化學藥物技術(shù)指導(dǎo)原則的要求和常見問題

化學藥物技術(shù)指導(dǎo)原則的要求和常見問題2024/3/23化學藥物技術(shù)指導(dǎo)原則的要求和常見問題化學藥藥學部分技術(shù)指導(dǎo)原則1．原料藥制備和結(jié)構(gòu)確準研究技術(shù)指導(dǎo)原則；2．制劑研究基本指導(dǎo)原則；*3．質(zhì)量控制分析方法驗證技術(shù)指導(dǎo)原則；*4．雜質(zhì)研究技術(shù)指導(dǎo)原則；*5．有機溶劑殘留量研究技術(shù)指導(dǎo)原則；*6．質(zhì)量標準建立的規(guī)范化過程技術(shù)指導(dǎo)原則；7．穩(wěn)定性研究技術(shù)指導(dǎo)原則。（本部分內(nèi)容為帶*的技術(shù)指導(dǎo)原則）幻燈片12024/3/232化學藥物技術(shù)指導(dǎo)原則的要求和常見問題化學藥物質(zhì)量控制分析方法、驗證及常見問題驗證目的：1．判斷采用分析方法是否科學、合理，是否有效控制產(chǎn)品的內(nèi)在質(zhì)量。2．質(zhì)量研究和質(zhì)量控制的組成部分，確定質(zhì)量標準基礎(chǔ)。幻燈片22024/3/233化學藥物技術(shù)指導(dǎo)原則的要求和常見問題質(zhì)量控制分析方法驗證的一般原則1．每個控制項目采用的分析方法，均需進行方法驗證。2．不同的檢測項目采用同一分析方法，驗證要求重點不同。（實測分析）幻燈片32024/3/234化學藥物技術(shù)指導(dǎo)原則的要求和常見問題方法驗證的三個要素1．檢測項目；2．分析方法；3．驗證內(nèi)容?；脽羝?2024/3/235化學藥物技術(shù)指導(dǎo)原則的要求和常見問題檢測項目鑒別雜質(zhì)檢查（限度試驗、定量試驗）；定量測定（含量測定、溶出度、釋放度等）；其它特定檢查項目：粒經(jīng)分布、旋光度、分子量分布等?；脽羝?2024/3/236化學藥物技術(shù)指導(dǎo)原則的要求和常見問題分析方法化學分析方法和儀器分析方法原理。儀器及儀器參數(shù)試劑系統(tǒng)適用性試驗，供試品制備，對照品溶液制備、測定、計算、試驗結(jié)果報告?；脽羝?2024/3/237化學藥物技術(shù)指導(dǎo)原則的要求和常見問題驗證內(nèi)容專屬性、線性、范圍、準確度、精密度、檢測限、定量限、耐用性和系統(tǒng)適用性?；脽羝?2024/3/238化學藥物技術(shù)指導(dǎo)原則的要求和常見問題專屬性專屬性系指在其他成分（如雜質(zhì)、降介物、輔料等）可能存在下采用的分析方法能夠準確測定被分析物質(zhì)的特性的能力測定項目：鑒別反應(yīng)、雜測檢查、含量測定。有機溶媒殘留量檢查。幻燈片82024/3/239化學藥物技術(shù)指導(dǎo)原則的要求和常見問題線性線性系指在設(shè)計的范圍內(nèi)，檢測結(jié)果與試樣中被分析物的濃度（量）直接呈線性比例關(guān)系的能力，即制備一系列被檢測物質(zhì)濃度系列（至少5個濃度）進測測定，以測得的響應(yīng)信號作為被測物濃度的函數(shù)作圖，考察是否線性，用最小二乘法進行線性回歸。測定項目：雜質(zhì)量測定、含量測定。溶出度測定、有機溶媒殘留量檢查。

幻燈片92024/3/2310化學藥物技術(shù)指導(dǎo)原則的要求和常見問題范圍范圍系指能夠達到一定準確度、精密度和線性，測試方法適用的試樣中被分析物的高低限濃度或量的區(qū)間。測定的項目：1．含量測定：范圍應(yīng)為測試濃度的80%-100%或更寬2．制劑含量均勻度；范圍應(yīng)為測試濃度的70%—130%3．溶出度或釋放度：溶出度應(yīng)為規(guī)定限度范圍±20%，釋放度規(guī)定限度范圍，從1小時后為20%至24小時后為90%，驗證范圍0—110%4．雜質(zhì)：擬定出規(guī)定限度的±20%幻燈片102024/3/2311化學藥物技術(shù)指導(dǎo)原則的要求和常見問題

準確度（真實度）準確度系指采用分析方法測定的結(jié)果與真實值或認可的參照值之間接近的程度，一般以回收率（%）表示。準確度試驗設(shè)計需考證在規(guī)定范圍內(nèi)制備3個不同濃度的樣品，各測定3次（共測定9次）。報告已知加入量的回收率（%）或測定結(jié)果平均值與真實值之差及其可性限。檢測項目：1．含量測定，原料藥可用已知純度對照品或樣品進行測定，制劑可用含已知量被測物的各組份混合物進行測定。若全部組份測得困難，可向制劑中加入已知量的被測物進行測定，必要時，與另一個已建立準確度的方法比較結(jié)果。幻燈片112024/3/2312化學藥物技術(shù)指導(dǎo)原則的要求和常見問題2．雜質(zhì)定量試驗①加入已知雜質(zhì)進行測定；②本法測量結(jié)果，與另一個成熟方法比較，如藥典方法或已經(jīng)驗證過的方法。③已測定雜質(zhì)或降解物的相關(guān)數(shù)據(jù)如采用二極管陳列檢測器測定紫外光譜，當雜質(zhì)的光譜與主成份光譜相似，可用原料藥的響應(yīng)因子近似計算雜質(zhì)含量（自身對照法），應(yīng)明確作單個雜質(zhì)與雜質(zhì)總量相當于主成份重量的比（%）或面積比?；脽羝?22024/3/2313化學藥物技術(shù)指導(dǎo)原則的要求和常見問題

精密度精密度系指在規(guī)定的測試條件下，同一均質(zhì)樣品，經(jīng)多次（至少6次）取樣，進行一系列檢測所得結(jié)果之間的接近程度（離散程度），精密度一般用偏差、標準偏差或相對標準偏差表示。精密度可以從三個角度考察：重復(fù)性、中間精離度、重現(xiàn)性。1.重復(fù)性：是指在同樣的操作條件下，在較短的時間間隔內(nèi)，由一個分析人員測定所得的結(jié)果的精密度，重復(fù)性測定可在規(guī)定范圍內(nèi)制備3個不同濃度的樣品各測定3次（共9次）結(jié)果進行評價，或采用同一批樣品（把被測物質(zhì)當作100%），用至少6次結(jié)果進行評價。

