FDA原料藥現(xiàn)場(chǎng)檢查483實(shí)例

FDA原料藥現(xiàn)場(chǎng)檢查483實(shí)例2024/3/25FDA原料藥現(xiàn)場(chǎng)檢查483實(shí)例目的掌握FDA對(duì)原料藥現(xiàn)場(chǎng)檢查的焦點(diǎn)了解FDA對(duì)原料藥曾經(jīng)發(fā)現(xiàn)的問題對(duì)照典型的483，舉一反三進(jìn)行整改2FDA原料藥現(xiàn)場(chǎng)檢查483實(shí)例質(zhì)量審核本年主要不合格項(xiàng)是某含量超出了規(guī)定的范圍。我們采取了相應(yīng)措施加強(qiáng)對(duì)制造工藝、員工培訓(xùn)以及增強(qiáng)員工質(zhì)量意識(shí)方面的控制。3FDA原料藥現(xiàn)場(chǎng)檢查483實(shí)例文件修訂某文件，第一修訂版，1994年年1月10日批準(zhǔn)。另一文件，第一修訂版，1998年年3月23日批準(zhǔn)。甚至，審查某SOP發(fā)現(xiàn)其描述的設(shè)備在兩年前就已停用，附件“C”和“D”不再用于文件記錄，并已被另一個(gè)未在SOP中說(shuō)明的表格所代替。4FDA原料藥現(xiàn)場(chǎng)檢查483實(shí)例糾正預(yù)防措施沒有建立用以調(diào)查產(chǎn)品、工藝和質(zhì)量體系不符合原因的糾正預(yù)防措施規(guī)程。特別是，企業(yè)接到有關(guān)投訴，你們卻未遵循相應(yīng)的SOP進(jìn)行調(diào)查。調(diào)查不夠充分也沒有實(shí)施相應(yīng)的糾正預(yù)防措施。5FDA原料藥現(xiàn)場(chǎng)檢查483實(shí)例變更控制變更控制表不能識(shí)別批生產(chǎn)記錄的具體變更。沒有一個(gè)書面的程序來(lái)評(píng)價(jià)變更的重要性，以及是否需要進(jìn)行再驗(yàn)證等。6FDA原料藥現(xiàn)場(chǎng)檢查483實(shí)例更正文件軟件變更控制報(bào)告中多處文本更正是以涂改液更正的方式進(jìn)行，而不是根據(jù)企業(yè)用書面程序規(guī)定的，以劃去原文內(nèi)容，并簽名(印章)的方式進(jìn)行。并且，對(duì)具體變更沒有進(jìn)行任何書面解釋。7FDA原料藥現(xiàn)場(chǎng)檢查483實(shí)例印章使用沒有對(duì)生產(chǎn)和質(zhì)量控制人員用于簽署文件的印章進(jìn)行控制。8FDA原料藥現(xiàn)場(chǎng)檢查483實(shí)例工藝驗(yàn)證某原料藥工藝驗(yàn)證報(bào)告對(duì)兩種特定雜質(zhì)E、F沒有規(guī)定接受標(biāo)準(zhǔn)。批記錄審核中(20個(gè)連續(xù)批次)發(fā)現(xiàn)，在驗(yàn)證以后的批次中，這兩種雜質(zhì)典型含量比驗(yàn)證批次高出許多。許多批次顯示雜質(zhì)E值是驗(yàn)證批次的兩倍并已經(jīng)達(dá)到上限(1.0%)。9FDA原料藥現(xiàn)場(chǎng)檢查483實(shí)例數(shù)據(jù)記錄(1)SOP規(guī)定車間QA檢查員一天兩次核實(shí)設(shè)備讀數(shù)并與批記錄中數(shù)據(jù)對(duì)比。檢查在QA檢查員記錄在日志上的數(shù)據(jù)，以及相應(yīng)的批記錄后，我們發(fā)現(xiàn)兩者之間有許多差異。10FDA原料藥現(xiàn)場(chǎng)檢查483實(shí)例數(shù)據(jù)記錄(2)某天，QA審查員對(duì)某一批次的關(guān)鍵反應(yīng)步驟的溫度記錄是0C，然而批記錄卻顯示，盡管整個(gè)步驟持續(xù)了5個(gè)小時(shí)，溫度卻從沒達(dá)到0C。