左亞葉酸注射液-臨床用藥解讀

左亞葉酸注射液目錄CONTENTS1藥品基本信息2安全性3有效性4創(chuàng)新性5公平性藥品基本信息參照藥品建議：亞葉酸鈣注射劑參照品選擇理由：1.兩者適應(yīng)癥一致2.第一版國(guó)家醫(yī)保目錄(2000年版)就已收錄亞葉酸鈣注射劑3.同適應(yīng)癥中，亞葉酸鈣是臨床應(yīng)用最廣泛的抗腫瘤治療用增效劑和解毒藥，其市場(chǎng)份額最高14.2023中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)CSCO結(jié)直腸癌診療指南:FOLFOX、FOLFIRI經(jīng)典方案推薦一線用藥[1]米內(nèi)網(wǎng)通用名左亞葉酸注射液注冊(cè)規(guī)格1ml：50mg適應(yīng)癥1.使用高劑量甲氨蝶呤后的解救；2.減少由葉酸拮抗劑過量或甲氨蝶呤消除下降引起的毒性；3.與5-氟尿嘧啶聯(lián)用,治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌用法用量用法用量：1.重要用藥信息本品只能用于靜脈給藥，嚴(yán)禁鞘內(nèi)給藥。左亞葉酸的等效劑量為亞葉酸的1/2。2.與5-氟尿嘧啶聯(lián)用治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的推薦劑量一周方案:

100-250mg/m2左亞葉酸；兩周方案:100mg/m2左亞葉酸連續(xù)2天給藥，在每2周的第1天和第2天進(jìn)行；一月方案:100-250mg/m2左亞葉酸，連續(xù)5天。3.甲氨蝶呤解毒劑量：7.5mg/次——50mg/m2/次中國(guó)獲批時(shí)間2022年4月27日目前大陸地區(qū)同通用名藥品的上市情況有（本品為注射液，獨(dú)家劑型；僅本品通過了一致性評(píng)價(jià)）全球首次上市時(shí)間及國(guó)家/地區(qū)2008年3月，英國(guó)是否為OTC藥品否藥品基本信息[1]世界衛(wèi)生組織國(guó)際癌癥研究機(jī)構(gòu)(IARC):2020年全球最新癌癥負(fù)擔(dān)數(shù)據(jù)[2]國(guó)家癌癥發(fā)布中心：2022年全國(guó)癌癥報(bào)告左亞葉酸注射液可降低亞葉酸鈣注射劑的副作用（溶解度低、易產(chǎn)生沉淀、增效時(shí)間短、毒性易蓄積、腎臟代謝負(fù)擔(dān)重），更安全、更易用。左亞葉酸注射劑去除無效成分“右旋體”，僅需一半的劑量即可達(dá)到亞葉酸相同甚至更好的療效，更高效。臨床未滿足的需求在中國(guó)，結(jié)直腸癌：大陸地區(qū)發(fā)病率65/10萬，每年新增患者56萬人，每年新增死亡病例29萬人1

成人和兒童白血?。捍箨懙貐^(qū)發(fā)病率為4/10萬，每年新增死亡病例6萬人2嚴(yán)重威脅我國(guó)國(guó)民身體健康疾病的基本情況臨床用藥亟需新一代左亞葉酸注射液優(yōu)化目錄結(jié)構(gòu)安全性國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)及說明書收載的安全性信息與目錄內(nèi)同治療領(lǐng)域藥品安全性方面的主要優(yōu)勢(shì)國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)報(bào)道左亞葉酸毒性輕微，安全性較高，有較好的安全性和耐受性，不良反應(yīng)較低；各國(guó)家或地區(qū)藥監(jiān)部門5年內(nèi)未發(fā)布任何安全性警告、黑框警告、撤市信息。針對(duì)所有適應(yīng)癥：罕見或非常罕見針對(duì)5-FU聯(lián)合用藥：安全性取決于5-FU的使用方案左亞葉酸的安全性高于亞葉酸鈣去除無效成分“右旋體”,用藥劑量減半,降低用藥風(fēng)險(xiǎn)去除依靠腎臟排泄的“右旋體”，增加在使用“大劑量甲氨蝶呤”沖擊療法中兒童白血病患者的安全性去除“鈣離子”,無CaCO3結(jié)晶沉淀,不容易堵塞輸液管01申請(qǐng)上市技術(shù)審評(píng)報(bào)告02與對(duì)照藥品的療效優(yōu)勢(shì)臨床試驗(yàn)和真實(shí)世界中：僅需一半的劑量即可達(dá)到亞葉酸相同甚至更好的療效。有效性1.說明書顯示：有效降低并抵消葉酸拮抗劑（如甲氨蝶呤）在成人和兒童用藥治療中的毒性作用;與5-氟尿嘧啶聯(lián)合進(jìn)行細(xì)胞毒性治療有效。2.關(guān)鍵臨床試驗(yàn)結(jié)果：通過左亞葉酸和5-甲基四氫葉酸左旋體的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)評(píng)估受試制劑和兩個(gè)參比制劑的生物等效。3..臨床與統(tǒng)計(jì)評(píng)價(jià)：建議接受本品50mg規(guī)格分別以國(guó)內(nèi)上市產(chǎn)品注射用左亞葉酸鈣和注射用亞葉酸鈉為參比制劑，在空腹條件下具有生物等效性的結(jié)論一半劑量就可達(dá)到與亞葉酸相同甚至更好的療效（NCCN2023）有效性（ESMO2022）（ASCO2022）左亞葉酸被國(guó)外指南推薦為消化道腫瘤