幻燈片132024/3/2314化學藥物技術(shù)指導(dǎo)原則的要求和常見問題2．中間精密度：系指在同一個試驗室，由于試驗室內(nèi)部條件改變（如：時間、分析人員、儀器設(shè)備）測定結(jié)果。3．重現(xiàn)性：指不同實驗室之間，不同分析人員。測定結(jié)果，分析方法進入法定標準，需進行重現(xiàn)性試驗?；脽羝?42024/3/2315化學藥物技術(shù)指導(dǎo)原則的要求和常見問題檢測限（靈敏度）檢測限系指試樣中被分析物能夠被檢測到的最低量。1．直觀法：通過一系列已知濃度及被分析物的樣品進行分析并能準確地檢測被分析物的最小量及最低濃度。2．信噪比法：用于能顯示基線噪音的分析方法，一般以信噪比3：1或2：1時相應(yīng)的濃度或注入儀器的量確定檢測限?；脽羝?52024/3/2316化學藥物技術(shù)指導(dǎo)原則的要求和常見問題定量限定量限系指試樣中的被分析物能夠被定量測定的最低量，其測結(jié)果應(yīng)具有一定準確度和精密度。通常3倍于檢測限或以信噪比為10：1時相應(yīng)的濃度或注入儀器的量進行確定1．直觀法：通過對一系列含有已知濃度及被測物的樣品進行分析在準確度和精密度都符合要求的情況下來確定被測物被定量的最小量2．信噪比法：可接受信噪比是10：1

幻燈片162024/3/2317化學藥物技術(shù)指導(dǎo)原則的要求和常見問題耐用性

耐用性是指測定條件發(fā)生細小變動時，測定結(jié)果保持不變影響的承受程度，能否通過設(shè)計的系統(tǒng)適用性試驗，尤其測試條件要求苛刻，方法中性予以說明細小變動，HPLC中包括流動相組成或PH值，不用廠牌或不同批號的同類色譜柱，柱溫流速等，GC中包括載氣及流速，不同廠牌或批號色譜柱、固定相、擔體、柱溫、進樣器和檢測器溫度等?；脽羝?72024/3/2318化學藥物技術(shù)指導(dǎo)原則的要求和常見問題系統(tǒng)適用性試驗采用儀器測試方法進行驗證時，將分析設(shè)備、電子儀器與實驗操作，被測樣品等一起完整的系統(tǒng)進行評估，系統(tǒng)適用性即為對整個系統(tǒng)進行評估的指標。所有色譜方法均應(yīng)進行該指標驗證，并將系統(tǒng)適用性作為分析方法的組成部分。具體驗證參數(shù)和方法參照中國藥典有關(guān)規(guī)定?；脽羝?82024/3/2319化學藥物技術(shù)指導(dǎo)原則的要求和常見問題方法再驗證1．原料藥合成方法改變，可能引入新雜質(zhì)，雜質(zhì)情況，含測專屬性再驗證。2．制劑處方改變，可能影響檢測的專屬性，溶出度含測的準確度。3．分析方法改變，如檢測波長改變，須重新進行方法學研究。4．已有國家標準的藥品質(zhì)量研究基于1、2情況與已上市品比較無法一致性，因此需對分析方法再驗證?；脽羝?92024/3/2320化學藥物技術(shù)指導(dǎo)原則的要求和常見問題方法驗證注意問題1．方法驗證內(nèi)容選擇和驗證設(shè)計方案合理充分，驗證過程規(guī)范嚴謹。2．方法驗證整體性和系統(tǒng)性，驗證內(nèi)容相互關(guān)聯(lián)，是一個整體，如鑒別項目要求專屬性。一般采用二種以上方法體現(xiàn)鑒別項目的整體專屬性。3．方法驗證之間關(guān)聯(lián)性、相互補充，如原料藥含測采用容量滴定法，方法本身專屬性差，雜質(zhì)檢測采用專屬性較高色譜法，體現(xiàn)整體檢測方法具有專屬性?；脽羝?02024/3/2321化學藥物技術(shù)指導(dǎo)原則的要求和常見問題項目鑒別試驗雜質(zhì)限度試驗雜質(zhì)定量試驗含量測定溶出度檢查有機溶媒殘留量檢查準確度——++++精密度——++++專屬性++++—+檢測限—+————定量限——+——+線性——++++范圍——++++質(zhì)量控制分析方法檢測項目幻燈片212024/3/2322化學藥物技術(shù)指導(dǎo)原則的要求和常見問題常見主要問題：1．驗證內(nèi)容不全；2．驗證重點不突出，如對有關(guān)物質(zhì)檢查重點為專屬性和靈敏度；3．驗證方法不科學，如破壞性試驗，條件太激烈或無效。

幻燈片222024/3/2323化學藥物技術(shù)指導(dǎo)原則的要求和常見問題化學藥物的雜質(zhì)研究一、研究的意義二、雜質(zhì)的來源三、雜質(zhì)的分類四、分析方法學研究五、數(shù)據(jù)積累六、限度確定幻燈片232024/3/2324化學藥物技術(shù)指導(dǎo)原則的要求和常見問題一、雜質(zhì)研究的意義

控制產(chǎn)品純度，保證安全有效促進生產(chǎn)工藝、制劑處方工藝、包裝的優(yōu)化為藥品貯藏條件及有效期的預(yù)測提供依據(jù)

幻燈片242024/3/2325化學藥物技術(shù)指導(dǎo)原則的要求和常見問題

二、雜質(zhì)來源（一）工藝雜質(zhì)（二）降解物（三）反應(yīng)物及試劑中混入雜質(zhì)（外源性雜質(zhì)）

幻燈片252024/3/2326化學藥物技術(shù)指導(dǎo)原則的要求和常見問題（一）工藝雜質(zhì)1.原料藥在合成過程中產(chǎn)生（實例分析）2.制劑在不合理處方和制備工藝過程中產(chǎn)生（實例分析）3．溶劑、試劑、中間體殘留4．痕跡量的催化劑如Ag、Hg的使用,Pd-C的使用。5．無機雜質(zhì)，硫酸鹽，鹵化物?；脽羝?62024/3/2327化學藥物技術(shù)指導(dǎo)原則的要求和常見問題（二）降解產(chǎn)物降解產(chǎn)物的產(chǎn)生與藥物本身的結(jié)構(gòu)、理化特性和穩(wěn)定性有密切關(guān)系。如酯類結(jié)構(gòu)藥物：阿司達林

O-C=O OH CH3+H2O +CH3COOH COOH COOH如酰胺類結(jié)構(gòu)藥物·青霉素類抗生素S CH3R-CONH-CH-CHACCH3C—NCH—COOH S

H2O CH3 R—CO—NH—CH—CHCCH3—CH—COOHCA環(huán)為內(nèi)酰胺環(huán) OOH

幻燈片27NHO2024/3/2328化學藥物技術(shù)指導(dǎo)原則的要求和常見問題如甙類結(jié)構(gòu)藥物：氨氨糖甙類抗生素鏈霉素

NHNH

H2N—C—HN——NH—C—NH2

鏈霉狐CHCH

O鏈霉糖

幻燈片28OHOHCCH3CHOOHCCHNHCH3HCOHHO-C-HCHCH2OHON-甲基葡萄糖HOOH本品二鍵斷裂生成鏈霉胍、鏈霉糖、N-甲基葡萄糖2024/3/2329化學藥物技術(shù)指導(dǎo)原則的要求和常見問題藥物結(jié)構(gòu)中易被氧化功能團：羥基、巰基、羰基、氨基、碳碳雙鍵等1．羥基，主要酚羥基、醇羥基，如VCOOCCCOOHCOOH1/2o2H2O+

VC脫氫VC二酮克洛糖酸二羥基丁酸草酸

C-OHC-OHHCHO-CHCH2OHC=OC=OHCHOCHCH2OHOC=OC=OHOCHH-C-OHCH2OHHOCHHC-OHCH2OH幻燈片29OCOOHCOOH2024/3/2330化學藥物技術(shù)指導(dǎo)原則的要求和常見問題2．巰基脂肪性或芳香性巰基均易氧化，一般形成二硫化合物

