克賽在各個的應用

克賽產品卡

僅供內部培訓用產品(通用名，商品名)平均分子量（道爾頓）梯度法Dalteparin

達肝素6100Enoxaparin

依諾肝素－克賽4170Nadroparin

那屈肝素4470Tinzaparin

亭扎肝素6100依諾肝素（克賽）平均分子量最低

Anti-Xa

Anti-IIa

比率

(IU/mg干質) (IU/mg干質)Enoxaparin1依諾肝素 102.8 24.9 4.1Nadroparin1那屈肝素

103.6 29.9 3.5Dalteparin1達肝素 167.2 64.2 2.4Tinzaparin1亭扎肝素 99.6 53.7 1.9UFH3普通肝素 193 193 1.0

克賽具有最好的分子結構：短鏈aXa-IIa

比值最高UFH15kDaLMWH4-6kDaAnti-Xa/IIa=2.5-7.5Anti-Xa/IIa=1.0達肝素最接近UFH沒有充分證據(jù)證明兩者的相關性:低分子肝素的臨床療效僅僅有20-30%是由于抗凝血酶III！其余70-80%的臨床效應是由于釋放組織因子通路抑制劑（TFPI）以及許多其他藥理學作用的結果為什么不針對低分子肝素的抗Xa活性進行比較？釋放組織因子通路抑制劑（TFPI）與肝素輔助因子II的相互作用促進纖維蛋白溶解蛋白質結合調節(jié)血管內皮作用抑制白細胞促凝作用抗Xa活性(通過抗凝血酶III)1,6AHR(1,6脫水環(huán))20-30%70-80%FareedJ,etal.Semin

Thromb

Hemost.1996;22Suppl1:77-91最新研究發(fā)現(xiàn)了克賽獨有的指紋結構－－

1,6AHR(1,6脫水環(huán))依諾肝素比其他LMWH復雜的多的原因之一就是其獨特的指紋結構－－1,6AHR在依諾肝素與其它抗-Xa、分子量和抗-Xa/抗-IIa比都相似的化合物的比較中，發(fā)現(xiàn)很重要的不同點是：1,6AHR出現(xiàn)頻率的差異在精確控制下，解聚過程中形成；任何改變都有可能使其消失，或改變其相對數(shù)量。試驗表明1,6AHR必須以15-25%的頻率出現(xiàn)，才能取得與依諾肝素一樣的抗凝效應

FareedJ,etal.Semin

Thromb

Hemost.

2004Dec;30(6):703-13

創(chuàng)造非凡從來都不容易！

引自AntmanEM,etal.

EurHeartJ2002;23:308-14普通肝素依諾肝素25.8%23.3%死亡、再?；蜓\重建的患者數(shù)（%）月RRR=10%P=0.008UA/NSTEMI急性期治療抗凝治療值得深入考慮的問題－－僅使用克賽8天就可以病人帶來長達一年的顯著的保護！急性期之后:

3個月達肝素治療顯示與安慰劑相似的治療結果P=0.048P=0.34ns長期的隨訪發(fā)現(xiàn)，在非介入方案下，早期的獲益沒能維持住。－－自FRISCII文獻原文1如其他研究一樣，長期聯(lián)合阿司匹林使用LMWH，帶來了更多的出血風險。－－自FRISCII文獻原文1長期給藥僅限于保守治療和基礎TnT水平升高的患者。部分保守治療或血管造影術推遲的患者可能受益于延長使用LMWH－－－ACC/AHA2

達肝素與安慰劑死亡/心梗的發(fā)生率1FRISCIIInvestigators.Lancet,1999,354:701–7152Braunwald

etal.2002ACC/AHAPracticeGuidelines如果使用克賽8天就能顯著改善對患者的保護長達一年，為什么還要用證明無遠期作用的法安明長達3個月？FRISCIIP=ns達肝素與安慰劑死亡/心梗、血運重建的發(fā)生率FRISCIIInvestigators.Lancet,1999,354:701-715話說法安明－本質:ACC/AHA的指南推薦長期使用法安明ACC/AHA1:

長期給藥僅限于保守治療和基礎TnT水平升高的患者。部分保守治療或血管造影術推遲的患者可能受益于延長使用LMWH有數(shù)據(jù)證實法安明長期使用ACC/AHA研究結論：FRISC2:達肝素使用6-45天；延長期治療對病人沒有額外受益FRIC3:在最初的6天過后，患者再隨機接受達肝素40天；延長期的治療沒有額外受益FRISCII4:急性期時所有病人都接受達肝素治療，隨機分組是在急性期之后法安明:2項研究證明急性期之后患者無受益.1項研究表明僅部分病人受益1Braunwald

