臨床研究應(yīng)用專項(xiàng)方案

臨床研究方案放療同時(shí)替吉奧膠囊診療鼻咽癌臨床研究研究者放射腫瘤科醫(yī)院海軍總醫(yī)院申辦者：海軍總醫(yī)院放射腫瘤科保密申明保密申明該文件僅提供給研究者、研究合作者、醫(yī)療機(jī)構(gòu)相關(guān)人員及參與本臨床研究審閱委員會(huì)。所以，除向受試者解釋本研究外，須經(jīng)海南長安國際制藥企業(yè)書面同意方可公布其內(nèi)容

一：序言鼻咽癌是中國常見惡性腫瘤之一，在頭頸部惡性腫瘤中占首位。發(fā)病率有顯著地域分布。據(jù)估量，世界上80%鼻咽癌病例發(fā)生在中國。診療首選放射診療，放療后年生存率約為34-53%。到現(xiàn)在為止，其標(biāo)準(zhǔn)診療方案仍為以鉑類藥品為基礎(chǔ)聯(lián)合化療。因?yàn)殂K類顯著腎毒性、消化道反應(yīng)、血液學(xué)毒性，和對(duì)生活質(zhì)量影響，在臨床使用上受到限制。替吉奧為抗代謝藥品，有替加氟、吉美嘧啶、奧替拉西鉀按1:0.4:1摩爾比組成。吉美嘧啶和奧替拉西鉀經(jīng)過對(duì)酶抑制作用，使替加氟在體內(nèi)生成５-氟尿嘧啶（５-ＦＵ）有效濃度連續(xù)更長時(shí)間，同時(shí)降低５-ＦＵ胃腸道副反應(yīng)。適適用于頭頸部腫瘤及晚期胃癌、胰腺癌、結(jié)直腸癌、非小細(xì)胞肺癌等患者。臨床薈萃分析顯示，在晚期胃癌、胰腺癌、結(jié)直腸癌、非小細(xì)胞肺癌中使用替吉奧能夠在提升療效同時(shí)，還能降低患者不良反應(yīng)發(fā)生率。替吉奧聯(lián)協(xié)議時(shí)放療既能使腫瘤細(xì)胞增殖周期發(fā)生改變，增加放療敏感性，同時(shí)不增加患者嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生率。現(xiàn)進(jìn)行放療聯(lián)合替吉奧膠囊診療鼻咽癌臨床研究，以探討該方案療效和不良反應(yīng)。二：研究目標(biāo)關(guān)鍵研究終點(diǎn)：療效(無進(jìn)展生存期PFS，總生存期OS)次要研究終點(diǎn)：不良反應(yīng)（早期，晚期）三：研究設(shè)計(jì)本研究采取單中心、隨機(jī)、平行對(duì)照試驗(yàn)設(shè)計(jì)，擬納入病人50例。研究采取隨機(jī)分組方法：組別1（25例）為替吉奧膠囊同時(shí)放化療，組別2（25例）為氟尿嘧啶+順鉑（PF方案）同時(shí)放化療，在放療結(jié)束后維持化療3周期診療結(jié)束時(shí)評(píng)價(jià)療效。任何時(shí)間發(fā)覺病情進(jìn)展均可停止診療。四：病例選擇1：入選標(biāo)準(zhǔn)—組織學(xué)或細(xì)胞學(xué)證實(shí)初治鼻咽鱗狀細(xì)胞癌患者；—年紀(jì)18-65歲；—Karnofsky評(píng)分≥70；—估計(jì)生存期≥3個(gè)月；—有隨訪可能；—心臟功效，肝腎功效，血象正?！∪撕炇鹬橥鈺?:排除標(biāo)準(zhǔn)—伴有嚴(yán)重活動(dòng)性感染或嚴(yán)重心肝腎和造血系統(tǒng)疾病—病人無可測(cè)量或可評(píng)價(jià)病灶；—有癥狀腦轉(zhuǎn)移癌—骨轉(zhuǎn)移或胸腔積液是唯一觀察指標(biāo)—依從性差—其它臨床試用藥品停藥時(shí)間小于4周。3：剔除標(biāo)準(zhǔn)不符合入組標(biāo)準(zhǔn)在排除標(biāo)準(zhǔn)之內(nèi)不符合診療計(jì)劃和診療用藥病人要求終止診療，尚不能評(píng)價(jià)療效和不良反應(yīng)者。臨床資料不完全而無法統(tǒng)計(jì)者。五診療方案采取適形放療或調(diào)強(qiáng)放射診療方案：設(shè)備為Siemens企業(yè)直線加速器。