膠原病的中西醫(yī)治療研究動(dòng)態(tài)培訓(xùn)課件

膠原病的中西醫(yī)治療研究動(dòng)態(tài)一、

紅斑狼瘡2004年的歐州風(fēng)濕聯(lián)盟（EULAR）SLE會(huì)議，肯定了硫唑嘌呤的維持緩解作用，并提出用霉酚酸酯（MMF,驍悉）維持緩解更好，但費(fèi)用昂貴，一般人難于負(fù)擔(dān)。對(duì)于狼瘡腎炎(LN)，還是首選CTX，不行則用MMF，對(duì)于難治性LN我們的經(jīng)驗(yàn)是先用MMF+P，后期再加CTX更好。意大利醫(yī)生的報(bào)告用MMF治療對(duì)各種藥物無(wú)效或不耐受的SLE，仍可達(dá)到25％有效而無(wú)效者28％，不良反應(yīng)停藥者20％。2膠原病的中西醫(yī)治療研究動(dòng)態(tài) 近年以來(lái)，興起用各種針對(duì)細(xì)胞因子的單抗，治療腫瘤及病毒疾患，取得可喜的效果。 因此有不少人研究討論，用利妥昔單抗（rituximab）治療SLE，它是一種針對(duì)成熟的Ｂ細(xì)胞的抗CD20單克隆抗體，初步結(jié)果表明對(duì)腎外LE有效，但對(duì)LN仍待觀察。

國(guó)內(nèi)外開展干細(xì)胞移殖療法，治療LE己有５年，看來(lái)并不理想，國(guó)外的統(tǒng)計(jì)是2/3患者緩解１年，部分可長(zhǎng)期緩解，1/3復(fù)發(fā)，相關(guān)死亡率低于10％。 香港醫(yī)生報(bào)告用來(lái)氟米特（愛若華,20mg/d）治療各種藥物治療無(wú)效的LN,可減輕蛋白尿，它是一種免疫調(diào)節(jié)劑，可能與抑制樹突狀細(xì)胞的成熟有關(guān)。3膠原病的中西醫(yī)治療研究動(dòng)態(tài)

中醫(yī)藥的實(shí)驗(yàn)研究滬州醫(yī)學(xué)院陳明等人(2005)，研究芪加（黃芪、刺五加、甘草）真武湯對(duì)患者Fas/FasL的影響，初步表明它可減少淋巴細(xì)胞的Fas表達(dá)，從而減少淋巴細(xì)胞的凋亡。

沈陽(yáng)中國(guó)醫(yī)大王曉琴等人（2004），研究黃芪多糖對(duì)紅斑狼瘡小鼠６種抗磷抗體的影響，表明高劑量的黃芪多糖可明顯抑制抗磷脂抗體的產(chǎn)生。

4膠原病的中西醫(yī)治療研究動(dòng)態(tài) 隨著SLE患者的生存期延長(zhǎng)，動(dòng)脈硬化和慢性心血管病逐漸成為主要的遠(yuǎn)期死亡原因，其主要相關(guān)因素可能是：病程、激素、LE本身的因素、CRP升高、抗心磷脂抗體、內(nèi)皮活化各種因素（血栓調(diào)節(jié)素、血管細(xì)胞粘附因子–１、vonWillebrand因子）、血漿淀粉蛋白Ａ（SAA）升高等。長(zhǎng)期給于免疫抑制有助于抑制上述不利因素。

5膠原病的中西醫(yī)治療研究動(dòng)態(tài) *對(duì)于SLE患者，預(yù)防骨質(zhì)疏松的辦法，最主要的是如何適當(dāng)使用皮質(zhì)激素，和適時(shí)停用。 *近年不少地區(qū)為了鞏固療效，提倡長(zhǎng)期服用氯喹類或硫唑嘌呤代替激素。 預(yù)防骨質(zhì)疏松的辦法7膠原病的中西醫(yī)治療研究動(dòng)態(tài) 常服含維生素Ｄ(400~800IU)的鈣劑(600~1000mg/d)，對(duì)預(yù)防骨質(zhì)疏松有一定的輔助作用。但應(yīng)定期檢測(cè)血、尿中的鈣量水平（正常尿鈣為130~300mg/24h）。 出現(xiàn)骨質(zhì)疏松后，應(yīng)加服二膦酸鹽類藥（阿侖膦酸鈉alandronateNa，福善美Fosamax，10mg/d），嚴(yán)重者皮下注射鮭魚降鈣素(salmoncalcito密鈣息Miacalcic)50~100iuqd或qod，或鼻黏膜噴藥100IU／bid。

8膠原病的中西醫(yī)治療研究動(dòng)態(tài)