etal.2002ACC/AHAPracticeGuidelines2Lancet.1996;347(9001):561-8.3KleinW,etal.Circulation1997;96:61-84FRISCIIInvestigators.Lancet,1999,354:701–715法安明聲稱 ACC/AHA表示法安明的aXa-IIA比為2:1，與WHO的推薦最接近參考信息不能找到，信息來源始終不明確法安明的aXa-IIa比相當接近最低標準——因為1:1的比率就是普通肝素了！部分競爭品代表稱TIMI-11B的出血率高，且長期使用無益－競爭產品給出誤導信息-所有LMWH都顯示輕微出血會有所增加（ACC/AHA也有如此表述)-研究表明住院治療期間，8天的克賽治療，主要出血指標上未顯示克賽與普通肝素有差異（而且我們不推薦長期使用?。?克賽治療最多8天，就能為患者提供一年的持續(xù)保護，而法安明1）急性期治療未能證明優(yōu)勢2）長期隨訪結果表明法安明療效未能持續(xù)至6個月。最重要的判斷標準是－－療效！AntmanEM,etal.Circulation,1999,100:1593-1601話說法安明－本質:246810121416182002468101214普通肝素(急性期UFH，之后安慰劑)克賽(急性期克賽。之后克賽)16.7%14.2%%天14.5%12.4%14天時與阿司匹林聯(lián)用治療NSTEACS,克賽有效性明顯優(yōu)于普通肝素：

三重終點:緩解期理論曲線：理論上證明延長治療有額外獲益的曲線急性期慢性期8天之后，延長治療沒帶來額外獲益AntmanEM,etal.Circulation,1999,100:1593-1601克賽–經頭對頭研究證實的信心

在NSTEACS抗凝方面,克賽組有優(yōu)于法安明組的趨勢與達肝素相比，依諾肝素aXa-aIIa比更高分子量更低(鏈更短)釋放vWF更少證實在UA/NSTEMI患者優(yōu)于普通肝素在UA/NSTEMI,STEMI,PCI患者有無數(shù)研究數(shù)據(jù)ARMADA.MontalescotetalAMJCard2003;91:925聯(lián)合終點死亡、心梗、缺血復發(fā)p=0.45p=0.30p=0.08克賽的安全性值得您信賴！克賽的安全性結論來自大樣本臨床：我們的臨床涉及廣泛有藥物治療，合并或不合并GPIIb/IIIa，做或不做PCI.在UA/NSTEMI患者，克賽的療效顯著優(yōu)于普通肝素；并且優(yōu)越的療效不伴大出血增加

！22,000名UA/NSTEMI患者－已證實顯著減少30天內死亡或非致死性心梗，且安全性相當——有哪個藥能提供這樣的證據(jù)？UA/NSTEMISTEMITIMI11A

ESSENCE

TIMI11B

ACUTEI,II

INTERACTA-ZHARTII

AMI-SK

Bairdetal.

ASENOX

ENTIRE-TIMI23ASSENT3

ASSENT3-PLUS

NICE1,4,3Colletetal.

PEPCI-PKCRUISE

以內科治療為主與GPIIb/IIIa合用PCI依諾肝素眾多的臨床研究覆蓋ACS各方面PCI-EXTRACTSYNERGYSTEEPLE(擇期PCI)5個3期臨床共計21,946病人UA/NSTEMI20,506病人（中國入組：424病人)STEMIACS臨床研究~47,000在ACS依諾肝素擁有大量研究:沒有其他低分子肝素有這么多高質量循證醫(yī)學證據(jù)UA/NSTEMI–不論病人介入與否：

19%相對風險下降（

死亡/再梗）

JAMA292:89,2004

3,528擇期PCI病人5項里程碑研究的META分析證實，在NSTEACS中,聯(lián)合克賽抗凝不論采取何種治療策略，克賽都優(yōu)于普通肝素不論是否合并介入手術:

克賽都可以更好地保護您的急性冠脈綜合征（ACS）患者(無隨機前已治療的人群)

研究題目/適應癥發(fā)表期刊/年ESSENCE比較LMWH和UFH用于不穩(wěn)定型冠脈疾病。非Q波冠脈事件皮下注射依諾肝素的療效和安全性研究NEJM1997;337:447-52TIMI11b依諾肝素預防UA/NQWMI患者的死亡和心臟缺血事件Circulation1999;100:1593-601ASSENT-IIITenecteplase聯(lián)合依諾肝素、abciximab或UFH的療效和安全性Lancet2001;358:605-13HARTII隨機比較依諾肝素加UFH，輔以重組組織纖溶酶原激動劑溶栓和阿司匹林Circulation2001;104:648-52Colletetal皮下注射依諾肝素預處理UA患者后行PCICirculation2001;103:658-63NICE1-4PCI期間依諾肝素和abciximab的輔助藥物治療JInvasiveCardiol2001;13:272-8PLOONIA局部給予依諾肝素減少支架植入后的再狹窄：多中心試驗的初步結果Circulation2001;103:26-31ACUTEII依諾肝素與普通肝素比較的隨機雙盲安全性研究，用于接受Tirofiban和阿司匹林治療的非ST段抬高急性冠脈綜合征患者：ACUTEII研究。Tirofiban和依諾肝素聯(lián)合抗栓治療。AmHeartJ2002;144:470–7

