產(chǎn)科晉升副主任醫(yī)師職稱（妊娠劇吐所致重癥妊娠相關(guān)甲亢病例分析專題報告）

產(chǎn)科晉升副主任醫(yī)師職稱（妊娠劇吐所致重癥妊娠相關(guān)甲亢病例分析專題報告）一、病歷資料患者，２２歲女性，因“停經(jīng)１５＋６周，惡心、嘔吐１＋月，加重伴頭暈、乏力８ｄ”為主訴入院，門診查尿酮體：３＋，考慮妊娠劇吐，于２０１９年２月２０日１０時３０分收入我科。末次月經(jīng)：２０１８年１１月１日。本次為初次妊娠，否認(rèn)甲亢及其他基礎(chǔ)疾病病史，孕前基礎(chǔ)體重５９ｋｇ，孕６周出現(xiàn)輕微惡心、嘔吐等早孕反應(yīng)。檢查甲狀腺功能、甲狀腺過氧化物酶抗體（ＴＰＯＡｂ）及甲狀腺球蛋白抗體（ＴＧＡｂ），均正常；人絨毛膜促性腺激素（ＨＣＧ）＞２２５０００Ｕ／Ｌ。心電圖結(jié)果：心率９０次／ｍｉｎ，竇性心律不齊。１＋月（孕９＋周左右）前出現(xiàn)明顯惡心、嘔吐，進(jìn)食差，尿量及體重?zé)o明顯改變，無發(fā)熱、心慌、頭暈、乏力、腹痛、腹脹、腹瀉、陰道流血、肛門墜脹等不適，門診予以口服營養(yǎng)液等對癥支持治療。８ｄ前惡心、嘔吐加重，進(jìn)食即吐，伴心慌、頭暈、乏力，無多汗、胸悶、氣促、呼吸困難、腹瀉等。體重迅速減輕４ｋｇ左右。入我科后予以補充水電解質(zhì)，維生素Ｂ６及甲氧氯普胺（山西汾河制藥）止吐等對癥支持治療，經(jīng)積極補液治療后，患者嘔吐、乏力、心慌等癥狀無明顯改善，心率仍波動在１３０次／ｍｉｎ左右。入院查體：體溫３６．３℃，脈搏１４０次／ｍｉｎ，呼吸２０次／ｍｉｎ，血壓９８／７０ｍｍＨｇ。雙眼不突，手指無顫動，雙側(cè)甲狀腺無腫大。入院查血常規(guī)：白細(xì)胞９．３×１０９個／Ｌ、血小板３３４×１０９個／Ｌ↑、血紅蛋白１２９ｇ／Ｌ、紅細(xì)胞比積３４．９％、中性粒細(xì)胞百分率８４．５％↑；凝血功能：血漿纖維蛋白原測定７．２ｇ／Ｌ↑、Ｄ－二聚體０．８１ｍｇ／Ｌ、纖維蛋白原當(dāng)量（ＦＥＵ）↑；肝腎功能及電解質(zhì)：白蛋白３８ｇ／Ｌ↓（正常值４０～５５ｇ／Ｌ）、總膽紅素４９．１μｍｏｌ／Ｌ↑（正常值０～２３μｍｏｌ／Ｌ）、直接膽紅素３２．５μｍｏｌ／Ｌ↑（正常值０～６．８μｍｏｌ／Ｌ）、總膽汁酸１７μｍｏｌ／Ｌ↑（正常值０～１０μｍｏｌ／Ｌ）、谷丙轉(zhuǎn)氨酶７５３Ｕ／Ｌ↑（正常值７～４０Ｕ／Ｌ）、谷草轉(zhuǎn)氨酶４７３Ｕ／Ｌ↑（正常值１３～３５Ｕ／Ｌ）、肌酐１２７μｍｏｌ／Ｌ↑（正常值４１～７３μｍｏｌ／Ｌ）、鉀２ｍｍｏｌ／Ｌ↓（正常值３．５～５．３ｍｍｏｌ／Ｌ）、鈉１２４ｍｍｏｌ／Ｌ↓（正常值１３７～１４７ｍｍｏｌ／Ｌ）、氯６７ｍｍｏｌ／Ｌ↓（正常值９９～１１０ｍｍｏｌ／Ｌ）、二氧化碳３９ｍｍｏｌ／Ｌ↑（正常值２３～２９ｍｍｏｌ／Ｌ）；隨機血糖：９．