事實(shí)上，該關(guān)鍵的溫度范圍12-20C，并且在檢查此批鄰近幾天的25批記錄時(shí)發(fā)現(xiàn):有溫度超過最高限度批記錄中均沒有0C的記錄11FDA原料藥現(xiàn)場(chǎng)檢查483實(shí)例偏差與調(diào)查(1)有關(guān)辨識(shí)和記錄制造中的問題的企業(yè)規(guī)程存在缺陷。由年初至今，記錄在案的總計(jì)235個(gè)“小”偏差。但其中僅有一個(gè)偏差進(jìn)行了偏差調(diào)查并詳細(xì)記錄。沒有充分調(diào)查和記錄的“小”偏差包括:12FDA原料藥現(xiàn)場(chǎng)檢查483實(shí)例偏差與調(diào)查(2)原料藥的一生產(chǎn)批次沒有得到成品晶體。原因在于一操作者失誤和假如過量溶劑。使用了未經(jīng)驗(yàn)證的措施來(lái)強(qiáng)制結(jié)晶。此批次隨后被分為三部分，并且混入另外三個(gè)生產(chǎn)批號(hào)，最后三批原料藥成品。這被列為小偏差，而且企業(yè)對(duì)此沒有進(jìn)行全面調(diào)查。13FDA原料藥現(xiàn)場(chǎng)檢查483實(shí)例偏差與調(diào)查(3)原料藥的某生產(chǎn)批次的收率僅為57%，大約低于平均值30%。原因歸罪于計(jì)算機(jī)系統(tǒng)導(dǎo)致初始工藝溫度過高。企業(yè)不能提供進(jìn)一步的信息證明。這也被列為小偏差，也未進(jìn)行充分調(diào)查。14FDA原料藥現(xiàn)場(chǎng)檢查483實(shí)例糾正措施(1)審查某原料藥一些效價(jià)超標(biāo)時(shí)。發(fā)現(xiàn)其是由于制造設(shè)備的溫度傳感器發(fā)生故障所導(dǎo)致，并且溫度已超過了臨界控制范圍。審查其它偏差報(bào)告時(shí)又發(fā)現(xiàn)，早期的效價(jià)超標(biāo)發(fā)生后，企業(yè)也曾采取了一些包括提高校正傳感器校正頻率在內(nèi)的糾正措施。但檢查SOP表明，這些推薦的措施并沒有得到實(shí)施，也沒有再采取其它的糾正措施。15FDA原料藥現(xiàn)場(chǎng)檢查483實(shí)例糾正措施(2)純化水檢測(cè)的極限值幾次超標(biāo)且沒作任何調(diào)查或出具不符合報(bào)告。檢測(cè)結(jié)果包括在當(dāng)前的純化水體系質(zhì)量確認(rèn)報(bào)告中。例如，某日在某使用點(diǎn)的取樣，由于缺少臨床關(guān)鍵的微生物(病原體),測(cè)量結(jié)果為“不滿意”。3個(gè)月前取樣點(diǎn)的微生物數(shù)超標(biāo)準(zhǔn)10倍。此數(shù)據(jù)記錄在質(zhì)量管理組簽署的最后的報(bào)告中。16FDA原料藥現(xiàn)場(chǎng)檢查483實(shí)例員工培訓(xùn)員工培訓(xùn)書面規(guī)程并沒針對(duì)工作具體的、技能為基礎(chǔ)的內(nèi)容。并且對(duì)此種質(zhì)量控制實(shí)驗(yàn)室和生產(chǎn)人員培訓(xùn)沒有文檔記錄。檢查發(fā)現(xiàn)許多生產(chǎn)偏差源于操作者錯(cuò)誤，為此對(duì)員工進(jìn)行了再培訓(xùn)。SOP并沒有說(shuō)明人員再培訓(xùn)情況，也沒有再培訓(xùn)的相關(guān)記錄。沒有任何單個(gè)人員的培訓(xùn)記錄。