān),許多酚類、烯醇類、芳胺類、吡唑酮類、噻嗪類藥物較易氧化。有些藥物即使被氧化極少量,亦會色澤變深或產(chǎn)生不良?xì)馕丁?024/3/1326(一)酚類藥物具有酚羥基,如腎上腺素、左旋多巴、嗎啡、去水嗎啡、水楊酸鈉等。(二)烯醇類藥物

維生素C是這類藥物的代表,分子中含有烯醇基,極易氧化,氧化過程較為復(fù)雜。(三)其它類藥物芳胺類如磺胺嘧啶鈉吡唑酮類如氨基比林、安乃近噻嗪類如鹽酸氯丙嗪、鹽酸異丙嗪2024/3/1327三、其它反應(yīng)(一)異構(gòu)化

光學(xué)異構(gòu)化和幾何異構(gòu)二種。光學(xué)異構(gòu)化外消旋化作用(左旋腎上腺素、左旋莨菪堿)差向異構(gòu)(四環(huán)素、毛果蕓香堿、麥角新堿)幾何異構(gòu)化維生素A2024/3/1328(二)聚合兩個或多個分子結(jié)合在一起形成的復(fù)雜分子。氨芐青霉素濃的水溶液噻替派(三)脫羧對氨基水楊酸鈉在光、熱、水分存在的條件下很易脫羧。普魯卡因水解產(chǎn)物對氨基苯甲酸,可慢慢脫羧生成苯胺。碳酸氫鈉注射液熱壓滅菌時產(chǎn)生二氧化碳。2024/3/1329第四節(jié)

影響藥物制劑降解的因素及穩(wěn)定化方法2024/3/1330(一)pH的影響

許多酯類、酰胺類藥物常受H+或OH-催化水解、這種催化作用也叫專屬酸堿催化或特殊酸堿催化。pH對速度常數(shù)K的影響可用下式表示:

k=k0+kH+[H+]+kOH-[OH-]式中,k0—參與反應(yīng)的水分子的催化速度常數(shù);kH+,kOH-—H+和OH-離子的催化速度常數(shù)。一、處方因素2024/3/1331在pH很低時,主要是酸催化,上式可表示為:

lgk=lgkH+

pH以lgk對pH作圖得一直線,斜率為-1。設(shè)Kw為水的離子積即Kw=[H+][OH-],在pH較高時得:

lgk=lgkOH-+lgKw+pH

以lgk對pH作圖得一直線,斜率為+1,主要由OH-催化。

反應(yīng)速度常數(shù)與pH關(guān)系的圖形——pH-速度圖,曲線圖最低點(diǎn)所對應(yīng)的橫座標(biāo),即為最穩(wěn)定pH,以pHm表示。2024/3/1332lgk

pH-速度圖2024/3/133337

C普魯卡因pH-速度圖2024/3/1334pH調(diào)節(jié)劑鹽酸氫氧化鈉與藥物本身相同的酸和堿磷酸、枸櫞酸、醋酸及其鹽類組成的緩沖系統(tǒng)來調(diào)節(jié)。

pH調(diào)節(jié)要同時考慮穩(wěn)定性、溶解度和療效三個方面。2024/3/1335(二)廣義酸堿催化的影響給出質(zhì)子的物質(zhì)叫廣義的酸,接受質(zhì)子的物質(zhì)叫廣義的堿。有些藥物也可被廣義的酸堿催化水解。這種催化作用叫廣義的酸堿催化或一般酸堿催化。常用的緩沖劑如醋酸鹽、磷酸鹽、枸櫞酸鹽、硼酸鹽均為廣義的酸堿。2024/3/1336(三)溶劑的影響

對于水解的藥物,有時采用非水溶劑如乙醇、丙二醇、甘油等而使其穩(wěn)定。lgk=lgk

式中,k—速度常數(shù);

—介電常數(shù);k

—溶劑

=

時的速度常數(shù)。對于一個給定系統(tǒng)在固定溫度下K是常數(shù)。介電常數(shù)(ε)水80.4甘油46乙醇25蓖麻油4.62024/3/1337(四)離子強(qiáng)度的影響電解質(zhì)調(diào)節(jié)等滲,或加入鹽(如一些抗氧劑)防止氧化,加入緩沖劑調(diào)節(jié)pH。

lgk=lgko+1.02ZAZB式中,k—降解速度常數(shù);ko—溶液無限稀釋時(

=0)的速度常數(shù);—離子強(qiáng)度;ZA、

ZB—溶液中藥物所帶的電荷。2024/3/1338離子強(qiáng)度對反速度的影響

(1):zAzB=+,μK(2):zAzB=0,μK

不變

(3):zAzB=-,μKlgk-lgk02024/3/1339(五)表面活性劑的影響表面活性劑在溶液中形成膠束(膠團(tuán))增加藥物的穩(wěn)定性。表面活性劑有時使某些藥物分解速度反而加快,如吐溫80(聚山梨酯80)可使維生素D穩(wěn)定性下降。2024/3/1340潤滑劑pH每小時產(chǎn)生的水楊酸mg數(shù)硬脂酸滑石粉硬脂酸鈣硬脂酸鎂2.622.713.754.140.1330.1330.9861.31430