患者均采取仰臥位頭部面罩固定,并于LAP激光標(biāo)識(shí)系統(tǒng)標(biāo)識(shí)下,選擇適宜面罩位置,將預(yù)設(shè)射線投照中心標(biāo)識(shí)于面罩上,以0.5mm×1mm×1mm鉛粒粘貼于X、Y、Z軸激光線交叉3個(gè)點(diǎn)上,作為計(jì)劃設(shè)計(jì)和復(fù)位照射時(shí)坐標(biāo)參考基點(diǎn)。采取CT掃描和MRI增強(qiáng)掃描,層距和層厚為5mm,掃描范圍示腫瘤生長部位而定。以碘佛醇-320造影劑增強(qiáng)掃描。將CT掃描數(shù)據(jù)經(jīng)過網(wǎng)絡(luò)傳輸系統(tǒng)送達(dá)診療計(jì)劃系統(tǒng)。于定位CT橫斷面上逐層勾畫轉(zhuǎn)移灶靶體積(grosstumorvolume,GTV),制訂及優(yōu)化放射診療方案；每次分割劑量為2-3Gy,1-2次/d,每七天照射5次，病灶總劑量70Gy。六藥品及方案：1、藥品氟尿嘧啶由天津金耀藥業(yè)生產(chǎn)，順鉑為連云港豪森制藥生產(chǎn)。替吉奧膠囊由齊魯制藥生產(chǎn)。2、用藥劑量注射用氟尿嘧啶500mg/㎡d1-5注射用順鉑80mg/㎡d121天為1周期替吉奧膠囊同時(shí)放療前3周60mgbid，休息1周后，同時(shí)放療后3周40mgbid3、同時(shí)放化療方案組別1：放療前1天應(yīng)用PF方案，第2天開始放療。3周后依據(jù)血常規(guī)及生化結(jié)果進(jìn)行第2周期同時(shí)化療方案；同時(shí)放化療結(jié)束后，輔助PF方案化療3個(gè)周期；鼻咽部病灶及頸部陽性淋巴結(jié)給放療總量為70Gy,頸部預(yù)防性照射給放療量50Gy。組別2：放療開始即開始口服替吉奧膠囊60mgbid，服用3周后，休息1周，繼續(xù)服用替吉奧膠囊40mgbid；同時(shí)放化療結(jié)束后，輔助單藥替吉奧膠囊方案化療3個(gè)周期；鼻咽部病灶及頸部陽性淋巴結(jié)給放療總量為70Gy,頸部預(yù)防性照射給放療量50Gy。七：觀察項(xiàng)目通常檢驗(yàn)；療前做Karnofsky評(píng)分、體重、身高、體表面積、全方面體檢、心電圖、血象、生化檢驗(yàn)包含血糖、肝腎功效全項(xiàng)。注意：a)每七天期進(jìn)行一次臨床生化檢驗(yàn)（同診療前）d)每七天查1-2次血象診療前、后影像學(xué)檢驗(yàn)和病變?cè)u(píng)定a)診療前影像學(xué)檢驗(yàn)要求14天內(nèi)結(jié)果b)診療前、后影像檢測(cè)方法一致c)鼻咽病變要求MRI檢驗(yàn)結(jié)果診療中情況a)診療延遲情況b)G-CSF和白介素－11使用情況c)抗生素應(yīng)用d)血小板使用情況不良反應(yīng)：全部入組病人均要評(píng)價(jià)不良反應(yīng)八：療效和毒性評(píng)定采取實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（RECIST）：瘤體最長徑總和，全部病灶消失維持4周為完全緩解（CR）；縮小超出30％維持4周為部分緩解（PR）；增加20％為疾病進(jìn)展（PD）；非PR或PD為病情穩(wěn)定（SD）。診療觀察指標(biāo)：近期療效：有效率（CR+PR/全部病人）、臨床受益率（CR+PR+SD/全部病人），遠(yuǎn)期療效：無進(jìn)展生存期（PFS）、總生存期（OS）。采取腫瘤放射診療協(xié)作組（radiationtherapyoncologygroup，RTOG）急性放射損傷分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)及RTOG／EORTC（europeanorganizationforresearchandtreatmentofcancer）晚期放射損傷分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)放射反應(yīng)。