17FDA原料藥現(xiàn)場(chǎng)檢查483實(shí)例儀器校驗(yàn)范圍使用pH值4.0，7.0和9.0緩沖液對(duì)pH計(jì)進(jìn)行校對(duì)，然而，此pH計(jì)卻用于測(cè)量pH目標(biāo)值約為12的物質(zhì)。用于測(cè)試某物質(zhì)的天平在一個(gè)間隔內(nèi)進(jìn)行檢驗(yàn)。然而，依照測(cè)試方法稱重的樣本重量卻低于檢驗(yàn)臨界值。18FDA原料藥現(xiàn)場(chǎng)檢查483實(shí)例紅外鑒別產(chǎn)品鈉鹽的鑒別測(cè)試是將遠(yuǎn)紅外其圖譜與USP標(biāo)準(zhǔn)品的圖譜相比較。這些光譜并不等同，事實(shí)上它們之間差異很大。原料藥的某些批次的紅外鑒別測(cè)試并沒有實(shí)際進(jìn)行。分析員只是簡(jiǎn)單的采用了先前的光譜而每次改變批號(hào)。19FDA原料藥現(xiàn)場(chǎng)檢查483實(shí)例數(shù)據(jù)可靠性(1)如果數(shù)據(jù)可以改變，實(shí)驗(yàn)室計(jì)算機(jī)管理系統(tǒng)是不安全的。檢查中要求嘗試修改數(shù)據(jù)的挑戰(zhàn)。在實(shí)施挑戰(zhàn)測(cè)試時(shí)，分析人員能夠?qū)ο惹坝涗浀?，包括樣品毛重、凈重量在?nèi)的數(shù)據(jù)進(jìn)行修改，從而得出不同的分析結(jié)果。20FDA原料藥現(xiàn)場(chǎng)檢查483實(shí)例數(shù)據(jù)可靠性(2)沒有由質(zhì)量人員簽發(fā)預(yù)先編號(hào)保證記錄真實(shí)性的用于記錄測(cè)試結(jié)果散的記錄單管理體系。21FDA原料藥現(xiàn)場(chǎng)檢查483實(shí)例數(shù)據(jù)可靠性(3)檢查QC和微生物實(shí)驗(yàn)室發(fā)現(xiàn)分析員采用散的表單記錄原始數(shù)據(jù)。他們有一堆空白表單可用。在微生物實(shí)驗(yàn)室，問到產(chǎn)品名稱是如何加蓋在記錄有數(shù)據(jù)頁(yè)面上時(shí)，分析員拿出印章與印臺(tái)，演示如何做的。沒有相應(yīng)的規(guī)程保證QC實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)表單的真實(shí)性。22FDA原料藥現(xiàn)場(chǎng)檢查483實(shí)例數(shù)據(jù)可靠性(4)在原料藥測(cè)試實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)HPLC系統(tǒng)時(shí)發(fā)現(xiàn)其審計(jì)跟蹤功能不能工作。該HPLC系統(tǒng)安裝審計(jì)跟蹤功能，但實(shí)驗(yàn)室管理者從來(lái)沒有對(duì)該儀器的審核跟蹤功能進(jìn)行過任何檢測(cè)。對(duì)分析員沒有進(jìn)行審計(jì)跟蹤的培訓(xùn)。23FDA原料藥現(xiàn)場(chǎng)檢查483實(shí)例數(shù)據(jù)可靠性(5)現(xiàn)場(chǎng)檢查有時(shí)會(huì)發(fā)現(xiàn)在計(jì)算機(jī)文件中的數(shù)據(jù)，但沒有記錄在實(shí)驗(yàn)室記錄本或工作表或者最終的書面報(bào)告。24FDA原料藥現(xiàn)場(chǎng)檢查483實(shí)例儀器校驗(yàn)(1)QC化學(xué)實(shí)驗(yàn)室有三個(gè)HPLC系統(tǒng)，每年測(cè)試2000份樣品。然而，每?jī)赡赀M(jìn)行一次校驗(yàn)(由政府機(jī)構(gòu)們執(zhí)行)。