一線化療FOLFOX、FOLFIRI方案藥品FOLFOX方案中左亞葉酸目前是一線化療用藥，

亞葉酸鈣是二線化療用藥2FOLFIRI、FOLFOXIRI方案左亞葉酸是一線用藥.6國(guó)外權(quán)威指南一致推薦歐美多篇文獻(xiàn)證據(jù)表明國(guó)際臨床應(yīng)用已趨向于用“左亞葉酸”替代“亞葉酸鈣”納入一線化療方案有效性大量循證證據(jù)支持用“左亞葉酸”替代“亞葉酸鈣”證明左亞葉酸可以安全地與5-FU混合輸注給藥，且不產(chǎn)生結(jié)晶，亞葉酸鈣具有更有利的療效和毒性特征，為結(jié)直腸癌患者提供重要的治療選擇。源引：BachArdalanTherAdvMedOncol2020,Vol.12:1–2刊物《TherapeuticAdvancesinMedicalOncology》影響因子:8.16857例結(jié)直腸癌患者分2組左亞葉酸組的趨勢(shì)良好;左亞葉酸組的中位總生存（mOS）明顯更長(zhǎng)于亞葉酸鈣組（22.9個(gè)月vs11.9個(gè)月，p=0.02）源引：ActaGastro-EnterologicaBelgica,Vol.LXXV,January-March2012刊物《Originalarticle》影響因子：11.807法國(guó)26家醫(yī)院患者133名接受FOLFIRI(包含左亞葉酸

200mg/m2）結(jié)果：

6個(gè)月總生存率為53%以上源引：LancetOncol2023;24:297–306刊物

柳葉刀·腫瘤學(xué)《TheLancetOncology》影響因子:54.43376例轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌（mCRC）患者，中位年齡為65歲。包含左亞葉酸（1-2天100毫克/m2）超過20%的患者存活超過75個(gè)月；源引：PierpaoloCorrealeClinCancerRes.2012Feb1;18(3):850-7.刊物《ClinicalCancerResearch》影響因子:13.801共納入64例患者，接受改良FOLFOXIRI方案（包含左亞葉酸200mg/m2）結(jié)果：ORR為75.8%，中位無進(jìn)展生存期12.1個(gè)月，中位總生存期（OS）為30.2個(gè)月。源引：/10.1016/j.esmoop.2022.100512ESMO官方期刊《ASMOOPEN》影響因子:6.883創(chuàng)新性主要?jiǎng)?chuàng)新點(diǎn)創(chuàng)新帶來的優(yōu)勢(shì)歐美國(guó)家已將左亞葉酸納入FOLFOX、FOLFIRI方案用藥，肯定其有效性和安全性左亞葉酸去掉無效成分，僅需一半的劑量即可達(dá)到亞葉酸相同甚至更好的療效用藥劑量減半，降低了用藥風(fēng)險(xiǎn)，提高了治療指數(shù)減輕腎臟代謝負(fù)擔(dān)，增加兒童白血病治療的安全性；避免了鈣制劑易引起的臨床不良反應(yīng)更安全左旋體、去除鈣離子更有效國(guó)際認(rèn)可去除了原消旋體中的無效成分“右旋體”去除

了容易產(chǎn)生沉淀的“鈣離子”更易用配伍方便、臨床易管理臨床與更多藥物可配伍合理使用輸液速度不受限制，縮短治療時(shí)間獲國(guó)家發(fā)明專利

“一種左亞葉酸的晶體的制備方法”

去除右旋體、去除鈣離子，更有效、更安全公平性公共健康影響顯著本品能減輕腎臟代謝負(fù)擔(dān)，增加兒童白血病治療的安全性；藥物劑量減半可達(dá)到相同甚至更好的療效；公共健康影響顯著目錄內(nèi)目前僅有亞葉酸鈣注射劑，亟需新一代左亞葉