１ｍｍｏｌ／Ｌ；甲狀腺功能（甲功）：游離三碘甲狀腺原氨酸（ＦＴ３）１６．５６ｐｍｏｌ／Ｌ↑（正常值２．６３～５．７１ｐｍｏｌ／Ｌ）、ＦＴ４５０．６１ｐｍｏｌ／Ｌ↑（正常值９．７４～１７．１５ｐｍｏｌ／Ｌ）、促甲狀腺激素（ＴＳＨ）０ｍＵ／Ｌ↓（正常值０．２７～３．８０ｍＵ／Ｌ）、ＴＰＯＡｂ體及ＴＧＡｂ均陰性；肝炎標(biāo)志物均陰性。心電圖：竇性心動過速（心率１２６次／ｍｉｎ），ＱＴｃ延長；心臟彩超：每搏輸出量降低，每分輸出量正常；心率增快；左室順應(yīng)性降低。肝膽超聲提示：泥沙樣結(jié)石可能，無明顯膽管梗阻、膽管擴張表現(xiàn)。根據(jù)上述甲功、肝腎功、電解質(zhì)結(jié)果，考慮嚴(yán)重肝功能受損、電解質(zhì)紊亂及甲功異常，請ＩＣＵ醫(yī)師會診后考慮“重癥妊娠相關(guān)甲亢伴嚴(yán)重肝損害及電解質(zhì)紊亂”，立即轉(zhuǎn)入ＩＣＵ治療。抗甲亢治療，每４ｈ口服丙硫氧嘧啶（精華制藥）２００ｍｇ；控制心率，口服美托洛爾（四川瑞康制藥）２５ｍｇ，每日３次；對癥處理，靜脈輸注多烯磷脂酰膽堿保肝降酶、維生素Ｃ抗氧化、維生素Ｂ６止吐及補鉀等。經(jīng)上述處理后，于下午１８點左右，患者訴心慌、頭暈、全身乏力較前明顯緩解，精神好，飲水后無惡心、嘔吐，未訴其他不適。心率逐漸降至１０２～１１５次／ｍｉｎ左右。２月２１日患者出現(xiàn)皮膚瘙癢癥狀，無惡心、嘔吐、皮膚鞏膜黃染、腹痛、腹瀉及心慌、乏力等不適，心率波動在１０８～１１０次／ｍｉｎ。復(fù)查肝、腎功能及電解質(zhì)：除白蛋白（２５ｇ／Ｌ）較前降低和膽汁酸（７３．６μｍｏｌ／Ｌ）較前升高以外，轉(zhuǎn)氨酶及電解質(zhì)均較前好轉(zhuǎn)。繼續(xù)按照之前的方案治療，并補充白蛋白糾正低蛋白血癥。２月２２日患者無明顯自訴癥狀，精神食欲正常，心率波動在１００～１０８次／ｍｉｎ，復(fù)查肝功提示轉(zhuǎn)氨酶較前明顯下降，但膽汁酸異常升高，故調(diào)整為每６ｈ口服丙硫氧嘧啶１００ｍｇ，加用靜脈輸注思美泰（雅培，意大利）降膽汁酸治療，其余繼續(xù)前方案治療。經(jīng)上述治療４ｄ后轉(zhuǎn)回我科繼續(xù)鞏固治療２ｄ。２月２７日復(fù)查甲功除ＴＳＨ為０ｍＵ／Ｌ以外，ＦＴ３、ＦＴ４均正常。肝功能基本恢復(fù)正常。心率維持在８０～９０次／ｍｉｎ左右，故予以辦理出院，并建議綜合醫(yī)院內(nèi)分泌科隨訪甲功?；颊叱鲈汉笥冢玻埃保鼓辏吃拢等胀庠簝?nèi)分泌科復(fù)查甲功，結(jié)果顯示ＦＴ３正常（５．１４ｐｍｏｌ／Ｌ）、ＦＴ４降低（５．７９ｐｍｏｌ／Ｌ）、ＴＳＨ正常（０．