RITA不穩(wěn)定型心絞痛或非ST段抬高心梗的介入和保守治療比較：英國心臟基金會RITA3隨機試驗Lancet2002;360:743–51;2005dataonfile

AMI-SK依諾肝素作為鏈激酶溶栓的輔助治療，用于急性心梗改善再灌注和臨床結局EurHeartJ2002;23:1282–1288

ENTIRETimi23依諾肝素作為輔助抗栓治療用于ST段抬高心梗：ENTIRE-TIMI23試驗的結果AntmanEMetal.Circulation2002;105:1642–1649

ARMADA在UA/NSTEMI患者比較依諾肝素、達肝素和普通肝素對血細胞活性標記物的作用AmJCardiol2003:91:925-30INTERACT在接受糖蛋白IIb/IIIa

抑制劑eptifibatide的非ST段抬高急性冠脈綜合征高?；颊?，隨機評價依諾肝素和普通肝素的安全性和療效GoodmanSGetal.fortheINTERACTTrialInvestigators

Circulation2003;107:238–44SYNERGY依諾肝素與普通肝素相比，用于非ST段抬高急性冠脈綜合征計劃早期介入治療的高?；颊撸篠YNERGY隨機試驗的主要結果TheSYNERGYTrialInvestigatorsJAMA2004;292:45–54A-Z依諾肝素與UFH相比，用于接受tirofiban和ASA的NSTEMI患者的安全性和療效。隨機對照試驗

JAMA2004;292-55STEEPLE克賽用于行PCI患者的安全性和療效ResultsinhotlineESC2005DataonfileRIVIERA

ResultsACC2006EXTRACT

ResultsACC2006

克賽沒有新的研究？哪個LMWH在過去6年間發(fā)表了18項ACS領域大型試驗——且還有數(shù)項準備發(fā)表？！不斷有新研究涉及克賽治療的新領域。*按照制藥業(yè)的慣例，不會重復投入已開展過的大型的臨床研究。ExTRACT–TIMI25與普通肝素相比，依諾肝素對ST段抬高心?；颊咴谌芩ㄝo助抗凝中的作用

NEnglJMed2006;354:1-12PCI－

ExTRACTExTRACT-TIMI25研究經皮冠脈介入亞組研究

–主要結果發(fā)表于

WorldCongressofCardiology-EuropeanSociety,Barcelona,4September,2006RIVIERA接受選擇性或直接經皮冠脈介入PCI）患者預后結果的預測因素：RIVIERAPresentedbyDrGMontalescotatWCC-ESCBarcelona,Spain,5September2006STEEPLE*依諾肝素在擇期經皮冠脈介入治療中的安全性和有效性：跨國隨機研究

NEnglJMed2006;

355:1006-17依諾肝素在ACS的劑量（基于臨床研究方案的劑量）治療UA–NSTEMI:

1mg/kgQ12hS.c.

合并阿司匹林2－8天/直到穩(wěn)定治療STEMI（按研究的用法）:<75y:30mg靜推負荷劑量

皮下1.0mg/kgq12h2-8天≥75y:無負荷劑量

皮下0.75mg/kgq12h2－8天

CrCl≤30ml/min:1.0mg/kgq24hPCI患者（按研究的用法）：-對于PCI前8小時內使用依諾肝素的ACS患者=>不追加

-最后一劑LMWH在PCI前>8小時=>在PCI時追加依諾肝素(0.3mg/kg)-PCI前未用LMWH抗凝的ACS患者，PCI時用0.5mg/kg或0.75mg/kg靜推本學術信息源于臨床研究，僅供參考，詳細用法用量請參見詳細說明書；賽諾菲安萬特不推薦任何適應癥以外的應用最新PCI輔助抗凝研究中依諾肝素的用法用量建議：患者年齡≥

75歲:無需給予負荷劑量，皮下給予0.75mg/kg，q12h

肌酐清除率CrCl≤30ml/min的患者:皮下給予1.0mg/kg，q24h拔鞘時間：若放置閉合裝置，術后可立即拔管；若無，則在最后一次皮下給藥6小時后（靜脈給藥4小時后）拔管。s.c.：皮下注射；q12h：每隔12小時給藥一次；i.v.：靜脈給藥非ST段抬高性心梗/不穩(wěn)定性心絞痛患者(SYNERGY研究)擇期PCI患者(STEEPLE研究)在1mg/kgs.c.q12h治療基礎上一般患者給藥劑量為：0.5mg/kgi.v.