CH2—CH—COOH CH2—CH—COOHSNH2

S

CH2—CH—COOHNH2

半胱氨酸胱氨酸幻燈片30SHNH22024/3/2331化學藥物技術(shù)指導(dǎo)原則的要求和常見問題3．羰基主要是醛類化合物如：中藥中魚醒草的有效成份癸酰乙醛（魚醒草素）易氧化成癸酰二酸

O [O] OCH3（CH2）8—C CH3（CH2）8—C CH2 CH2COOH

幻燈片31OCH2024/3/2332化學藥物技術(shù)指導(dǎo)原則的要求和常見問題4．氨基主要是芳香佰胺易氧化生成醌或偶氮化合物如：磺胺類藥物

NH2 RHNSO2— —N2 [O] RHNSO2— —NSO2NHR

或RHNSO2— —N=N— —SO2NHR

O幻燈片322024/3/2333化學藥物技術(shù)指導(dǎo)原則的要求和常見問題5．碳碳雙鍵：典型的游離基鏈式反應(yīng)。初始在日光熱，或其他因素影響產(chǎn)生微量游離R·，此游離基又可使雙鍵鄰近的碳原子變成帶有一個電子的游離基。R·+R1—CH2—CH=CH—R2R—H+R1—C·H—CH=CH—R2生成物與空氣中氧結(jié)合形成過氧化物 OO·R1—C·H—CH=CH—R2+O2R1—CH—CH=CH—R2幻燈片332024/3/2334化學藥物技術(shù)指導(dǎo)原則的要求和常見問題此游離基再與其它分子反應(yīng)

OO·R1—C—CH=CH—R2+R1—CH2—CH=CH—R2

OOH R—C—CH=CH—R2+R—CH—CH=CH—R2如此反復(fù)連續(xù)進行，而生成的過氧化物，再分解生成醛或酸類化合物（不飽和脂肪酸變質(zhì)機制）其他如沙星類合成抗菌素遇光、光解反應(yīng)，產(chǎn)生光解物質(zhì)。

幻燈片33(續(xù))·2024/3/2335化學藥物技術(shù)指導(dǎo)原則的要求和常見問題（三）反應(yīng)物及試劑中混入雜質(zhì)（外源性雜質(zhì)）①起始原料帶入

合成頭孢氨芐時，終產(chǎn)物中的△異構(gòu)體由起始原料△-7ACA中殘留的△2異構(gòu)體引入。

起始原料L-半胱氨酸，由于光學純度未控制影響終產(chǎn)品質(zhì)量

鹽酸格拉司瓊一采用關(guān)鍵中間體α—托品醇，其由托品酮還原托品醇，還原劑有立體選擇性反應(yīng)溫度時間對托品醇質(zhì)量影響極大，可能產(chǎn)生立體異構(gòu)體β—托品醇，若α—托品醇質(zhì)控差影響產(chǎn)物質(zhì)量。合成洛美利嗪，起始原料2、3、4三甲氧基苯甲醛，雙（4—氟苯基）甲基呱嗪的合成使用甲苯，乙腈等二類以上有機溶劑，終產(chǎn)物須觀察二類有機溶劑殘留。痕跡量的催化劑如Ag、Hg的使用，無機雜質(zhì)硫酸鹽，鹵化物?；脽羝?42024/3/2336化學藥物技術(shù)指導(dǎo)原則的要求和常見問題三、雜質(zhì)的分類按毒性和生物活性分：一般雜質(zhì)、毒性雜質(zhì)、有生物活性雜質(zhì)。按化學類別和性質(zhì)分：有機雜質(zhì)、無機雜質(zhì)、殘甾溶劑。按結(jié)構(gòu)分：

幾何異構(gòu)體、光學異構(gòu)體、聚合物，其他甾體，氨基酸等。

幻燈片352024/3/2337化學藥物技術(shù)指導(dǎo)原則的要求和常見問題雜質(zhì)的分類有機雜質(zhì)——包括工藝中產(chǎn)生的雜質(zhì)和降解物化學結(jié)構(gòu)與目標化合物的分子式類似或具淵源關(guān)系，通常稱有關(guān)物質(zhì)。

無機雜質(zhì)——在原料藥及制劑生產(chǎn)或輸送過程中產(chǎn)生的無機物質(zhì)，如無機鹽，重金屬，活性炭等。殘甾溶劑——在起始原料、關(guān)鍵中間體、原料藥合成及制劑生產(chǎn)過程中使用的有機溶劑。

幻燈片362024/3/2338化學藥物技術(shù)指導(dǎo)原則的要求和常見問題雜質(zhì)的來源類別說明什么？1．雜質(zhì)研究和工藝研究有關(guān)；2．雜質(zhì)研究和藥物結(jié)構(gòu)有關(guān)；3．雜質(zhì)研究和穩(wěn)定性研究有關(guān)；4．雜質(zhì)研究和質(zhì)量研究有關(guān)；5．雜質(zhì)研究和標準制定有關(guān)；6．雜質(zhì)研究和藥理毒理、臨床研究有關(guān)?；脽羝?72024/3/2339化學藥物技術(shù)指導(dǎo)原則的要求和常見問題四、雜質(zhì)分析方法的研究常用色譜法單一方法不能對多個雜質(zhì)的檢測可采用兩種或兩種以上的方法互為補充。（實例分析）幻燈片382024/3/2340化學藥物技術(shù)指導(dǎo)原則的要求和常見問題方法的建立常用RP-HPLC法，色譜柱多選用C18柱、C8柱、苯基柱，氨基柱也有使用。流動相甲醇——水系統(tǒng)，必要時加入乙腈或少量酸堿溶液，緩沖液等。

采用C18柱流動相中有機溶劑加入通?！?%流動相PH值2-8PH＞8溶解硅膠載體宜選用耐堿填充劑。PH＜2鍵合相易水解脫落宜選用耐酸填充劑。

檢測器：紫外檢測器?；脽羝?92024/3/2341化學藥物技術(shù)指導(dǎo)原則的要求和常見問題方法的建立注意：1．檢測器氘燈老化，降低檢測靈敏度；2．極性小的化合物可能難以被洗脫，采用梯度洗脫法；3.