２４ｍＵ／Ｌ）、ＴＰＯＡｂ體及ＴＧＡｂ均陰性、促甲狀腺激素受體抗體降低（＜０．３ＩＵ／Ｌ）；肝功能正常，故予以停用丙硫氧嘧啶，停藥后患者未訴不適。１０ｄ后再次復(fù)查甲功：ＦＴ３降低（５．０３ｐｍｏｌ／Ｌ）、ＦＴ４降低（５．６６ｐｍｏｌ／Ｌ）、ＴＳＨ上升（６．５４ｍＵ／Ｌ），考慮“藥物性甲減”，予以優(yōu)甲樂（默克，德國）５０μｇ，每天口服，一周后復(fù)查甲功正常，并繼續(xù)維持優(yōu)甲樂治療至足月。追蹤隨訪患者孕期產(chǎn)檢各項指標(biāo)正常，胎兒系統(tǒng)彩超及心臟彩超未提示胎兒畸形及發(fā)育異常，于２０１９年８月９日因“催引產(chǎn)失敗”剖宮產(chǎn)一女嬰，重３３００ｇ，阿氏（Ａｐｇａｒ）評分１０－１０－１０分，新生兒未發(fā)現(xiàn)異常。二、討論妊娠惡心、嘔吐是妊娠早期婦女的常見癥狀，影響大約７０％～８５％的妊娠早期婦女［１］，一般癥狀比較輕微，于妊娠中期自行緩解。而妊娠劇吐是指持續(xù)劇烈頻繁的惡心嘔吐，并可能導(dǎo)致脫水、酮尿、體重較孕前下降５％以上，多伴有體液電解質(zhì)失衡和新陳代謝障礙，并需排除其他引起惡心、嘔吐的疾病。研究已證實，妊娠劇吐與血清高人絨毛膜促性腺激素（ＨＣＧ）水平有關(guān)［２］。由于ＨＣＧ與ＴＳＨ分子結(jié)構(gòu)相似，可產(chǎn)生類ＴＳＨ效應(yīng)，刺激Ｔ４分泌，并且負(fù)反饋性抑制ＴＳＨ分泌［３］。研究表明，孕早期由于血ＨＣＧ水平迅速升高，導(dǎo)致ＴＳＨ降低及Ｔ４升高，臨床上稱為妊娠一過性甲狀腺功能亢進(jìn)（ＧＴＴ），在妊娠劇吐患者中常見，又稱妊娠劇吐合并一過性甲狀腺功能亢進(jìn)（ＴＴＨＨＧ）［４－５］。ＴＴＨＧ患者的甲狀腺功能一般在孕１４～２０周自行恢復(fù)正常，無需治療，而出現(xiàn)嚴(yán)重的甲亢表現(xiàn)及合并嚴(yán)重肝損害的病例較少見。據(jù)報道，約３０％～６０％的妊娠劇吐患者可出現(xiàn)一過性甲亢［６－７］，臨床上常表現(xiàn)為持續(xù)嚴(yán)重的惡心、嘔吐伴體重下降５％以上、脫水及酮癥，而無甲狀腺查體的陽性體征，僅少數(shù)患者由于劇烈嘔吐與脫水致血清ＨＣＧ水平異常升高，最終誘發(fā)重癥妊娠相關(guān)甲亢的發(fā)生［８］。本例患者即是由于嚴(yán)重嘔吐誘發(fā)重癥妊娠相關(guān)甲亢的典型病例。本例患者孕６周查甲功正常，既往無甲亢病史，門診醫(yī)生根據(jù)其嘔吐癥狀及酮尿表現(xiàn)，首先考慮妊娠劇吐收治入院。入院時心率高達(dá)１４０次／ｍｉｎ，但無腹瀉、多汗、突眼、手顫等癥狀，考慮長期嘔吐致血容量不足引起。故僅予以止吐、補充水電解質(zhì)及Ｂ族維生素等對癥支持治療，其心慌、乏力等癥狀無明顯改善。