沒有論證如此經(jīng)常使用，確不做更頻繁的設(shè)備校驗(yàn)。25FDA原料藥現(xiàn)場(chǎng)檢查483實(shí)例儀器校驗(yàn)(2)一些483報(bào)告指出檢驗(yàn)證書所提供的資料不完全。在校驗(yàn)后，企業(yè)得不到其它校驗(yàn)資料，所以無(wú)論企業(yè)還是外部審計(jì)機(jī)構(gòu)(例如FDA)都不能對(duì)儀器校驗(yàn)本身足夠的審核。26FDA原料藥現(xiàn)場(chǎng)檢查483實(shí)例儀器校驗(yàn)(3)HPLC的校驗(yàn)不足，沒有測(cè)定燈照能量是否能在檢測(cè)雜質(zhì)時(shí)檢測(cè)到低濃度的雜質(zhì)。27FDA原料藥現(xiàn)場(chǎng)檢查483實(shí)例系統(tǒng)適應(yīng)性用HPLC進(jìn)行含量測(cè)試時(shí)，并沒有每次進(jìn)行系統(tǒng)適應(yīng)性測(cè)試。企業(yè)有史以來(lái)僅進(jìn)行了一次系統(tǒng)適應(yīng)性測(cè)試。企業(yè)并非按照USP要求在每次藥品測(cè)試時(shí)進(jìn)行系統(tǒng)適應(yīng)性測(cè)試。28FDA原料藥現(xiàn)場(chǎng)檢查483實(shí)例穩(wěn)定性指示性分析方法(1)企業(yè)并沒有證明在原料藥的穩(wěn)定性測(cè)試使用的含量測(cè)試方法是穩(wěn)定性指示性的。29FDA原料藥現(xiàn)場(chǎng)檢查483實(shí)例穩(wěn)定性指示性分析方法(2)沒有強(qiáng)制降解研究數(shù)據(jù)證明檢測(cè)原料藥穩(wěn)定性的測(cè)試方法是穩(wěn)定性指示性的。管理人員表示，在過去進(jìn)行該項(xiàng)研究，工廠沒有保留原始數(shù)據(jù)。30FDA原料藥現(xiàn)場(chǎng)檢查483實(shí)例穩(wěn)定性指示性分析方法(3)沒有樣品制備，強(qiáng)化處理或?qū)嶋H測(cè)試的記錄。沒有強(qiáng)制處理后的小樣品送到一個(gè)委托實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行峰純度研究記錄。31FDA原料藥現(xiàn)場(chǎng)檢查483實(shí)例儀器操作檢測(cè)原料藥相關(guān)物質(zhì)的規(guī)程要求記錄時(shí)間不小于原料藥保留時(shí)間的2.5倍。審核以往數(shù)據(jù)顯示，雜質(zhì)會(huì)在原料藥保留時(shí)間5倍時(shí)被洗脫下來(lái)。按照這樣規(guī)程要求時(shí)間來(lái)進(jìn)行色譜操作，雜質(zhì)不能檢測(cè)出來(lái)。32FDA原料藥現(xiàn)場(chǎng)檢查483實(shí)例實(shí)驗(yàn)室分析對(duì)一些來(lái)自USP原料藥個(gè)論的測(cè)試方法，要么未做檢測(cè)，要么未按照USP方法檢測(cè)。舉個(gè)例子，紫外鑒別實(shí)驗(yàn)沒有做，在批記錄上的紅外鑒別僅僅是先前的有“代表性”的那批數(shù)據(jù)的拷貝。在對(duì)檢查的三個(gè)批號(hào)中，對(duì)某一個(gè)雜質(zhì)的測(cè)試都沒有做。同樣結(jié)晶性測(cè)試也沒有做。33FDA原料藥現(xiàn)場(chǎng)檢查483實(shí)例超趨勢(shì)數(shù)據(jù)(OOT)三個(gè)連續(xù)驗(yàn)證批次的穩(wěn)定性測(cè)試中OOT調(diào)查的結(jié)論是不同的分析人員在不同的儀器上操作的原因。