C時一些潤滑劑對乙酰水楊酸水解的影響(六)處方中基質(zhì)或賦形劑的影響2024/3/1341二、外界因素外界因素包括溫度、光線、空氣(氧)、金屬離子、濕度和水分、包裝材料等。對于制訂產(chǎn)品的生產(chǎn)工藝條件和包裝設(shè)計都是十分重要的。溫度對各種降解途徑(如水解、氧化等)均有影響光線、空氣(氧)、金屬離子對易氧化藥物影響較大。濕度、水分主要影響固體藥物的穩(wěn)定性,包裝材料是各種產(chǎn)品都必須考慮的問題。2024/3/1342(一)溫度的影響溫度升高,反應(yīng)速度加快。根據(jù)Van’tHoff規(guī)則,溫度每升高10

C,反應(yīng)速度約增加2~4倍。Arrhenius指數(shù)定律(K—T關(guān)系)(二)光線的影響有些藥物分子受輻射(光線)作用使分子活化而產(chǎn)生分解的反應(yīng)叫光化降解,其速度與系統(tǒng)的溫度無關(guān)。這種易被光降解的物質(zhì)叫光敏感物質(zhì)。硝普鈉、氯丙嗪、異丙嗪、核黃素、氫化可的松、強(qiáng)的松、葉酸、維生素A、B、輔酶Q10、硝苯啶。2024/3/1343(三)空氣(氧)的影響大氣中的氧是引起藥物制劑氧化的重要因素??寡鮿簭?qiáng)還原劑(如亞硫酸鹽類,焦亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉常用于弱酸性藥液,亞酸酸鈉、硫代硫酸鈉常用于偏堿性藥液)鏈反應(yīng)阻止劑協(xié)同劑(如枸櫞酸、酒石酸、磷酸等)排除氧氣溶液中:煮沸或以惰性氣體(CO2、N2)飽和溶液容器中:充惰性氣體(CO2、N2)或抽真空。2024/3/1344(四)金屬離子的影響制劑中微量金屬離子主要來自原輔料、溶劑、容器以及操作過程中使用的工具等。措施:選用純度較高的原輔料不使用金屬器具加入螯合劑(如依地酸鹽或枸櫞酸、酒石酸、磷酸、二巰乙基甘氨酸等)2024/3/1345(六)包裝材料的影響玻璃:理化性能穩(wěn)定,不易與藥物作用,不透氣。缺點(diǎn)為釋放堿性物質(zhì)和脫落不溶性玻璃碎片。塑料:透氣性、透濕性、吸著性。橡膠:吸附溶液中的主藥和抑菌劑。(五)濕度和水分的影響濕度與水分對固體藥物制劑的穩(wěn)定性的影響特別重要。2024/3/1346三、藥物制劑穩(wěn)定化的其它方法(一)改進(jìn)藥物劑型或生產(chǎn)工藝1.制成固體劑型2.制成微囊或包合物3.采用直接壓片或包衣工藝(二)制成難溶性鹽(三)制成復(fù)合物(四)制成前體藥物2024/3/1347固體藥物制劑穩(wěn)定性的特點(diǎn)一般特點(diǎn):系統(tǒng)不均勻,多相系統(tǒng)藥物晶型與穩(wěn)定性的關(guān)系:晶態(tài)、晶型固體藥物之間的相互作用----復(fù)方制劑、藥物與輔料固體藥物分解中的平衡現(xiàn)象固體劑型化學(xué)降解動力學(xué)復(fù)雜成核作用理論、液層理論、局部化學(xué)反應(yīng)原理第五節(jié)