手術時間長的復雜患者給藥劑量：0.75mg/kgi.v.在1.0mg/kgs.c.q12h聯(lián)合溶栓治療的基礎上ST段抬高性心?；颊撸‥XTRACT研究的PCI亞組分析）當末次皮下給藥8小時內進行PCI,無需額外追加劑量當末次皮下給藥超過8小時進行PCI，則需靜脈給藥一次，劑量為0.3mg/kg克賽在ACS的優(yōu)勢來自：獨特的分子結構！獨特的

aXa-IIa比4.1平均分子量3500-5500D對vWF釋放的獨特作用

依諾肝素vs

達肝素依諾肝素>達肝素UA/NSTEMI–LMWH急性期療效臨床終點達肝素vs

安慰劑達肝素vsUFH依諾肝素vsUFH那屈肝素vsUFH依諾肝素vs

亭扎肝素生物學指標依諾肝素vs

達肝素有效無差異更有效無差異Enox>Tinzap.FRISCFRICESSENCE/TIMI11BFRAXIS

EVET達肝素vs

安慰劑達肝素vsUFH依諾肝素

vsUFH

那屈肝素vsUFH無獲益無獲益最多8天的治療，獲益在一年后持續(xù)存在無獲益UA/NSTEMI–LMWH最多8天的治療，

長期獲益怎樣冠狀動脈粥樣硬化性心臟病抗栓治療專家共識

中國醫(yī)師協(xié)會循證醫(yī)學專業(yè)委員會NSTEACS急性期治療與UHF比較，LMWH療效相似或更優(yōu)，其中TIMI11B和ESSENCE研究中依諾肝素略優(yōu)于普通肝素，F(xiàn)RIC和FRAXI

顯示，達肝素和那屈肝素與普通肝素的療效與安全性相似?？傮w上，LWMH至少與UFH等效，但在無需監(jiān)測凝血功能和操作方便等方面具有優(yōu)勢。因此，低分子肝素已取代普通肝素作為NSTEACS急性期治療的一線用藥。

PCISTEEPLE研究是第一個PCI術中應用LMWH與普通肝素比較的大規(guī)模臨床試驗，入選了3528例非急診介入治療患者，分為三組依諾肝素（0.5mg/kg）組、依諾肝素（0.75mg/kg）組和UFH組，結果顯示依諾肝素組嚴重出血減少57％。

STEEPLE研究推進了PCI術中低分子肝素取代普通肝素的進程。在PCI中依諾肝素與替羅非班或埃替非巴肽聯(lián)合應用是安全的。PCI術后繼續(xù)應用LMWH并沒有顯著減少早期缺血事件，因此成功的PCI術后無需常規(guī)應用。

克賽的有效性在整個ACS領域得以證明醫(yī)生的需求－－方便有效的抗凝。LMWH更優(yōu)于UFHUA/NSTEMI:TIMI11B,ESSENCE,TESSMAJAMA薈萃分析

1)8天克賽治療提供病人長達一年的保護2)JAMA2萬名患者的薈萃分析:降低死亡/心梗風險達19％STEMI:EXTRACTTIMI25

1)

降低主要終點事件17％;3)從臨床凈獲益看，克賽策略顯著優(yōu)于UFHPCI:STEEPLE/SYNERGY安全性，有效性UA/NSTEMI:2002AHA/ACC指南

依諾肝素優(yōu)于普通肝素STEMI:2004AHA/ACC指南2B級推薦依諾肝素聯(lián)合TNK，但2005ACC上專家指出ExTRACT研究必將推動指南的更新LMWH是不同的，克賽活性最強在ACS患者擁有強有力的循證醫(yī)學證據(jù)最多ACC/AHA指南唯一推薦使用的低分子肝素(UA/NSTEMI);8天克賽治療提供病人長達一年的保護克賽的有效性在整個ACS領域得以證明（大規(guī)模臨床－4萬多名患者）需求克賽的益處指南推薦關鍵信息

克賽---在UA/NSTEMI患者中,

唯一被證明優(yōu)于普通肝素的低分子肝素醫(yī)生的需求－－方便有效的抗凝。LMWH更優(yōu)于UFH引自ACCP/ACC-AHA指南LMWH-

相對UFH更有效地抑制Xa

；-

抗凝效果可預測-

不需要實驗室監(jiān)控抗凝活性，使用方便－UFH抗凝效果并不十分理想，死亡/心梗發(fā)生率仍然很高克賽的益處：TIMI11B,ESSENCE,TESSMAJAMA薈萃分析克賽在急性期的療效顯著優(yōu)于UFH8天克賽治療提供病人長達一年的保護,一年時死亡/心梗/血運重建相對危險下降10％

JAMA2萬名患者的薈萃分析顯示，克賽可降低死亡/心梗風險達19％，并且不增加大出血風險2002AHA/ACC指南:

對UA/NSTEMT患者，依諾肝素優(yōu)于普通肝素在UA/NSTEMI患者,

唯一被證明優(yōu)于普通肝素的低分子肝素ACC/AHA指南唯一推薦使用的低分子肝素LMWH是不同的，克賽活性最強，8天克賽治療提供病人長達一年的保護

世界銷量第一的低分子肝素，克賽在心內循征醫(yī)學證據(jù)最多需求克賽的益處指南推薦關鍵信息ExTRACT-TIMI25

研究設計醫(yī)生根據(jù)情況選擇溶栓劑(TNK,TPA,rPA,SK)普通肝素

60U/kg負荷劑量

12U/kg/h靜脈維持48小時以上依諾肝素(用至出院，最多8天)