分析人員受過培訓(xùn)，儀器經(jīng)過校驗(yàn)，因此認(rèn)為適合測(cè)試。沒有相關(guān)文件支持調(diào)查結(jié)論。結(jié)論認(rèn)為這種方法不耐用，然而，調(diào)查并沒有指出所有其它先前測(cè)試的重要性。34FDA原料藥現(xiàn)場(chǎng)檢查483實(shí)例分析程序?qū)徍讼嚓P(guān)物質(zhì)的規(guī)程中存規(guī)程中存在一些審核時(shí)沒有發(fā)現(xiàn)的錯(cuò)誤。包括標(biāo)準(zhǔn)儲(chǔ)存液濃度不正確，及低濃度標(biāo)準(zhǔn)液制備中被錯(cuò)誤稀釋。35FDA原料藥現(xiàn)場(chǎng)檢查483實(shí)例資料保存跟蹤調(diào)查6個(gè)月的穩(wěn)定樣品中的一項(xiàng)超標(biāo)結(jié)果時(shí)發(fā)現(xiàn)，分析人員在報(bào)告單上報(bào)告“測(cè)試不合格”，并且將其上交組長(zhǎng)，然而沒有采取任何舉措。據(jù)實(shí)驗(yàn)室經(jīng)理說(shuō)，那份報(bào)告單一定是丟失了，無(wú)法找到已經(jīng)兩個(gè)多月了。36FDA原料藥現(xiàn)場(chǎng)檢查483實(shí)例實(shí)驗(yàn)室偏差調(diào)查(1)沒有建立對(duì)實(shí)驗(yàn)室偏差進(jìn)行調(diào)查，審核，趨勢(shì)分析的書面規(guī)程。37FDA原料藥現(xiàn)場(chǎng)檢查483實(shí)例實(shí)驗(yàn)室偏差調(diào)查(2)調(diào)查某產(chǎn)品發(fā)現(xiàn)，當(dāng)一份過期標(biāo)準(zhǔn)參考溶液引入了未知峰的時(shí)候，HPLC含量分析沒有繼續(xù)進(jìn)行。這個(gè)公司有該標(biāo)準(zhǔn)參考溶液15天內(nèi)穩(wěn)定性數(shù)據(jù)，然而監(jiān)督員稱:“我們一般不會(huì)使用如此陳舊溶液。因?yàn)闃?biāo)準(zhǔn)品很貴我們才這樣做的。"38FDA原料藥現(xiàn)場(chǎng)檢查483實(shí)例超標(biāo)數(shù)據(jù)調(diào)查(1)企業(yè)在對(duì)原料藥兩個(gè)連續(xù)批次的含量，有關(guān)物質(zhì)及殘留溶媒的超標(biāo)結(jié)果進(jìn)行調(diào)查時(shí)，只核實(shí)有沒有實(shí)驗(yàn)室誤差以及結(jié)果是否有效。沒有評(píng)價(jià)來(lái)確定造成多個(gè)關(guān)鍵規(guī)格標(biāo)準(zhǔn)失敗的根源，也沒有擴(kuò)展?jié)撛谟绊懙钠渌巍２扇〉奈ㄒ淮胧┦沁M(jìn)行返工，并將其賣到本地市場(chǎng)而非美國(guó)。39FDA原料藥現(xiàn)場(chǎng)檢查483實(shí)例超標(biāo)數(shù)據(jù)調(diào)查(2)企業(yè)接到了對(duì)原料藥某批次的投訴，其在相關(guān)物質(zhì)測(cè)試中，單個(gè)最大相關(guān)物質(zhì)測(cè)試不合格。原料藥制造商調(diào)查該日期原始測(cè)試記錄，發(fā)現(xiàn)分析人員將最大相關(guān)物質(zhì)峰選錯(cuò)了。該項(xiàng)調(diào)查沒有延伸到其它批次。在審核現(xiàn)在的測(cè)試結(jié)果，發(fā)現(xiàn)該分析員在幾個(gè)其它批次的測(cè)試中犯了同樣的錯(cuò)誤。企業(yè)調(diào)查中沒有發(fā)現(xiàn)這一點(diǎn)。