固體藥物制劑穩(wěn)定性的特點(diǎn)及降解動力學(xué)2024/3/1348第六節(jié)藥物與藥品穩(wěn)定性試驗方法穩(wěn)定性試驗的目的:考察原料藥或藥物制劑在溫度、濕度、光線的影響下隨時間變化的規(guī)律,為藥品的生產(chǎn)、包裝、貯存、運(yùn)輸條件提供科學(xué)依據(jù),同時通過試驗建立藥品的有效期。2024/3/1349穩(wěn)定性試驗的基本要求:①影響因素試驗、加速試驗與長期試驗②一定規(guī)模生產(chǎn)(中試產(chǎn)品)③質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)一致④容器和包裝材料及包裝應(yīng)與上市產(chǎn)品一致⑤采用專屬性強(qiáng)、準(zhǔn)確、精密、靈敏的分析方法2024/3/1350一、影響因素試驗(Stressingtesting)一批原料藥進(jìn)行(或經(jīng)包裝的藥物制劑:選擇上市產(chǎn)品的包裝)置開口容器中,攤成

5mm厚的薄層,疏松原料藥攤成

10mm厚薄層。2024/3/1351(一)高溫試驗60

C放置十天,于第五、十天取樣,按穩(wěn)定性重點(diǎn)考察項目進(jìn)行檢測,同時準(zhǔn)確稱量試驗前后供試品的重量,以考察供試品風(fēng)化失重的情況。供試品含量低于規(guī)定限度,在40

C進(jìn)行。2024/3/1352(二)高濕度試驗25

C、相對濕度(90

5)%十天,于第五、十天取樣,按穩(wěn)定性重點(diǎn)考察項目要求檢測,同時準(zhǔn)確稱量試驗前后供試品的重量,以考察供試品的吸濕潮解性能。以上吸濕增重5%以上,則在相對濕度75%

5%條件下,同法進(jìn)行試驗;NaCl飽和溶液(75

1%,15.5—60

C),KNO3飽和溶液(92.5%,25

C)2024/3/1353(三)強(qiáng)光照射試驗照度為4500

500Lx放置十天,于第五、十天取樣,按穩(wěn)定性重點(diǎn)考察項目進(jìn)行檢測,特別要注意供試品的外觀變化。2024/3/1354二、加速試驗(Acceleratedtesting)目的:通過加速藥物的化學(xué)或物理變化,為藥品審評、包裝、運(yùn)輸及貯存提供必要的資料。原料藥物、藥物制劑供試品三批,按市售包裝40

2

C,相對濕度75

5%六個月2024/3/1355在第1個月、第2個月、第3個月、第6個月取樣一次,按穩(wěn)定性重點(diǎn)考察項目檢測。若六個月內(nèi)供試品經(jīng)檢測不符合制訂的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn),則應(yīng)在30

2

C,相對濕度60

5%(NaNO2飽和溶液,25~40

C相對濕度64%~61.5%)進(jìn)行加速試驗,六個月。2024/3/1356溫度特別敏感的藥物制劑(冰箱保存)

25

2

C,相對濕度60

10%下進(jìn)行,六個月。溶液、混懸劑、乳劑、注射液可不要求相對濕度乳劑、混懸劑、軟膏劑、糊劑、凝膠劑、眼膏劑、栓劑、氣霧劑,泡騰片及泡騰顆粒

溫馨提示

  • 1. 本站所有資源如無特殊說明,都需要本地電腦安裝OFFICE2007和PDF閱讀器。圖紙軟件為CAD,CAXA,PROE,UG,SolidWorks等.壓縮文件請下載最新的WinRAR軟件解壓。
  • 2. 本站的文檔不包含任何第三方提供的附件圖紙等,如果需要附件,請聯(lián)系上傳者。文件的所有權(quán)益歸上傳用戶所有。
  • 3. 本站RAR壓縮包中若帶圖紙,網(wǎng)頁內(nèi)容里面會有圖紙預(yù)覽,若沒有圖紙預(yù)覽就沒有圖紙。
  • 4. 未經(jīng)權(quán)益所有人同意不得將文件中的內(nèi)容挪作商業(yè)或盈利用途。
  • 5. 人人文庫網(wǎng)僅提供信息存儲空間,僅對用戶上傳內(nèi)容的表現(xiàn)方式做保護(hù)處理,對用戶上傳分享的文檔內(nèi)容本身不做任何修改或編輯,并不能對任何下載內(nèi)容負(fù)責(zé)。
  • 6. 下載文件中如有侵權(quán)或不適當(dāng)內(nèi)容,請與我們聯(lián)系,我們立即糾正。
  • 7. 本站不保證下載資源的準(zhǔn)確性、安全性和完整性, 同時也不承擔(dān)用戶因使用這些下載資源對自己和他人造成任何形式的傷害或損失。

評論

0/150

提交評論