<75y:30mg負荷劑量（靜推）

皮下1.0mg/kgq12h

≥75y:無負荷劑量

皮下0.75mg/kgq12h

CrCl≤30ml/min:1.0mg/kgq24h雙盲雙模擬期30天隨訪主要有效性終點：死亡或非致命性心梗

主要安全性終點：TIMI嚴重出血事件阿司匹林(ASA)97%在溶栓治療開始30min內接受了研究藥物治療，中位住院時間10天N=20506AntmanEMetal.NEnglJMed2006;354(14)1477-68該研究為適應癥以外的臨床應用，僅供內部培訓人員參考。賽諾菲安萬特不推薦任何超出產品已批準適應癥以外的臨床應用。

STEMI<6小時

符合溶栓指征依諾肝素在STEMI患者中的有效性

顯著優(yōu)于普通肝素天*ITT:Intent-to-treat與UFH相比依諾肝素顯著降低主要終點

事件（死亡或非致命性心梗）相對風險17％次級終點(%)p<0.0001

依諾肝素普通肝素051015202530天03691215p=0.02

p<0.000148h

8天11.7%14.5%5.3%

6.1%

8.5%

11.6%

RRR19%RRR12%依諾肝素的顯著優(yōu)勢在早期（48小時）

即顯示出來（次要終點：死亡/非致死MI/緊急血運重建）Cannonp<0.0001

依諾肝素普通肝素05101520253003691215主要終點事件(%)p=0.08

p<0.000148h

8days

9.9%12.0%4.7%

5.2%

7.2%

9.3%

RRR17%2

8

108AntmanEMetal.NEnglJMed2006;354(14)1477-68該研究為適應癥以外的臨床應用，僅供內部培訓人員參考。賽諾菲安萬特不推薦任何超出產品已批準適應癥以外的臨床應用。

依諾肝素與UFH相比出血風險較高，但這

種嚴重出血的發(fā)生率與既往研究結果相比

顯著降低，且兩組間顱內出血風險無差異依諾肝素(n=10,176)普通肝素(n=10,151)p<0.0001

p<0.0001

p=0.142.10.81.41.80.72.6010嚴重出血*輕微出血顱內出血Patients(%)2.53.31.42.101234出現(xiàn)嚴重出血的患者%住院期間(薈萃分析)30天

ExTRACT-TIMI25普通肝素低分子肝素6項隨機對照臨床研究的薈萃分析

EikelboomCirculation20051住院期間(薈萃分析)30天

ExTRACT-TIMI25UFH依諾肝素ExTRACT-TIMI25

44%36%1EikelboomJWetal.

Circulation2005;112:3855–67研究提示：在老年人及肌酐清除率≤30ml/min

的患者中，應減量應用依諾肝素AntmanEMetal.NEnglJMed2006;354(14)1477-68該研究為適應癥以外的臨床應用，僅供內部培訓人員參考。賽諾菲安萬特不推薦任何超出產品已批準適應癥以外的臨床應用。

無論患者PCI與否，都能從克賽獲益事件發(fā)生率（％）13.811.4相對風險下降23％相對風險下降16％p<0.001p<0.0004n=4676(23%)n=15,223(75%)P值<0.0010.56n=4676(23%)n=15,223(75%)同時不增加嚴重出血風險!實施介入（PCI)的患者，依諾肝素與UFH相比，降低30天死亡/非致命性心梗的風險達23%，單純藥物治療的患者與UFH相比依諾肝素仍然獲益顯著AntmanEMetal.NEnglJMed2006;354(14)1477-68該研究為適應癥以外的臨床應用，僅供內部培訓人員參考。賽諾菲安萬特不推薦任何超出產品已批準適應癥以外的臨床應用。

ExTRACT-TIMI25研究分析顯示：依諾肝素與氯吡格雷聯(lián)用，為急性心梗病人提供更強保護/article/654379.do相對風險下降15％相對風險下降24％12.211.4P值0.00050.0006n=14,752(78%)n=5,727(28%)死亡、再梗事件率％AntmanEMetal.NEnglJMed2006;354(14)1477-68該研究為適應癥以外的臨床應用，僅供內部培訓人員參考。賽諾菲安萬特不推薦任何超出產品已批準適應癥以外的臨床應用。

每1000例接受依諾肝素治療的患者,比普通肝素多減少缺血事件28次，

僅增加4次TIMI非致命性嚴重出血風險-15-7-64-20-15-10-505事件/1000患者非致命性心梗緊急血運重建死亡TIMI

嚴重出血(非致命)(不增加非致命性顱內出血)AntmanEMetal.NEnglJMed2006;354(14)1477-68<75y:

30mg負荷劑量靜推

皮下1.0mg/kgq12h2-8天

≥75y:

無負荷劑量

皮下0.75mg/kgq12h2－8天CrCl≤30ml/min:

1.0mg/kgq24hEXTRAXT中依諾肝素劑量該研究為適應癥以外的臨床應用，僅供內部培訓人員參考。賽諾菲安萬特不推薦任何超出產品已批準適應癥以外的臨床應用。