某些雜質(zhì)無紫外吸收或其特征波長與檢測波長相差較大，考慮各雜質(zhì)吸收特征，特定波長檢測特定雜質(zhì)，改用其他類型檢測器，如糖類藥物采用折光檢測器。幻燈片402024/3/2342化學藥物技術(shù)指導(dǎo)原則的要求和常見問題方法的建立TLC法設(shè)備簡單、操作簡便，適用于限度檢查。對照品比較法——已知雜質(zhì)；自身對照法——已知雜質(zhì)，未知雜質(zhì)，注意色調(diào)一致；檢測方法——顯色法，熒光掃描法（化學藥一般不用薄層掃描法）等?；脽羝?12024/3/2343化學藥物技術(shù)指導(dǎo)原則的要求和常見問題分析方法的驗證專屬性（分離度）1．雜質(zhì)可獲得：粗品，中間體、輔料與主要成份的分離試驗。2．雜質(zhì)難易獲得：據(jù)化合物結(jié)構(gòu)特點、制劑、處方工藝，強制降解試驗（酸、堿、溫度、氧化、光等條件）

3.峰純度考核：二極管陣列、質(zhì)譜，改變流動相比例?；脽羝?22024/3/2344化學藥物技術(shù)指導(dǎo)原則的要求和常見問題專屬性研究中注意問題：1．重視中間體、粗品在方法專屬性驗證中的作用；2．破壞條件中摸索破壞后的主峰為原主峰80~90%3．注意目標化合物敏感條件下的破壞試驗。4.考察最難與主峰分離物質(zhì)分離情況。

分析方法驗證幻燈片432024/3/2345化學藥物技術(shù)指導(dǎo)原則的要求和常見問題幻燈片44靈敏度：通常用檢測限及定量限表示可直觀評價；

信噪比。分析方法驗證2024/3/2346化學藥物技術(shù)指導(dǎo)原則的要求和常見問題幻燈片45分析方法驗證靈敏度檢測中常見問題1．方法定量限高于雜質(zhì)限度（實例分析）2．忽視檢測方法篩選（包括檢測波長選擇，及流動相本底吸收的測定）3．檢測限及定量限試驗觀察方法及結(jié)果計算不當。4．TLC法未進行靈敏度考察。2024/3/2347化學藥物技術(shù)指導(dǎo)原則的要求和常見問題分析方法驗證精密度準確度線性 同分析方法技術(shù)指導(dǎo)原則要求范圍耐用性幻燈片462024/3/2348化學藥物技術(shù)指導(dǎo)原則的要求和常見問題定量方法（HPLC）已知雜質(zhì)：1．雜質(zhì)對照品法—需備雜質(zhì)對照品。2．加校正因子主成分自身對照法，一次性提供雜質(zhì)對照品。未知雜質(zhì)：不加校正因子的主成分自身對照。峰面積歸一化法：1．主成份與雜質(zhì)含量相差大。2．儀器對微量雜質(zhì)和常量主成份的積分精密度和準確度可能不相同，造成儀器響應(yīng)值與濃度不一定在同一線性范圍內(nèi)，所以一般不采用。

幻燈片472024/3/2349化學藥物技術(shù)指導(dǎo)原則的要求和常見問題五、數(shù)據(jù)的積累目的：①確定雜質(zhì)限度提供依據(jù)

②優(yōu)化處方和制備工藝提供信息方法：①列表匯總藥品研制過程所有批次樣品，尤其是安全性試驗和臨床研究用樣品

②對可能影響影響雜質(zhì)情況的因素和雜質(zhì)測定結(jié)果分析比較。

幻燈片482024/3/2350化學藥物技術(shù)指導(dǎo)原則的要求和常見問題幻燈片49數(shù)據(jù)的積累原料藥雜質(zhì)研究記錄表樣品批號工藝（代碼）工藝參數(shù)制備規(guī)模制備廠所試驗者雜質(zhì)檢測方法（代碼）樣品用途雜質(zhì)情況雜1……雜n

2024/3/2351化學藥物技術(shù)指導(dǎo)原則的要求和常見問題幻燈片49(續(xù)）制劑雜質(zhì)研究的記錄表樣品批號工藝代碼工藝參數(shù)制備規(guī)模制備廠所試驗者雜質(zhì)檢測方法（代碼）原料藥批號內(nèi)包裝樣品用途雜質(zhì)情況雜1……雜n

2024/3/2352化學藥物技術(shù)指導(dǎo)原則的要求和常見問題幻燈片50藥物雜質(zhì)研究與安全性和臨床研究關(guān)系

樣品批號雜質(zhì)情況安全性試驗臨床上毒副反應(yīng)雜1……雜n急毒試驗長毒試驗一般藥理試驗三致試驗依賴性試驗刺激性試驗……試驗

2024/3/2353化學藥物技術(shù)指導(dǎo)原則的要求和常見問題幻燈片51

原料藥制備規(guī)模與雜質(zhì)關(guān)系樣品批號制備規(guī)模

工藝參數(shù)試驗?zāi)康碾s質(zhì)含量雜質(zhì)歸屬投料量成品量雜1……雜n雜1……雜n

2024/3/2354化學藥物技術(shù)指導(dǎo)原則的要求和常見問題幻燈片51(續(xù))制劑制備規(guī)模與雜質(zhì)關(guān)系樣品批號制備規(guī)模工藝參數(shù)試驗?zāi)康碾s質(zhì)含量雜質(zhì)歸屬投料量成品量原料藥雜質(zhì)制劑雜質(zhì)雜1……雜n雜1……雜n雜1……雜n

2024/3/2355化學藥物技術(shù)指導(dǎo)原則的要求和常見問題幻燈片52雜質(zhì)限度分類（ICH）報告限度：高于此限度的雜質(zhì)均在檢測報告中報告應(yīng)報具體的檢測數(shù)據(jù)鑒定限度：高于此限度的雜質(zhì)均應(yīng)進行定量分析確定其化學結(jié)構(gòu)質(zhì)控限度：在質(zhì)量標準中高于此限度的雜質(zhì)均應(yīng)提供充分的依據(jù)。2024/3/2356化學藥物技術(shù)指導(dǎo)原則的要求和常見問題幻燈片53原料藥的雜質(zhì)限度最大日劑量報告限度鑒定限度質(zhì)控限度≤2g0.05%0.10%或1mg（取最小值）0.15%或1mg（取最小值）＞2g0.03%0.05%0.05%2024/3/2357化學藥物技術(shù)指導(dǎo)原則的要求和常見問題幻燈片54制劑的雜質(zhì)限度報告限度

每日最大劑量≤1g＞1g限度0.1%0.05%鑒定限度

每日最大劑量＜1mg1mg-10mg10mg-2g＞2g限度1.0%或5μg（取最小值）0.5%或20μg（取最小值）0.2%或2mg（取最小值）0.1%質(zhì)控限度

每日最大劑量＜10mg10mg-100mg100mg-2g＞2g限度1.0%或50μg（取最小值）0.5%或200mg（取最小值）0.2%或2mg（取最小值）0.15%2024/3/2358化學藥物技術(shù)指導(dǎo)原則的要求和常見問題六雜質(zhì)限度的確定

穩(wěn)定性考察

原料藥的制備工藝

制劑工藝

降解途徑

上述四方面研究結(jié)果和批次檢測結(jié)果預(yù)測正式生產(chǎn)時產(chǎn)品的雜質(zhì)概況

幻燈片552024/3/2359化學藥物技術(shù)指導(dǎo)原則的要求和常見問題雜質(zhì)限度的確定基本原則1．①雜質(zhì)的特性（毒性、生物活性）

②安全性試驗和臨床研究用樣品的雜質(zhì)情況及試驗結(jié)果

③藥品穩(wěn)定性

④適當考慮大生產(chǎn)的可行性及其批間的正常波動性。

幻燈片562024/3/2360化學藥物技術(shù)指導(dǎo)原則的要求和常見問題雜質(zhì)限度的確定基本原則2．在確保安全性前提下，根據(jù)中試以上規(guī)模產(chǎn)品實測情況,考慮實際生產(chǎn)的波動性及產(chǎn)品穩(wěn)定性限度可適當放寬。3．來源于原料藥雜質(zhì)，若不是本身降解產(chǎn)物，且限度已在原料藥標準中控制，則制劑中可重點控制降解產(chǎn)物。