我國(guó)中醫(yī)對(duì)骨質(zhì)疏松的研究近10年來(lái)發(fā)表了30余篇文章，從＂腎主骨＂的論點(diǎn)出發(fā)，認(rèn)為骨質(zhì)疏松臨床證侯多變，但多以脾腎內(nèi)虛為基本證候。在單味藥中：淫羊霍、骨碎補(bǔ)、蛇床子、丹參、黃芪、刺五加、大黃、杜仲、續(xù)斷等，有較好的抗骨質(zhì)疏松作用。在復(fù)方中以補(bǔ)腎陽(yáng)、腎陰或雙補(bǔ)，或脾腎同補(bǔ)，辨證為主，給于方藥。從現(xiàn)代醫(yī)學(xué)實(shí)驗(yàn)研究，表明這些方藥有促性激素、促腸鈣吸收、抑制破骨細(xì)胞、促成骨細(xì)胞增殖分化等作用。

9膠原病的中西醫(yī)治療研究動(dòng)態(tài)

LE發(fā)病機(jī)制的研究，有２個(gè)主要導(dǎo)向： 1.Ｉ型干擾素致病的假說(shuō) 己知人體內(nèi)的類漿細(xì)胞的樹突狀細(xì)胞（plasmacytoiddendriticcells,PDC）及其類似細(xì)胞是產(chǎn)生Ｉ型干擾素的主要細(xì)胞。 Ｉ型干擾素可以抑制抗原誘導(dǎo)Th的細(xì)胞活化并誘導(dǎo)凋亡，能提高DC細(xì)胞的抗原提呈能力。還可誘導(dǎo)Ｂ細(xì)胞發(fā)生CD40依賴的免疫球蛋白類型轉(zhuǎn)變，增強(qiáng)受體依賴的反應(yīng)。根據(jù)寡核苷酸基因芯片研究結(jié)果提示SLE患者的Ｉ型干擾素調(diào)控基因存在異常活化。10膠原病的中西醫(yī)治療研究動(dòng)態(tài) LE發(fā)病機(jī)制的研究（二）：2.SLE與樹突狀細(xì)胞的相關(guān)性研究。 己知LE患者中Ｔ細(xì)胞的活化可能與樹突狀細(xì)胞(DCs)的功能失調(diào)有關(guān)。DC按發(fā)生的譜系可分為：①單核細(xì)胞起源的髓樣樹突狀細(xì)胞（myloid,MDCs,CD11b+CD11c+DCs）。 ②由血中漿細(xì)胞樣細(xì)胞經(jīng)IL-3或CpG體系誘生的淋巴細(xì)胞樣樹突狀細(xì)胞（LDCs,CD11c-DCs）。 當(dāng)SLE血中存在IFN-a的誘導(dǎo)物（內(nèi)源性：凋亡產(chǎn)物，外源性：病毒RNA），它可促使LDs的前體漿細(xì)胞樣樹突狀細(xì)胞（PDCs）分泌IFN-a，通過(guò)抑制Ｔ細(xì)胞的凋亡，促進(jìn)了記憶性Ｔ細(xì)胞的產(chǎn)生而過(guò)量產(chǎn)生的記憶性Ｔ細(xì)胞是自身免疫疾病的發(fā)病基礎(chǔ)之一。

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11膠原病的中西醫(yī)治療研究動(dòng)態(tài)二、

皮肌炎與多發(fā)性肌炎在發(fā)病機(jī)制上有進(jìn)一步的認(rèn)識(shí)，分兩種類型：多發(fā)性肌炎與包涵體肌炎為一方。以細(xì)胞免疫為主，免疫病理上可見CD8＋單個(gè)核細(xì)胞，大多為細(xì)胞毒性Ｔ細(xì)胞，侵入肌肉纖維的Ｔ細(xì)胞大都攜帶HLA-DR，而肌纖維表達(dá)細(xì)胞間粘附分子（ICAM-1），且CD8＋細(xì)胞表達(dá)相應(yīng)的淋巴細(xì)胞功能抗原（LFA-1），為Ｔ細(xì)胞攻擊肌細(xì)胞提供條件。在電鏡上可見到CD8＋細(xì)胞粘附在肌纖維上，伸出觸突穿過(guò)外表正常的肌內(nèi)膜(endomysium)，提示這些細(xì)胞在與肌纖維膜(sarcolemma)的特殊抗原結(jié)合?？赡芡ㄟ^(guò)分泌穿孔素與顆粒酶，引起肌細(xì)胞死亡。12膠原病的中西醫(yī)治療研究動(dòng)態(tài) 可能以體液免疫為主，因?yàn)樵诩±w維周圍的血管旁，可見到Ｂ細(xì)胞和CD4＋Ｔ細(xì)胞，在抗原的驅(qū)動(dòng)下，CD4＋Ｔ細(xì)胞輔助Ｂ細(xì)胞產(chǎn)生抗體，通過(guò)補(bǔ)體（膜攻擊復(fù)合體）和粘附分子，引起微血管損害，繼而使肌細(xì)胞功能受損，引起肌肉的癥狀，肌無(wú)力或萎縮。 有些患者雖有肌無(wú)力，但未見有肌肉病變，可能是血管的損害引起肌纖維的能量代謝障礙，繼而出現(xiàn)肌無(wú)力。

皮肌炎為另一方13膠原病的中西醫(yī)治療研究動(dòng)態(tài) 三、硬皮病(SSc)發(fā)病機(jī)制（一）是：Ｔ輔助細(xì)胞

成纖維細(xì)胞功能亢進(jìn)