很難有研究像－

EXTRACT研究一樣具有說服力

在超過2萬例急性心梗病人中，依諾肝素與靜脈注射UFH相比，30天時的聯(lián)合終點（死亡和非致死性再次心梗）顯著減少17％（9.9%對12.0%，P=0.0001）。這種作用見于早期（48小時），所有亞組均可一致觀察到這一結果。接受PCI的依諾肝素治療病人有明顯的治療效果（n=4676），30天死亡或非致死性心梗的相對危險下降23%，而出血危險相當（TIMI大出血率在依諾肝素組為1.4%，在普通肝素組為1.6%）。依諾肝素組TIMI大出血發(fā)生率輕度升高，有統(tǒng)計意義（2.1%對1.4%）。必須注意的是，這種嚴重出血的發(fā)生率是既往臨床研究報告的最低者。就顱內出血（ICH）（最嚴重的出血類型）而言，兩治療組之間沒有顯著差異(依諾肝素的0.8%對普通肝素的0.7%）。對療效（死亡或非致死性心梗）和安全性（非致死性致殘性卒中）進行平衡后得出的總臨床凈獲益以依諾肝素治療組顯著獲益，相對危險下降18%（P=<0.0001）。AntmanEMetal.NEnglJMed2006;354(14)1477-68該研究為適應癥以外的臨床應用，僅供內部培訓人員參考。賽諾菲安萬特不推薦任何超出產品已批準適應癥以外的臨床應用。

關鍵信息

ExTRACT-TIMI25令人振奮的結果

專家共識:EXTRACT結果將推動指南的更新EXTRACT:<75y:30mg靜推,sc1.0mg/kgq12h

>75y:sc0.75mg/kgq12hCrCl≤30ml/min:1.0mg/kgq24h克賽2－8天EXTRACT研究結果提示－對STEMI抗凝，從臨床凈獲益看，依諾肝素顯著優(yōu)于普通肝素醫(yī)生的需求－－方便有效的抗凝。LMWH更優(yōu)于UFH引自ACCP/ACC-AHA指南LMWH-

相對更有效地抑制Xa

；-

抗凝效果可預測，穩(wěn)定-

不需要實驗室監(jiān)測抗凝活性，使用方便－UFH抗凝效果并不十分理想，死亡/心梗發(fā)生率仍然很高ACCP、ACC/AHA:對于小于75歲和腎功能正常的患者,我們建議使用依諾肝素(30mg靜推后,1mg/kgsc，q12h)克賽的益處：EXTRACT-TIMI251)與UFH相比，克賽顯著降低主要終點

事件（死亡或非致命性心梗）17％;從臨床凈獲益看，克賽策略顯著優(yōu)于UFH；2)接受PCI的患者,克賽與UFH相比降低30天死亡/非致命性心梗的風險達23%3)克賽還有其他的STEMI輔助抗凝的研究，如HARTII,ASSENTIII等。需求克賽的益處指南推薦如何用連貫治療組（更客觀可信的結果）6138名患者隨機治療期間同樣的藥物非連貫治療組隨機治療期間使用的抗凝藥物與隨機之前的不一致由于大約四分之三的患者在進入該研究之前接受了普通肝素或依諾肝素治療，這些患者中的部分患者在隨機化后接受了另一種藥物從而改變了治療方案，使研究結果變的復雜SYNERGY研究是評價依諾肝素用于介入抗凝的一項UA/NSTEMI的前瞻性、隨機、開放、多中心大樣本研究－評價依諾肝素用于介入患者這張片子和下面一張放在同一張卡片上Enoxaparin

Pre-treatment(44%)UFHPre-treatment(29%)Enoxaparin(12%)UFH(12%)Enoxaparin(22%)UFH(21%)Enoxaparin(14%)UFH(15%)UFHEnoxaparin

UFHEnoxaparinUFHEnoxaparin分組前有治療*隨機分組RandomizedTX**違反試驗方案

MahaffeyK,FergusonJ.ACCScientificSessions;Mar7-10,2004;NewOrleans,LA.*3%分組前有依諾肝素&UFH治療**只有一部分是連貫治療的研究入組情況NoPre-treatment(24%)連貫治療依諾肝素組30天死亡和心梗風險降低17.9%20

151050Cumulativepercentageofpatients051015202530UFHEnoxaparin15.612.8P=0.0029RRR=17.9%N=5637

Enoxaparin UFH P值 (n=4993)(n=4985)

GUSTO嚴重出血 2.9 2.4 0.107需要輸紅細胞 17.0 16.0 0.155總的TIMI大出血 9.1 7.6 0.008

與CABG有關 6.8 5.9 0.081

與CABG無關 2.4 1.7 0.025ICH <0.1 <0.1 NS

交替使用LMWH容易引起出血！！對所有病人（含不連貫治療組）的安全性評價一開始使用克賽即持續(xù)使用，

換藥導致出血增加一開始就使用依諾肝素的病人有著好的預后持續(xù)使用依諾肝素的病人有著好的預后不交替使用抗凝藥物(包括在導管室)的病人有著好的預后在依諾肝素治療基礎上、醫(yī)生可以毫不猶豫地送病人去做PCI交替使用抗凝藥物增加出血SYNERGY研究表明持續(xù)使用依諾肝素的病人預后良好MontalescotG,etal.