幻燈片572024/3/2361化學藥物技術(shù)指導(dǎo)原則的要求和常見問題雜質(zhì)限度的確定

創(chuàng)新藥1．雜質(zhì)單體進行藥理、毒理試驗2．匯總進行藥理毒理試驗時藥物樣品含雜質(zhì)情況。

幻燈片582024/3/2362化學藥物技術(shù)指導(dǎo)原則的要求和常見問題雜質(zhì)限度的確定

創(chuàng)新藥：3．藥理毒理試驗結(jié)果，無明顯反映雜質(zhì)有關(guān)的毒副作用若超出表中報告限度，亦可認為雜質(zhì)含量已過安全試驗4．新藥上市后繼續(xù)監(jiān)測不良反應(yīng)，并對新增不良反應(yīng)進行分析，是否與雜質(zhì)有關(guān)的質(zhì)量問題。5．特殊藥物，據(jù)用藥人群、劑量，用藥周期，臨床經(jīng)驗等權(quán)衡利弊，對雜質(zhì)的限度適當調(diào)整。幻燈片592024/3/2363化學藥物技術(shù)指導(dǎo)原則的要求和常見問題

雜質(zhì)限度的確定仿制藥1．根據(jù)已有國家藥品標準，制定相應(yīng)雜質(zhì)限度2．與已上市品種（首選原發(fā)廠效期內(nèi)產(chǎn)品）進行全面質(zhì)量對比研究，參考穩(wěn)定性、考察結(jié)果，決定是否在標準中進行雜質(zhì)檢測及制訂相應(yīng)限度。3．仿制品中產(chǎn)生的新雜質(zhì)量高于雜質(zhì)限度的規(guī)定時，或高于已上市仿制品的雜質(zhì)實測值的兩倍，應(yīng)考慮優(yōu)化處方和工藝，使雜質(zhì)含量降到規(guī)定限度內(nèi)，若達不到要求，則應(yīng)做必要的安全性研究?；脽羝?02024/3/2364化學藥物技術(shù)指導(dǎo)原則的要求和常見問題雜質(zhì)限度的確定其他類新藥

1．改變給藥途徑的改劑型產(chǎn)品，其雜質(zhì)限度的確定，參照創(chuàng)新藥的要求進行。2．若能獲得已上市的對照品，在詳細的質(zhì)量對比研究的基礎(chǔ)上確定雜質(zhì)限度，若不能獲得上市對照品，則應(yīng)參照創(chuàng)新藥物的要求確定雜質(zhì)限度，或通過詳細的安全性試驗，證實已有雜質(zhì)限度是安全的?；脽羝?0(續(xù))2024/3/2365化學藥物技術(shù)指導(dǎo)原則的要求和常見問題無機雜質(zhì)的研究研究原則：結(jié)合生產(chǎn)工藝與產(chǎn)品穩(wěn)定性，選擇需要研究的雜質(zhì)可采用藥典收載雜質(zhì)及其檢測方法分析方法：藥典附錄方法，熾灼、重金屬、砷鹽等。對新雜質(zhì)，提倡采用新技術(shù)離子色譜法，ICP-MS等。限度確定——參照藥典附錄規(guī)定，注意給藥途徑，用藥人群，適應(yīng)癥，劑量等?；脽羝?12024/3/2366化學藥物技術(shù)指導(dǎo)原則的要求和常見問題復(fù)方制劑的雜質(zhì)研究1．復(fù)方中最不穩(wěn)定主藥的降解產(chǎn)物，和其他主藥帶進的毒理雜質(zhì)或含量較高雜質(zhì)（尤其已知雜質(zhì)）作雜質(zhì)檢測的目標2．雜質(zhì)研究重點，主藥之間、主藥與輔料之間相容性研究（實例分析）幻燈片622024/3/2367化學藥物技術(shù)指導(dǎo)原則的要求和常見問題復(fù)方制劑的雜質(zhì)研究主藥之間相容性試驗：按處方比例組合后，據(jù)影響因素，試驗條件觀察結(jié)果，各項主要指標比較前后變化，必要時與各原料藥分別作平行對照、制定本身變化還是相互作用的影響。檢測方法：同單方制劑雜質(zhì)研究，難以實現(xiàn)雜質(zhì)的控制，綜合質(zhì)量研究的其他項目，總體把握雜質(zhì)的控制。幻燈片632024/3/2368化學藥物技術(shù)指導(dǎo)原則的要求和常見問題復(fù)方制劑的雜質(zhì)研究檢測方法：1.HPLC專屬性，復(fù)方成分極性相差較大常采用梯度洗脫或不同色譜系統(tǒng)分別測定注意避免雜質(zhì)的漏檢測或重復(fù)計標2.檢測波長兼顧各成份的雜質(zhì)或降解產(chǎn)物當UV吸收相差較大可采用不同檢測波長分別測定或換用通用型檢測器幻燈片642024/3/2369化學藥物技術(shù)指導(dǎo)原則的要求和常見問題復(fù)方制劑雜質(zhì)控制標準控制原料藥質(zhì)量控制、制備工藝的過程控制建立有效的檢測方法對主要不穩(wěn)定主藥質(zhì)控幻燈片652024/3/2370化學藥物技術(shù)指導(dǎo)原則的要求和常見問題

雜質(zhì)研究的階段性

申報臨床前，對已有批次產(chǎn)品的雜質(zhì)進行較全面的檢測，根據(jù)安全性研究用樣品的雜質(zhì)含量情況來證明臨床前研究用藥品是安全的。臨床研究期間，對雜質(zhì)分析進一步數(shù)據(jù)積累和方法改進。申報生產(chǎn)時隨生產(chǎn)規(guī)模擴大若產(chǎn)生新雜質(zhì)或已有雜質(zhì)含量超出原有限度，應(yīng)據(jù)表幻燈片53表幻燈片54判斷含量合理性，雜質(zhì)研究是藥物研究的重要環(huán)節(jié)，貫穿于整個藥物研究的始終。

幻燈片662024/3/2371化學藥物技術(shù)指導(dǎo)原則的要求和常見問題

有機溶劑殘留量研究殘留溶劑的定義有機溶劑來源、分類質(zhì)量標準的制訂和修訂溶劑殘留量研究原則檢測方法的建立申報資料中常見問題幻燈片672024/3/2372化學藥物技術(shù)指導(dǎo)原則的要求和常見問題殘留溶劑的定義在原料藥或輔產(chǎn)的生產(chǎn)中和在制劑制備過程中使用或產(chǎn)生的，但在工藝過程中未能安全去除的有機溶劑幻燈片682024/3/2373化學藥物技術(shù)指導(dǎo)原則的要求和常見問題溶劑允許量表示方法

允許日暴露量（PermitteddailyexposurePDE）指某一溶劑被允許攝入而不產(chǎn)生毒性的日平均最大劑量以mg/天計。日攝入總量不超過10g無需進一步計標濃度限度

幻燈片692024/3/2374化學藥物技術(shù)指導(dǎo)原則的要求和常見問題幻燈片70有機溶劑分類類別毒性PDE第一類溶劑人體致癌物、疑為人體致癌物或環(huán)境危害物0.1以下（1.1.1—三氯乙烷除外）第二類溶劑有非遺傳致癌性、或其他不可逆毒性或其他產(chǎn)生的可逆性毒性0.5~50第三類溶劑對人體低毒50以上第四類溶劑尚沒有足夠毒性資料