40FDA原料藥現(xiàn)場(chǎng)檢查483實(shí)例超標(biāo)數(shù)據(jù)調(diào)查(3)現(xiàn)場(chǎng)檢查一個(gè)原料藥效價(jià)的超標(biāo)數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)，其僅僅依賴于對(duì)一個(gè)新樣品的測(cè)試就認(rèn)為數(shù)據(jù)無(wú)效。在SOP有如下說(shuō)明:如果未能辨識(shí)造成OOS的原因，那么由另第二個(gè)分析人員測(cè)試第二份樣品。如果第二份樣品合格，那么就下結(jié)論是原始取樣有缺陷。41FDA原料藥現(xiàn)場(chǎng)檢查483實(shí)例超標(biāo)數(shù)據(jù)調(diào)查(4)如果第二份樣品不合格，實(shí)驗(yàn)室管理人員才準(zhǔn)備一份抄送QC以及QA的OOS報(bào)告。SOP沒有提出重新檢測(cè)原始樣品。42FDA原料藥現(xiàn)場(chǎng)檢查483實(shí)例超標(biāo)數(shù)據(jù)調(diào)查(5)企業(yè)對(duì)OOS測(cè)試結(jié)果的調(diào)查規(guī)程:沒有調(diào)查的日志、文件或其它記錄年度產(chǎn)品審核不包括對(duì)這些調(diào)查的審核SOP中沒有設(shè)立完成OOS調(diào)查的時(shí)間要求43FDA原料藥現(xiàn)場(chǎng)檢查483實(shí)例超標(biāo)數(shù)據(jù)調(diào)查(6)現(xiàn)場(chǎng)檢查發(fā)現(xiàn)了很多OOS的含量結(jié)果，包括某批不同樣品，也有一個(gè)階段其它兩個(gè)批次樣品的。有些OOS是由分析錯(cuò)誤引起的，但是其它原因仍然不明。44FDA原料藥現(xiàn)場(chǎng)檢查483實(shí)例超標(biāo)數(shù)據(jù)調(diào)查(7)你的書面回復(fù)指出，OOS調(diào)查會(huì)在30天內(nèi)結(jié)束；實(shí)驗(yàn)室新的SOP已經(jīng)完成；已對(duì)實(shí)驗(yàn)室員工進(jìn)行培訓(xùn)；實(shí)驗(yàn)室已招募新員工。請(qǐng)?zhí)峁┱?qǐng)?zhí)峁㎡OS調(diào)查已經(jīng)完成的文件以及OOS含量結(jié)果已經(jīng)被辨識(shí)為是出于工藝或化驗(yàn)分析檢測(cè)的原因。45FDA原料藥現(xiàn)場(chǎng)檢查483實(shí)例超標(biāo)數(shù)據(jù)調(diào)查(8)請(qǐng)說(shuō)明所有有助于解決這些問題的工藝或分析檢測(cè)上的變更。46FDA原料藥現(xiàn)場(chǎng)檢查483實(shí)例預(yù)防性維護(hù)(1)預(yù)防性維護(hù)操作規(guī)程沒有包括檢查和評(píng)估所有設(shè)備組件或者零件的更換計(jì)劃。因此，有三批產(chǎn)品在年度產(chǎn)品審核報(bào)告中有因攪拌器附屬聚四氟乙烯墊圈脫落下的小顆粒而受到污染。47FDA原料藥現(xiàn)場(chǎng)檢查483實(shí)例預(yù)防性維護(hù)(2)沒有擴(kuò)展調(diào)查確定先前的批次是否受到污染。另外，調(diào)查沒有記錄表明污染與聚四氟乙烯顆粒相關(guān)。工程管理人員說(shuō)雖然他們對(duì)設(shè)備的維護(hù)負(fù)責(zé)任，但是他們沒有預(yù)防性維護(hù)程序。他們同時(shí)認(rèn)為，預(yù)防性維護(hù)程序應(yīng)該是生產(chǎn)部門的責(zé)任。