藥品不良反應(yīng)參考美國國家癌癥研究所通用不良反應(yīng)評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)第三版(NCI-CTCAEversion3)，分0～4級(jí)。九：劑量調(diào)整法：第一周期化療時(shí)，提議不進(jìn)行預(yù)防性使用造血細(xì)胞集落刺激因子（G-CSF，GM-CSF或IL-11）；假如在先前化療過程中曾經(jīng)出現(xiàn)嚴(yán)重骨髓抑制，在下一周期診療中可使用G-CSF，GM-CSF或IL-11，但需認(rèn)真統(tǒng)計(jì)使用方法。若未出現(xiàn)腫瘤進(jìn)展（PD）、難以接收毒副反應(yīng)或患者自行退出情況，最少用藥2個(gè)周期，而且進(jìn)行全方面評(píng)定，診療結(jié)束后每2個(gè)月隨訪1次。進(jìn)行下一周期化療之前，應(yīng)依據(jù)前一周期觀察到最嚴(yán)重毒性反應(yīng)進(jìn)行調(diào)整給藥。劑量調(diào)整中減量標(biāo)準(zhǔn)：出現(xiàn)IV度血小板減低可給于20%減量，同一患者不能連續(xù)減量兩次，不良反應(yīng)不能耐受者退出試驗(yàn)。十：伴隨診療臨床試用過程中全部伴隨用藥及診療全部應(yīng)具體統(tǒng)計(jì)于病例記錄表，包含藥品種類、使用方法、劑量、用藥原因、給藥時(shí)間及結(jié)果。不許可方法-不得使用類固醇藥品（用于止吐除外）。-參與其它臨床研究或使用其它抗癌藥許可方法-止吐預(yù)防用藥，包含抗5－HT3藥及類固醇。每個(gè)研究單位，診療組和對(duì)照組所用止吐方案應(yīng)一致。止吐藥品使用恩丹西酮8mg診療后15分鐘靜脈給。-經(jīng)上述預(yù)預(yù)防吐處理后，仍需使用診療惡心嘔吐藥品應(yīng)具體統(tǒng)計(jì)。-診療中僅當(dāng)出現(xiàn)III-IV級(jí)骨髓抑制時(shí)許可使用G-CSF、白介素－11，和輸血小板，并在CRF中具體統(tǒng)計(jì)。-僅當(dāng)診療中出現(xiàn)III-IV級(jí)骨髓抑制時(shí)，在下一周期許可預(yù)防性使用G-CSF、白介素－11，和輸血小板，并在CRF中具體統(tǒng)計(jì)。－骨轉(zhuǎn)移所致局部疼痛或其它必需情況下酌情使用放療。照射過病灶不能用于療效評(píng)價(jià)。十一：診療時(shí)間每個(gè)患者須最少進(jìn)行同時(shí)放化療診療，如無病情進(jìn)展、嚴(yán)重副反應(yīng)且患者不拒絕，應(yīng)繼續(xù)輔助化療3周期。停藥理由：診療無效，病情緩解許可進(jìn)行其它根治性診療（僅于3個(gè)周期后），嚴(yán)重副反應(yīng)、嚴(yán)重違反臨床方案要求，無法進(jìn)行隨訪，患者拒絕診療，死亡。十二：注意事項(xiàng)嚴(yán)重副反應(yīng)應(yīng)于二十四小時(shí)之內(nèi)上報(bào)課題責(zé)任人出現(xiàn)較嚴(yán)重反應(yīng)時(shí)，可按研究者經(jīng)驗(yàn)降低藥品劑量或停止診療十三：研究時(shí)間：計(jì)劃10月至兩組各入組25例病人，初步估計(jì)10月研究結(jié)束。十五：不良事件不良事件指診療過程中出現(xiàn)和診療相關(guān)是否不期望事件，包含副作用、損傷、毒性、感覺反應(yīng)和很見試驗(yàn)室數(shù)據(jù)改變。全部不良事件均應(yīng)記入數(shù)據(jù)手冊(cè)，并說明性質(zhì)、程度、連續(xù)時(shí)間，和試驗(yàn)用藥相關(guān)程度、診療中止或繼續(xù)、結(jié)局和監(jiān)察員個(gè)人意見。嚴(yán)重不良或意外事件：指致死、威脅生命、失去自理能力，使