2024/3/2375化學藥物技術(shù)指導(dǎo)原則的要求和常見問題有機溶劑分類第一類溶劑：苯、四氯化碳、1.2—二氯乙烷、1.1—二氯乙烯、1.1.1三氯乙烷等應(yīng)避免使用第二類溶劑：乙腈、氯仿、甲醇、吡啶、四氫呋喃、甲苯等27種應(yīng)該限制使用第三類溶劑：乙酸、丙酮、乙醇、乙酸乙酯、乙醚正丙醇等27種應(yīng)GMP或質(zhì)、量要限制使用第四類溶劑：石油醚、三氯乙酸、導(dǎo)辛烷、2.2—二甲基丙烷等10種，尚無足夠毒理學資料

幻燈片712024/3/2376化學藥物技術(shù)指導(dǎo)原則的要求和常見問題藥物中有機溶劑來源原料藥/輔料①作為合成原料或反應(yīng)溶劑引入

②反應(yīng)的付產(chǎn)物引入

③由其他合成原料或其他溶劑帶入制劑①各種成分（原料藥、各輔料）帶入

②制劑制備過程引入幻燈片722024/3/2377化學藥物技術(shù)指導(dǎo)原則的要求和常見問題何類有機溶劑進行研究的原則第一類溶劑：無論任何步驟使用均需進行檢測第二類溶劑：無論任何步驟使用均需進行檢測第三類溶劑：僅對用于終產(chǎn)品精制的進行研究檢測

幻燈片732024/3/2378化學藥物技術(shù)指導(dǎo)原則的要求和常見問題何類有機溶劑進行研究的原則第四類：1.若結(jié)構(gòu)與毒性大的溶劑非常接近，建議盡量不使用2.中間體處理時盡量除盡3.據(jù)結(jié)構(gòu)、理化特性參考其他有機溶劑檢測和控制4.檢測圖上出現(xiàn)未知峰，應(yīng)分析歸屬，否則控制揮發(fā)性雜質(zhì)總量幻燈片742024/3/2379化學藥物技術(shù)指導(dǎo)原則的要求和常見問題質(zhì)量標準的制訂和修訂第一類溶劑1.均需訂入標準（1.1.1三氯乙烷可參照第二類溶劑要求）2.盡量避免使用，采用替代溶劑，質(zhì)量標準隨之修訂幻燈片752024/3/2380化學藥物技術(shù)指導(dǎo)原則的要求和常見問題質(zhì)量標準的制訂和修訂第二類溶劑1.臨床用質(zhì)量標準，據(jù)研究結(jié)果制訂無殘留可暫不訂入有殘留訂入質(zhì)量標準2.試行/正式標準根據(jù)對多批中試和工藝化生產(chǎn)規(guī)模研究結(jié)果無殘留不訂入有殘留保留或增加殘留量檢查幻燈片762024/3/2381化學藥物技術(shù)指導(dǎo)原則的要求和常見問題質(zhì)量標準的制訂和修訂第三類溶劑1.臨床用質(zhì)量標準，據(jù)臨床前研究結(jié)果將有殘留的溶劑訂入標準。2.試行/正式標準，據(jù)多批中試和工業(yè)化生產(chǎn)規(guī)模研究結(jié)果，在臨床用質(zhì)量標準基礎(chǔ)上進一步完善修訂后形成。幻燈片772024/3/2382化學藥物技術(shù)指導(dǎo)原則的要求和常見問題檢測方法建立常用檢測方法：GC特點：靈敏度高、選擇性好、樣品用量少檢測條件的確定①據(jù)藥物和待測溶劑性質(zhì)

②方法學驗證結(jié)果

③盡量采用同檢測條件控制多種類的有機溶劑幻燈片782024/3/2383化學藥物技術(shù)指導(dǎo)原則的要求和常見問題

檢測方法建立進樣方法●溶液直接進樣沸點高溶劑

●頂空進樣法沸點低溶劑，樣品干擾測定樣品配制法1)水或其他合適溶劑配制，溶液直接進樣2)水或不揮發(fā)性酸、堿液配制，頂空進樣3)N、N一二甲基甲酰胺或二甲基亞砜配制非水溶性藥物頂空進樣4)對照品溶液與供試品溶液配制方法相同幻燈片792024/3/2384化學藥物技術(shù)指導(dǎo)原則的要求和常見問題檢測方法驗證專屬性檢測限*定量限精密度線性準確度耐用性幻燈片802024/3/2385化學藥物技術(shù)指導(dǎo)原則的要求和常見問題申報資料中常見問題1.不合理采用第一類溶劑，如：采用四氯化碳對中間體重結(jié)晶2.近期文獻合成中已改用第二類溶劑，研究者仍采用遠期文獻一類溶劑3.無法避免第一類溶劑，但又未檢測。4.仿制藥合成中采用二類溶劑，由于原國家標準未制訂殘留溶媒檢查因而本品亦不檢測。5.第二類溶劑在合成中末三步前使用，但未檢測幻燈片812024/3/2386化學藥物技術(shù)指導(dǎo)原則的要求和常見問題申報資料中常見問題6.第三類溶劑（如：常用丙酮）精制未檢測7.不重視數(shù)據(jù)積累，不重視對中試、生產(chǎn)規(guī)模產(chǎn)品中殘留溶劑的研究8.把所有合成中采用溶劑均制訂入質(zhì)量標準中9.供試品配制不合適，如：以水配置水難溶性藥物10.發(fā)現(xiàn)殘留溶劑已超出允許范圍，如氯仿殘留量高于0.006%，乙醇殘留量高于0.5%，不分析原因、不優(yōu)化工藝降低殘留量

幻燈片822024/3/2387化學藥物技術(shù)指導(dǎo)原則的要求和常見問題化學藥物質(zhì)量標準建立的規(guī)范化過程質(zhì)量標準建立的基本過程藥品的質(zhì)量研究質(zhì)量標準的制訂質(zhì)量標準的修訂幻燈片832024/3/2388化學藥物技術(shù)指導(dǎo)原則的要求和常見問題質(zhì)量標準建立的基本過程（一）質(zhì)量研究的內(nèi)容：研制產(chǎn)品的特性：原料藥結(jié)構(gòu)特征、理化性質(zhì)制劑劑型特點、臨床用法、輔料對制劑安全性有效性影響。如：眼用制劑中防腐劑注射劑中的抗氧劑、穩(wěn)定劑幻燈片842024/3/2389化學藥物技術(shù)指導(dǎo)原則的要求和常見問題制備工藝對產(chǎn)品影響：原料藥合成過程起始原料、試劑、合成中間體及副反應(yīng)產(chǎn)物以及有機溶劑制劑所用輔料、工藝影響、可能產(chǎn)生降解物，生產(chǎn)規(guī)模對產(chǎn)品影響?；脽羝?4（續(xù)）藥品的穩(wěn)定性：貯藏過程中質(zhì)量可能發(fā)生變化。2024/3/2390化學藥物技術(shù)指導(dǎo)原則的要求和常見問題質(zhì)量標準建立的基本過程（二）方法學研究包括方法的選擇和方法的驗證方法選擇的依據(jù)：文獻依據(jù)、理論依據(jù)、試驗依據(jù)常規(guī)項目可采用藥典收載方法如：無機雜質(zhì)測定方法鑒別項：重點考察專屬性檢查項：重點考察專屬性、靈敏度和準確性有關(guān)物質(zhì)檢查和含量測定：二種以上方法進行對比研究擇優(yōu)選擇選擇到方法進行方法的驗證幻燈片852024/3/2391化學藥物技術(shù)指導(dǎo)原則的要求和常見問題質(zhì)量標準建立的基本過程（三）質(zhì)量標準項目及限度的限定設(shè)置通用項目針對產(chǎn)品自身特點項目