膠原合成增加成纖維細(xì)胞的功能亢進(jìn)可能是由于活性Ｔ細(xì)胞（還有來(lái)自巨噬細(xì)胞、血小板等）所分泌的轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子(TGF)的促進(jìn)作用。(TGF)有４型)，主要是TGF-β1和β2。其證據(jù)是①SSc血漿中TGF-β-水平增高。已證明TGF-β1和TGF-β2的促進(jìn)成纖維細(xì)胞的膠原合成作用。②TGF-β受體在SSc成纖維細(xì)胞上有異常的表達(dá)。TGF-β與成纖維細(xì)胞的TGF-β受體結(jié)合，通過(guò)信號(hào)傳導(dǎo)，調(diào)節(jié)膠原基因（COL1A2）的轉(zhuǎn)錄，促進(jìn)膠原的合成。TGF-β促進(jìn)細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）的生成并抑制其降解。

14膠原病的中西醫(yī)治療研究動(dòng)態(tài) 發(fā)病機(jī)制（二）小血管壁增厚，管腔變窄，雷諾現(xiàn)象?？赡芘c血小板衍生生長(zhǎng)因子（PDGF）有關(guān)。

炎癥反應(yīng)

多種活化因子

血小板活化

放出PDGFPDGF刺激成纖維細(xì)胞生成膠原使管壁增厚，管腔變窄，使局部缺血、缺氧，促進(jìn)雷諾現(xiàn)象的產(chǎn)生與加重。雷諾現(xiàn)象是一種植物神經(jīng)功能異常，可能與降鈣素基因相關(guān)肽（calcitoningenerelatedeptide,CGRP）有關(guān)。

15膠原病的中西醫(yī)治療研究動(dòng)態(tài)

中醫(yī)對(duì)硬皮病機(jī)制的認(rèn)識(shí)從中醫(yī)的角度，dSSc屬于虛證，除腎陽(yáng)虛外，尚兼有脾肺氣虛，前者表現(xiàn)為胃納差，消化不良，后者表現(xiàn)為氣喘氣短，血氧降低。由于腎、脾、肺、氣血均虛，進(jìn)而寒濕凝滯，表現(xiàn)為皮膚腫脹硬化，血液粘稠，瘀滯不暢。故其治則以溫補(bǔ)腎脾為主，給腎氣丸、陽(yáng)和湯；配合兼用活血祛瘀，給桃紅四物湯。

16膠原病的中西醫(yī)治療研究動(dòng)態(tài) 以住對(duì)硬皮病的辯證，強(qiáng)調(diào)補(bǔ)腎陽(yáng)、活血化瘀，近年則認(rèn)為單純補(bǔ)陽(yáng)、活血并不能解決硬皮病的¨寒象“，一味補(bǔ)陽(yáng)則致患者陽(yáng)熱難耐，必須用大劑益氣通絡(luò)，搜剔祛痰之品通之，再輔以溫陽(yáng)。益氣藥不但助活血祛痰、除濕通絡(luò)，且補(bǔ)氣生陽(yáng)。這是硬皮病辯證施治的一大進(jìn)步。

對(duì)硬皮病辯證的進(jìn)步17膠原病的中西醫(yī)治療研究動(dòng)態(tài) 作者的經(jīng)驗(yàn)體會(huì)根據(jù)溫補(bǔ)腎陽(yáng)結(jié)合益氣、活血祛瘀，組成一個(gè)常用基本方：當(dāng)歸、黃芪、黨參、雞血藤、丹參、川芎、桃紅、紅花、赤芍、桂枝，再依從患者的病情，辯證加減分量，給煎服，每日或隔日一服。２周一療程。對(duì)血凝亢進(jìn)、肢端循環(huán)不良者，為了促進(jìn)療效加用復(fù)方丹參液滴注，10次為一療程。并用硫唑嘌呤攻其邪，抑制Ｔ細(xì)胞功能的異常，50mg/d，３個(gè)月為一療程。用小劑量激素，強(qiáng)的松10mg/d，控制關(guān)節(jié)痛、肌痛等臨床癥狀。病情好轉(zhuǎn)好，基本方中去桂枝、加麥冬、熟地。長(zhǎng)期服用，每周２~３服。硫唑嘌呤則每服３個(gè)月后，停服半個(gè)月，查血常規(guī)和肝功，正常者堅(jiān)持長(zhǎng)期服藥1至3年。經(jīng)過(guò)長(zhǎng)年的實(shí)踐觀察，認(rèn)為對(duì)部分病例的確收到顯效，有些完全緩解，適用于無(wú)嚴(yán)重心、肺、腎功能障礙者。18膠原病的中西醫(yī)治療研究動(dòng)態(tài) 硬皮病的對(duì)癥治療：

1.

雷諾征

應(yīng)使用血管擴(kuò)張劑，特別推薦用鈣通道阻滯劑一一尼群地平，可減輕缺血程度和發(fā)作頻率。 2.肺動(dòng)脈高壓是硬皮病內(nèi)臟損害中預(yù)后最差的病變，常在