待其檢驗結(jié)果提示明顯的甲亢及肝功能受損，立即轉(zhuǎn)入ＩＣＵ行抗甲亢等治療，患者癥狀明顯緩解，心率逐漸下降，表明診斷正確及治療有效。推測患者系由于妊娠后出現(xiàn)持續(xù)嚴(yán)重的惡心、嘔吐癥狀，最終誘發(fā)重癥妊娠相關(guān)甲亢。在臨床上，一般妊娠劇吐所致血容量不足引起的心率快，經(jīng)補液后予以補液后應(yīng)有所改善，本例患者經(jīng)積極補液后心率仍無明顯下降，此時應(yīng)考慮是否合并其他高代謝疾病。但是，區(qū)分妊娠期甲亢和ＴＨＨＧ并不容易。據(jù)報道，妊娠期甲亢的發(fā)病率約１／５００［８］，Ｇｒａｖｅｓ病是其主要病因，但往往是妊娠前即存在，嘔吐可能是未經(jīng)治療甲亢患者的一個重要臨床特征［９－１０］。而妊娠劇吐所致甲亢一般較輕微，且呈一過性，很少發(fā)生嚴(yán)重的甲亢表現(xiàn)，故給我科醫(yī)師造成診斷誤差。但是，既往有甲亢病史、Ｔ３／Ｔ４比值大于２０和有心悸癥狀者有助于診斷甲亢原因［１１］，故在診治妊娠劇吐患者時應(yīng)做到仔細(xì)詢問病史及查體，完善甲狀腺功能檢測。甲亢對母胎均有一定影響，妊娠期甲亢與低出生體重胎兒、死胎和新生兒死亡率的增加密切相關(guān)。約１％～２％的妊娠期甲亢患者可能發(fā)生甲亢危象，且病死率高，若未及時治療，病死率可高達(dá)８０％～１００％［１２］，故識別及治療妊娠期甲亢對改善母胎結(jié)局至關(guān)重要。然而對于ＧＴＴ的治療尚存在爭議，有學(xué)者認(rèn)為，ＴＨＨＧ一般無需治療［１３］，而另一些學(xué)者認(rèn)為，適宜的治療是必要的，當(dāng)一般治療持續(xù)１周以上而不能緩解嘔吐時，尤其是妊娠劇吐患者，應(yīng)該給予抗甲狀腺藥物（ＡＴＤ）治療［９］。但ＡＴＤ的使用劑量、何時停止及如何減量，尚未明確規(guī)定。本例患者因妊娠劇吐誘發(fā)重癥妊娠相關(guān)甲亢及嚴(yán)重肝損害，病情兇險，若未及時診斷和治療，病情可能會迅速惡化，死亡率極高。該患者既往無甲狀腺疾病史，但甲狀腺激素和血清ＨＣＧ水平皆明顯升高，發(fā)病過程和轉(zhuǎn)歸均符合ＴＨＨＧ診斷，經(jīng)積極抗甲亢治療好轉(zhuǎn)，治療３ｄ后，心率降至９０次／ｍｉｎ左右，藥物減量。減量治療５ｄ后查甲功，提示ＦＴ３、ＦＴ４基本恢復(fù)正常，僅ＴＳＨ為０ｍＵ／Ｌ，此時并未停藥，繼續(xù)口服ＰＴＵ治療１周后予以停藥。此時甲功檢查結(jié)果提示為甲減，由于妊娠期甲減可導(dǎo)致妊娠相關(guān)疾病及影響，再次予以優(yōu)甲樂補充甲狀腺素治療。那么本例是否存在抗甲亢治療時間過長及用量過大的問題？