限度基于安全性、有效性（包括對工業(yè)化生產(chǎn)規(guī)模產(chǎn)品考察）一般性雜質(zhì)參照中國藥典有關(guān)的規(guī)定限度特殊雜質(zhì)基于試驗結(jié)果和文獻依據(jù)幻燈片862024/3/2392化學藥物技術(shù)指導(dǎo)原則的要求和常見問題質(zhì)量標準的制訂一般包括藥品名稱（通用名、漢語拼音名、英文名）、化學結(jié)構(gòu)式分子量、分子式、化學名（原料藥）、含量限度、性狀、理化性質(zhì)（原料藥）鑒別、檢查（原料藥的純度檢查項目、與劑型相關(guān)的質(zhì)量檢查項目等）含量（效價）測定、類別、規(guī)格（制劑）貯存制劑（原料藥）有效期幻燈片872024/3/2393化學藥物技術(shù)指導(dǎo)原則的要求和常見問題各項目有相應(yīng)的起草說明參照現(xiàn)行版中國藥典的規(guī)范用語和格式制訂合理可行質(zhì)量標準幻燈片87（續(xù)）2024/3/2394化學藥物技術(shù)指導(dǎo)原則的要求和常見問題質(zhì)量標準修訂質(zhì)量標準階段性

臨床研究用質(zhì)量標準：保證使用樣品安全性

生產(chǎn)用試行質(zhì)量標準：保證使用樣品安全性有效性外標準的實用性生產(chǎn)用正式質(zhì)量標準：積累多批產(chǎn)品測定數(shù)據(jù)提供試行標準修訂轉(zhuǎn)正使標準更合理、實用。

幻燈片882024/3/2395化學藥物技術(shù)指導(dǎo)原則的要求和常見問題質(zhì)量標準修訂藥品研發(fā)過程實踐，驗證方法的可行性和穩(wěn)定性分析技術(shù)發(fā)展多批樣品數(shù)據(jù)積累生產(chǎn)工藝放大成熟設(shè)置項目合理、方法成熟、穩(wěn)定、操作簡便、快捷

質(zhì)量標準修訂提高，更客觀全面反映產(chǎn)品質(zhì)量情況。幻燈片892024/3/2396化學藥物技術(shù)指導(dǎo)原則的要求和常見問題三、藥品的質(zhì)量研究（一）質(zhì)量研究用樣品（二）原料藥質(zhì)量研究的一般內(nèi)容（三）制劑質(zhì)量研究的一般內(nèi)容（四）方法學研究幻燈片902024/3/2397化學藥物技術(shù)指導(dǎo)原則的要求和常見問題質(zhì)量研究用樣品

工藝和質(zhì)量穩(wěn)定后試制至少三批樣品。中試放大或工業(yè)化生產(chǎn)規(guī)模的多批樣品進一步考察質(zhì)量標準可行性?；脽羝?12024/3/2398化學藥物技術(shù)指導(dǎo)原則的要求和常見問題原料藥質(zhì)量研究的一般內(nèi)容1.性狀3.檢查2.鑒別4.含量測定幻燈片922024/3/2399化學藥物技術(shù)指導(dǎo)原則的要求和常見問題原料藥質(zhì)量研究一般內(nèi)容1.性狀外觀：色澤、臭、味、結(jié)晶性等，注意貯存期內(nèi)變化，如：遇光變色，易吸濕等

溶解度：水和常用溶劑的溶解度常用溶劑：①與被測物溶介特性密切相關(guān)②配制制劑用③制備溶液或精制用

熔點或熔矩，范圍3-4℃，熔矩＜2℃幻燈片932024/3/23100化學藥物技術(shù)指導(dǎo)原則的要求和常見問題旋光度或比旋度，注意溫度、濃度對測定影響吸收系數(shù)1%（g/ml）應(yīng)至少用五臺不同型號的儀器，按照規(guī)范的方法測定。并對結(jié)果進行統(tǒng)計處理其他：相對密度、凝點（液體原料藥）鎦程、折光率（植物精油）粘度、碘值、酸值、皂化值、羥值（脂肪與脂肪油類）

幻燈片93（續(xù)）2024/3/23101化學藥物技術(shù)指導(dǎo)原則的要求和常見問題原料藥質(zhì)量研究一般內(nèi)容2.鑒別：常用方法：化學反應(yīng)、色譜法、光譜法化學反應(yīng)：選擇功能團專屬化學反應(yīng)、顯色反應(yīng)、沉淀反應(yīng)鹽類離子反應(yīng)色譜法：氣相色譜（GC）、高壓液相色譜（HPLC）、薄層分析（TLC）光譜法：紅外光譜（IR）、紫外—可見光譜（UV）指定溶劑中最大吸收波長或幾個最大吸波長的吸收度比值幻燈片942024/3/23102化學藥物技術(shù)指導(dǎo)原則的要求和常見問題原料藥質(zhì)量研究的一般內(nèi)容3.檢查一般雜質(zhì)：氯化物、硫酸鹽、重金屬、砷鹽、熾灼殘查等（試制產(chǎn)品在檢驗時應(yīng)配制不同濃度系列溶液考察多批數(shù)據(jù)、確定雜質(zhì)范圍）有關(guān)物質(zhì)：起始原料、中間體、聚合物、副反應(yīng)產(chǎn)物、降解產(chǎn)物等幻燈片952024/3/23103化學藥物技術(shù)指導(dǎo)原則的要求和常見問題

有機溶劑

晶型

粒度、粒度分析制訂限度

溶液澄清與顏色、溶液酸堿度

干燥失重和水分異構(gòu)體其他：聚合物藥物檢查平均分子量（以上實例分析檢查的必要性）幻燈片95(續(xù))2024/3/23104化學藥物技術(shù)指導(dǎo)原則的要求和常見問題原料藥質(zhì)量研究的一般內(nèi)容4.含量（效價）測定：理化方法測定藥品含量稱“含量測定”，生物學方法或酶化學方法測定是藥品效價稱“效價測定”如：某些抗生素效價測定

幻燈片962024/3/23105化學藥物技術(shù)指導(dǎo)原則的要求和常見問題制劑質(zhì)量研究的一般內(nèi)容1.性狀3.檢查2.鑒別4.含量測定

幻燈片972024/3/23106化學藥物技術(shù)指導(dǎo)原則的要求和常見問題制劑質(zhì)量研究的一般內(nèi)容1.性狀：考察樣品的外形和顏色片劑：壓制片或包衣片（糖衣、薄膜衣）顏色去包衣后片蕊顏色片子形狀異形片（長條、橢圓、三角形等）片面的印字或刻痕商標記號硬膠囊：形狀、內(nèi)容物顏色注射液：澄明、混懸、粘稠性液體、色澤、貯藏過程有否變化幻燈片982024/3/23107化學藥物技術(shù)指導(dǎo)原則的要求和常見問題制劑質(zhì)量研究的一般內(nèi)容2.鑒別：專屬性強、操作簡便方法二種以上不同類的方法如：化學法、HPLC法3.檢查：符合相應(yīng)的中國藥典制劑通則中的共性規(guī)定，另據(jù)劑型特點、工藝及穩(wěn)定性考察結(jié)果、制訂其他的項目。幻燈片992024/3/23108化學藥物技術(shù)指導(dǎo)原則的要求和常見問題