NEnglJMed2006;355:1006-173528例擬行擇期經股動脈PCI病人隨機化分組（1：1：1）按是否將使用糖蛋白（GP）IIb/IIIa抑制劑分層IV.依諾肝素0.5mg/kgIV.依諾肝素0.75mg/kg普通肝素70-100IU不使用GPIIb/IIIa抑制劑（ACT300-350秒）50-70IU使用GPIIb/IIIa抑制劑（ACT200-300秒）N=1070人N=1228人N=1230人主要終點PCI術后48小時內、非CABG（冠脈搭橋術）相關的嚴重及輕度出血發(fā)生率次要終點PCI手術始末抗凝血水平（Anti-Xa、ACT達標）復合終點：術后48小時內非CABG相關的出血、30天內死亡、非致命性心梗、接受急診血管成形術的發(fā)生率復合終點：術后30天內死亡、非致命性心梗發(fā)生率復合終點：術后30天內心梗發(fā)生率、接受急診血管成形術的發(fā)生率STEEPLE:

依諾肝素在擇期經皮冠脈介入治療中的安全性和有效性：跨國隨機評估研究主要終點——非CABG相關的出血發(fā)生率嚴重出血輕度出血嚴重和輕度出血病人比例（％）STEEPLE研究依諾肝素組(0.5mg/kg和0.75mg/kg)嚴重出血的病人比例較普通肝素組相對風險下降57%MontalescotG,etal.

NEnglJMed2006;355:1006-17依諾肝素的安全性得到了進一步證實

次要終點：Anti-Xa達標，ACT達標

依諾肝素組抗凝血水平達標的病人比例是

普通肝素組的4倍ACT達標：200-300s(使用GPIIb/IIIa

抑制劑);300-350s(不使用GPIIb/IIIa

抑制劑)Anti-Xa達標：0.5-1.8IU/ml手術開始手術結束手術開始＋手術結束MontalescotG,etal.

NEnglJMed2006;355:1006-17

PCI抗凝未被滿足的需求：首先普通肝素需要監(jiān)測，使用不方便第二：目前PCI治療中常根據(jù)醫(yī)生經驗來選擇肝素的劑量，但由于受到患者個體差異、合用藥物等的影響，相同劑量的普通肝素在不同個體所得的ACT值最終會有很大的差異；很難得到最佳劑量（指：既保證有效抗凝，又不增加出血風險的劑量）所以目前情況下，有相當一部分患者不能達到有效抗凝克賽的益處：STEEPLE,SYNERGYEXTRACTSYNERGY:克賽組與普通肝素相比死亡和心梗的RRR為18%（PCI術前術中持續(xù)同一抗凝藥），而在安全性方面無顯著差異STEEPLE:PCI前未使用抗凝藥的PCI患者，PCI時用：克賽0.5和0.75mg/kg靜注。結果：克賽組（0.5和0.75mg/kg）的嚴重出血比UFHRRR57％EXTRACT:4676名PCI患者顯示克賽與UFH相比死亡/非致死性心梗RRR23%ACCP&AHA/ACC2005:（除一項研究外）幾乎所有用于評判LMWH有效性和安全性的臨床研究都選用的是依諾肝素。PCI術前8小時內接受克賽治療的患者=>PCI時不再追加克賽術前8～12小時接受最后一次依諾肝素治療的患者=>PCI時靜脈注射0.3mg/kg的克賽ACCP:如果患者進入導管室前已用LMWH，建議在PCI治療期間繼續(xù)使用LMWH（2C）這也正是SYNERGY的結果之一克賽--ACC/AHA指南唯一推薦使用的低分子肝素(UA/NSTEMI)PCI術前,術中連貫用同一種低分子肝素可以減少出血需求克賽的益處關鍵信息克賽用法克賽在介入抗凝中的應用STEMI分層安慰劑普通肝素第一層第二層N=5658N=6434戊聚糖鈉2.5mgo.d.sc(1stdoseIV)X8days安慰劑安慰劑o.d.sc(1stdoseIV)X8days戊聚糖鈉2.5mgo.d.sc(1stdoseIV)X8days安慰劑靜注+滴注24-48小時普通肝素靜脈注射60IU/kg+12IU/kg靜滴24-48hs安慰劑o.d.sc(1stdoseIV)x8days12,092患者新的抗凝藥物：戊聚糖鈉的研究OASIS6OASIS-6TrialGroup.JAMA2006:DOI:10.1001/jama.295.13.joc60038.