根據(jù)２０１７年美國甲狀腺協(xié)會最新的妊娠及產(chǎn)后甲狀腺疾病診治指南［１４］，ＴＨＨＧ的治療包括支持療法及處理脫水，如果病情嚴(yán)重考慮住院治療，不推薦ＡＴＤ。若一般治療無效，可給予短期小劑量ＡＴＤ治療，但在癥狀緩解后應(yīng)及時停藥。由此病例可看出，由于婦產(chǎn)?？漆t(yī)師缺乏對內(nèi)科內(nèi)分泌疾病診治經(jīng)驗，導(dǎo)致ＡＴＤ未能及時停用，最終導(dǎo)致患者出現(xiàn)甲減。值得注意的是，在甲亢癥狀控制、甲狀腺素恢復(fù)正常后應(yīng)及時停ＡＴＤ，必要時可請內(nèi)科內(nèi)分泌醫(yī)師協(xié)助診治及調(diào)整用藥方案，做好隨訪。該指南還指出：常用的ＡＴＤ甲巰咪唑（ＭＭＩ）和丙硫氧嘧啶（ＰＴＵ）會對胎兒造成不同的嚴(yán)重后果，ＭＭＩ主要導(dǎo)致胎兒發(fā)育畸形，如皮膚發(fā)育不全、鼻后孔和食管的閉鎖，顏面畸形等；美國食品與藥品管理局（ＦＤＡ）報告，ＰＴＵ則可能引起肝臟損害。本例患者在進(jìn)行抗甲亢治療前，醫(yī)生已經(jīng)與患者及家屬充分溝通并告知大劑量ＰＴＵ可能對胎兒的影響，患者及家屬簽字同意用藥并堅持繼續(xù)妊娠?？紤]患者目前已孕１５周多，已過藥物致畸敏感期，遵其意愿，在密切監(jiān)測胎兒宮內(nèi)情況下繼續(xù)妊娠，經(jīng)與其產(chǎn)科醫(yī)師及內(nèi)分泌科醫(yī)師合作，追蹤隨訪其整個孕期至生產(chǎn)，并未發(fā)現(xiàn)胎兒及新生兒發(fā)育異常?；仡櫼酝愃撇±?，均選擇引產(chǎn)終止妊娠，并未獲得活產(chǎn)。本例患者在出現(xiàn)嚴(yán)重甲亢表現(xiàn)時經(jīng)積極治療獲得良好的母胎結(jié)局，給我們以啟示：對于重癥妊娠相關(guān)甲亢應(yīng)及時治療，癥狀緩解后應(yīng)及時停藥，并做到密切隨訪，對獲得良好的母胎結(jié)局至關(guān)重要。妊娠期肝功能異常原因較多，不同妊娠時期，原因亦不同。據(jù)報道［１５］，妊娠早期主要是由妊娠劇吐造成，可能是由于長期嘔吐不能進(jìn)食、酸堿失衡及代謝紊亂等因素造成。本例患者既往無肝臟疾病及肝炎病毒感染史，本次查肝膽彩超未見明顯器質(zhì)性病變，考慮其系由于長期嘔吐導(dǎo)致胃酸大量丟失，加上攝入不足，機體出現(xiàn)酸堿失衡及嚴(yán)重低鉀血癥，進(jìn)一步加重嘔吐，形成惡性循環(huán)。該患者出現(xiàn)嚴(yán)重肝損害及低蛋白血癥的可能是由于長期能量攝入不足及妊娠期消耗過多，機體靠分解脂肪及蛋白質(zhì)進(jìn)行能量供給，人血白蛋白降低明顯；其次，妊娠劇吐患者本身體內(nèi)存在過