如：口服固體制劑：溶出度、雜質(zhì)等檢查小劑量制劑：含量均勻度檢查注射劑：PH值、顏色、雜質(zhì)檢查大輸液：不溶性微粒、重金屬檢查注射用粉末或凍干品：干燥失重或水分檢查幻燈片99（續(xù)）2024/3/23109化學藥物技術(shù)指導(dǎo)原則的要求和常見問題制劑質(zhì)量研究的一般內(nèi)容3.檢查

含量的均勻度：①片劑、膠囊、無菌粉末規(guī)格≤10mg的品種或主藥含量小于每個重量5%品種②其它制劑，標示量＜2mg，主藥含量小于每個重量2%的品種③有效濃度和毒副反應(yīng)濃度接近，混勻工藝困難，每個標示量小于25mg

幻燈片1002024/3/23110化學藥物技術(shù)指導(dǎo)原則的要求和常見問題溶出度：口服固體制劑①水中難溶藥物②治療量與中毒量接近的品種③易溶水的藥物、在質(zhì)量研究中應(yīng)進行研究，但不一定訂入質(zhì)量標準幻燈片100（續(xù)）2024/3/23111化學藥物技術(shù)指導(dǎo)原則的要求和常見問題制訂質(zhì)量研究的一般內(nèi)容3.檢查釋放度：緩控釋制劑、腸溶制劑、透皮貼劑，測定釋放曲線和釋放度均一性、并對釋藥模式分析雜質(zhì)：重點降解產(chǎn)物脆碎度：非包衣片、包衣片的片蕊應(yīng)檢查幻燈片1012024/3/23112化學藥物技術(shù)指導(dǎo)原則的要求和常見問題PH值：注射劑、其他液體制劑，如：口服溶液均應(yīng)檢查異常毒性：升壓物質(zhì)、降壓物質(zhì)、注射劑需檢查有機溶劑殘留：工藝中使用有毒有機溶劑均應(yīng)檢查幻燈片101（續(xù)）2024/3/23113化學藥物技術(shù)指導(dǎo)原則的要求和常見問題制劑質(zhì)量研究的一般內(nèi)容3.檢查其他：影響產(chǎn)品安全性和有效性的輔料，具體視情況，定量研究如：靜脈注射劑中抗氧劑、增溶劑、眼用制劑中防腐劑4.含量測定：采用專屬、準確的方法對制劑的含量（效價）進行測定

幻燈片1022024/3/23114化學藥物技術(shù)指導(dǎo)原則的要求和常見問題方法學研究1.方法選擇及驗證一般原則選擇有依據(jù)：文獻依據(jù)、理論依據(jù)、試驗依據(jù)。常規(guī)項目可采用中國藥典收載的方法。針對藥品研究的試驗方法，經(jīng)詳細方法學驗證，確認可行性。

幻燈片1032024/3/23115化學藥物技術(shù)指導(dǎo)原則的要求和常見問題方法學研究2.常規(guī)項目試驗的方法：參考中國藥典附錄方法如：溶解度、溶點旋光度或比旋度、吸收系數(shù)、凝點、鎦程、相對密度、折光率、粘度碘值、酸值、皂化值、羥值、PH值、水份、干燥失重、粒度、重金屬、熾灼殘渣、砷鹽、氯化物、硫酸鹽、溶液的澄清度與顏色、

幻燈片1042024/3/23116化學藥物技術(shù)指導(dǎo)原則的要求和常見問題

崩解時限、熱源（劑量實際探索或參考文獻）、細菌內(nèi)毒素、微生物限度異常毒性、升壓物質(zhì)、降壓物質(zhì)、不溶性微粒、融變時限、重（裝）量差異等。注意：①樣品、雜質(zhì)、輔料等是否對測定有干擾

②若采用與藥典不同方法，需進行詳細方法學研究

幻燈片104（續(xù)）2024/3/23117化學藥物技術(shù)指導(dǎo)原則的要求和常見問題方法學研究3.針對所研究藥品的試驗方法鑒別試驗①盡量采用與原料藥相同方法，但輔料干擾不宜用，增訂同類藥物或化學結(jié)構(gòu)近似藥物相區(qū)別（實例分析）

②若制劑含量甚微，一般采用色譜法

③采用紫外分光光度法，可用含測的最大吸收波長或特定波長下的吸收度或吸收度比值（實例分析）雜質(zhì)檢查：同原料藥，注意排除輔料干擾幻燈片1052024/3/23118化學藥物技術(shù)指導(dǎo)原則的要求和常見問題方法學研究3.針對所研究藥品的試驗方法溶出度：

①檢測方法、轉(zhuǎn)籃法、100轉(zhuǎn)/分；漿法50轉(zhuǎn)/分②溶出量：45分鐘達到75%③小杯法用于小規(guī)格品種④溶出解質(zhì)：水、0.1mol/L鹽酸、緩沖液（PH值3-8）幻燈片1062024/3/23119化學藥物技術(shù)指導(dǎo)原則的要求和常見問題

難溶性藥物酌情加入表面活性劑（如：十二烷基磺酸鈉）加入有機溶劑應(yīng)有文獻依據(jù)，一般＜0.5%.注意：①介質(zhì)脫氣、溫度控制、取樣位置設(shè)定②仿制藥應(yīng)與被仿制藥進行溶出/釋放均

一性試驗，比較每個時間點的溶出數(shù)據(jù)和RSD值。必要時在不同PH值解質(zhì)中比較幻燈片106（續(xù)）2024/3/23120化學藥物技術(shù)指導(dǎo)原則的要求和常見問題

方法學研究3.針對所研究藥品的試驗方法釋放度：①緩釋與控釋制劑按中國藥典釋放度第一法檢查并考察在不同PH值解質(zhì)中的釋放情況

②腸溶制劑按中國藥典釋放度第二法檢查

③透皮貼制

按中國藥典釋放度第三法檢查

幻燈片1072024/3/23121化學藥物技術(shù)指導(dǎo)原則的要求和常見問題注意：仿制藥與被仿制藥需同時平行比較釋放度含量測定①若輔料不干擾，選用原料藥的含量測定方法②采用對照品的紫外分色光度法③色譜法④比色法幻燈片107（續(xù)）2024/3/23122化學藥物技術(shù)指導(dǎo)原則的要求和常見問題質(zhì)量標準的制訂（一）質(zhì)量標準制訂的一般原則（二）質(zhì)量標準項目和限度的確定（三）質(zhì)量標準的格式和用語（四）質(zhì)量標準的起草說明幻燈片1082024/3/23123化學藥物技術(shù)指導(dǎo)原則的要求和常見問題四、質(zhì)量標準制訂的一般原則1.充分考慮藥品的安全性和有效性2.在生產(chǎn)、流通、使用各環(huán)節(jié)影響3.采用的方法經(jīng)過驗證、符合準確、靈敏、簡便、快捷，有適用性和重現(xiàn)性4.制劑質(zhì)量標準與原料藥質(zhì)量標準關(guān)聯(lián)性5.檢測項目，分析方法和限度，合理可行幻燈片1092024/3/23124化學藥物技術(shù)指導(dǎo)原則的要求和常見問題質(zhì)量標準項目和限度的