48FDA原料藥現(xiàn)場(chǎng)檢查483實(shí)例預(yù)防性維護(hù)(3)生產(chǎn)部門沒有預(yù)防性維護(hù)程序的SOP。雖然生產(chǎn)部門有每臺(tái)設(shè)備臺(tái)帳，然兒審核攪拌器的臺(tái)帳發(fā)現(xiàn)，聚四氟乙烯墊圈的更換記錄在報(bào)道污染之后出現(xiàn)。49FDA原料藥現(xiàn)場(chǎng)檢查483實(shí)例預(yù)防性維護(hù)(4)對(duì)因?yàn)楹薪饘兕w粒而被退貨的某批次原料藥的調(diào)查中沒有提到防止今后再次發(fā)生的措施。50FDA原料藥現(xiàn)場(chǎng)檢查483實(shí)例設(shè)施和設(shè)備(1)原料藥粗品的設(shè)施和設(shè)備在工藝開放時(shí)，并沒有處于清潔衛(wèi)生方式。并且沒有設(shè)計(jì)來(lái)防止原料藥被外來(lái)顆粒，如:灰塵、鐵銹、油漆、碎片和金屬等，所污染。51FDA原料藥現(xiàn)場(chǎng)檢查483實(shí)例設(shè)施和設(shè)備(2)原料藥粗品從反應(yīng)器轉(zhuǎn)移到離心機(jī)的過程是在一個(gè)向外開放的建筑中的金屬平臺(tái)下進(jìn)行的；轉(zhuǎn)移到多用粉碎機(jī)的過程是在一個(gè)墻/天花板的油漆已經(jīng)剝落的的房間里進(jìn)行；多用粉碎機(jī)里的面，研磨球和斜道底部都有腐蝕，并且缺少螺栓；干燥原料藥粗品的真空干燥器內(nèi)部已經(jīng)生銹；傳送原料藥到轉(zhuǎn)鼓房間的墻房間的墻/天花板有剝落的油漆。52FDA原料藥現(xiàn)場(chǎng)檢查483實(shí)例設(shè)施和設(shè)備(3)在儲(chǔ)存替換零件，如工藝用水系統(tǒng)閥以及反滲透膜的倉(cāng)庫(kù)里面，可以觀察到很多鴿子飛在設(shè)備零件的上空，并且有鳥糞的痕跡。在上鎖放置反滲透膜的箱子也存在同樣的情況。53FDA原料藥現(xiàn)場(chǎng)檢查483實(shí)例設(shè)施和設(shè)備(4)沒有進(jìn)原水、去離子或者超濾水系統(tǒng)的管道線路或設(shè)備圖，顯示現(xiàn)在水系統(tǒng)的構(gòu)成，處理或分配，以便系統(tǒng)維護(hù)、監(jiān)控以及操作。54FDA原料藥現(xiàn)場(chǎng)檢查483實(shí)例管路焊接沒有檢測(cè)安裝焊接或關(guān)鍵設(shè)備構(gòu)件，沒有光潔度或其它任何驗(yàn)收標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)價(jià)。一些微生物污染物調(diào)查提示焊接殘?jiān)侵饕廴疽蛩亍?5FDA原料藥現(xiàn)場(chǎng)檢查483實(shí)例水系統(tǒng)死角在結(jié)晶釜(精制原料藥用)與離心機(jī)之間至少有一英尺長(zhǎng)的純水管道死角。(注:這個(gè)是一個(gè)先前連接到另外一臺(tái)設(shè)備的管道，但現(xiàn)在被封死了。)56FDA原料藥現(xiàn)場(chǎng)檢查483實(shí)例設(shè)施和設(shè)備(1)最近為工藝的一個(gè)關(guān)鍵步驟的氮?dú)獗Ｗo(hù)引進(jìn)和確認(rèn)了一套新的輸送系統(tǒng)。這套包括新閥門和流速表系統(tǒng)的確認(rèn)記錄在IQ，OQ報(bào)告中。57FDA原料藥現(xiàn)場(chǎng)檢查483實(shí)例設(shè)施和設(shè)備(2)現(xiàn)場(chǎng)檢查發(fā)現(xiàn)雖然線路連接的更換閥門處于關(guān)閉狀態(tài)，氮?dú)饬魉俦砣匀伙@示有大量的氮?dú)饬飨蚓€路大量的氮?dú)饬飨蚓€路。