第1層:5658例患者(47%)安慰劑:396/2835例患者(14%)Fonda:317/2823例患者(11.2%)溶栓4413例患者(78%)未實施再灌注1357例患者(24%)第2層:6434例患者(53%)UFH:281/3221

例患者(8.7%)

Fonda:268/3213例患者(8.3%)直接PCI

3789例患者(59%)未實施再灌注1620例患者(25%)溶栓1025例患者(16%)UFH:97/1903(5.1%)

Fonda115/1886(6.1%)相對風險下降=21%(P<0.05)相對風險下降=4%NS對照組:677/6056例患者(11.2%)Fonda:585/6036例患者(9.7%)相對風險下降=14%(P<0.01)HazardRatio=1,2NS共有12092例患者UFH:122/810(15.1%)

Fonda99/810(12.2%)相對風險下降=19,2%NSUFH:62/512(12%)

Fonda54/513(10.6%)相對風險下降=12.2%NS安慰劑:102/678

(15.1%)

Fonda83/679(12.2%)相對風險下降=19,2%NS安慰劑:294/2206(13.3%)

Fonda:234/2207(10.6%)相對風險下降=20,2%NS普通肝素平均使用時間僅為1天僅優(yōu)于安慰劑此部分患者未能接受任何抗栓或再灌注治療OASIS-6TrialGroup.JAMA2006:DOI:10.1001/jama.295.13.joc60038.

如同

ExTRACT

僅跟安慰劑對照,有獲益;

在如同EXTRACT-TIMI25的亞組上沒有獲益!對PCI患者沒有獲益!對于PCI患者，獲益？????Q:有的醫(yī)生認為低分子肝素不能監(jiān)測，我們如何確認依諾肝素能達到足夠的抗Xa因子活性?

A:事實上低分子肝素無需監(jiān)測這張跟下面一張，放在同一張卡上依諾肝素1mg/kgSC：有效抗凝時間至少可保持8小時

12小時后，抗凝活性已回落至0.5AXaIU/ml1.0mg/kgs.c.steadystate0.00.20.40.60.81.01.21.41.61.82.002468101214161820Time(hours)Anti-Xa(IU/mL)s.c.injections.c.injections.c.=subcutaneous.Sanchez-PenaP,etal.BrJClinPharmacol.2005;60:364-73.如PCI持續(xù)時間為最后一次皮下注射依諾肝素8小時以內，

則不用追加；如在8-12小時內，則必須靜脈追加0.3mg/kg依諾肝素，使抗Xa活性保持在0.5以上1.0mg/kgs.c.持續(xù)抗凝活性

0.00.20.40.60.81.01.21.41.61.82.002468101214161820Time(hours)Anti-Xa(IU/mL)+0.3mg/kgi.v.s.c.injections.c.injection0.00.20.40.60.81.01.21.41.61.82.002468101214161820Time(h)aXaIU/ml靜脈給予0.5mg/kg依諾肝素的抗凝時間窗

抗Xa活性迅速升高，達到抗凝水平在1.0IU/ml左右，

在2個小時之內PCI可以順利實施跟下面這張放在同一張卡上擇期PCI術中靜脈給予依諾肝素

約95％的病人抗Xa因子活性達到抗凝水平5％（第一條線），50％（第2條線），95％的病人抗Xa因子活性曲線Sanchez-PenaP,etal.BrJClinPharmacol.2005;60:364-73.02468Anti-Xa(IU/mL)Time(hours)2.52.01.51.00.503.0依諾肝素0.5mg/kgi.v.(如果手術延長，在第2小時追加0.25mg/kg

)IU=internationalunits;i.v.=intravenous;

PCI=percutaneouscoronaryintervention.克賽用于骨科

最多僅有20%的DVT有癥狀—80%無癥狀

未被發(fā)現(xiàn)觀點：“亞洲人是不同的”AIDA:骨科手術后如無DVT預防性治療，亞洲人群的DVT率是38%；該比率和歐美國家一樣高Colwell,Planes,Geerts膝，髖關節(jié)置換，大型創(chuàng)傷手術克賽顯著優(yōu)于UFH(Planes研究近端DVT相對風險下降59％),不伴大出血增多克賽比新的低分子肝素fondaparinux

更安全!ACCP指南:預防性用于骨科手術，至少10天，推薦級別1A關鍵信息:研究表明克賽40mg,每日一次皮下注射,用于矯形手術的DVT預防是有效的，不增加大出血風險克賽在腎科引用ACCP/ACC-AHA指南

LMWH-

相對更有效地抑制FXa

-

較少的血漿蛋白和內皮細胞結合-

劑量依賴性清除率，且半衰期更長，從而有更肯定和穩(wěn)定的抗凝療效-

不需要實驗室監(jiān)控活性克賽－獨特的分子

更強的活性vWF的釋放明顯減少最大100aXa-IU/kg克賽至少與UFH同樣安全，有效，但使用更方便良好的獲益－風險比幾個研究顯示:克賽能夠有效地替代UFH.安全性良好注:防止血栓形成：100AxaIU/kg；有高度出血傾向的血透患者，應減量至雙側血管通路給予低分子肝素50AxaIU/kg或單側血管通路給予75AxaIU/kg;作用時間一般為4小時克賽比其他LMWH能更強效和更長久地抑制Xa克賽釋放更少的vWF=>誘導更少的血小板聚集

克賽是療效卓越的低分子肝素可能源于的兩個主要原因2002