(注:最初的改動(dòng)是為了處理間歇流動(dòng)的問題。根據(jù)檢查結(jié)果，認(rèn)為新的閥門設(shè)計(jì)是有缺陷，沒有符合最初的設(shè)計(jì)，于是更換了所有的閥門。)58FDA原料藥現(xiàn)場(chǎng)檢查483實(shí)例設(shè)備清潔產(chǎn)品殘?jiān)谠S多標(biāo)有“清潔”的設(shè)備中的設(shè)備中處處可見。(包括流化床干燥器、離心機(jī)；一個(gè)據(jù)稱幾周沒有使用的容器中存有黃棕色的殘?jiān)⑶覜]有狀態(tài)標(biāo)識(shí)。)59FDA原料藥現(xiàn)場(chǎng)檢查483實(shí)例設(shè)備清潔離心機(jī)出料部分以及其它表面有和產(chǎn)品接觸的可能。用于精制產(chǎn)品干燥器的裝料斗與產(chǎn)品接觸面上有粗糙的焊接點(diǎn)。60FDA原料藥現(xiàn)場(chǎng)檢查483實(shí)例設(shè)施和設(shè)備根據(jù)書面的SOP，應(yīng)該在一個(gè)生產(chǎn)周期完成以后清潔過濾器。這臺(tái)設(shè)備會(huì)被拆開，然后所有的部件會(huì)被徹底清洗。檢查過濾器發(fā)現(xiàn)了一些在清洗時(shí)需要打開的螺栓。61FDA原料藥現(xiàn)場(chǎng)檢查483實(shí)例設(shè)施和設(shè)備負(fù)責(zé)維護(hù)的員工當(dāng)著工廠經(jīng)理和FDA檢查員的面無(wú)法用專用工具打開螺栓。沒有每個(gè)設(shè)備的清洗記錄，并且批記錄文件僅僅記錄所有的設(shè)備作為這一條生產(chǎn)線被清洗過。62FDA原料藥現(xiàn)場(chǎng)檢查483實(shí)例水系統(tǒng)中的球閥原料藥生產(chǎn)過程關(guān)鍵步驟的超濾水系統(tǒng)很多地方(原料藥的成品區(qū))使用了球閥。這些閥門在超濾水系統(tǒng)中有潛在的死角。(該原料藥用于進(jìn)一步加工成生產(chǎn)注射用無(wú)菌產(chǎn)品。)63FDA原料藥現(xiàn)場(chǎng)檢查483實(shí)例設(shè)施和設(shè)備整個(gè)純化/超濾水系統(tǒng)用的是ABS塑料管道和彎管接頭，通向不銹鋼儲(chǔ)槽的ABS塑料與同樣材料的法蘭相連接。據(jù)稱，管道中的水是在進(jìn)入儲(chǔ)蓄水箱之前在當(dāng)系統(tǒng)沒有生產(chǎn)水的時(shí)候會(huì)放掉，然而，注意到ABS管道到法蘭的斜度不可能提供充分的放空，因此有可能促使微生物膜產(chǎn)生。64FDA原料藥現(xiàn)場(chǎng)檢查483實(shí)例批生產(chǎn)記錄(1)SOP要求用于生產(chǎn)的批生產(chǎn)記錄是總記錄復(fù)印件，然而，對(duì)已生產(chǎn)批次檢查發(fā)現(xiàn):批生產(chǎn)記錄并不是原版記錄的準(zhǔn)確翻版。在以下幾個(gè)步驟在給出總記錄中缺少的指導(dǎo)操作細(xì)節(jié):65FDA原料藥現(xiàn)場(chǎng)檢查483實(shí)例批生產(chǎn)記錄(2)原料藥的總生產(chǎn)和批生產(chǎn)記錄存在缺陷，不需要記錄所有的重要步驟，并且很多情況下都是不清楚的。66FDA原料藥現(xiàn)場(chǎng)檢查483實(shí)例生產(chǎn)設(shè)備描述(1)第四步的總生產(chǎn)記錄并未詳細(xì)說(shuō)明磨粉速度和選擇的篩網(wǎng)，并且這些信息在批生產(chǎn)記錄中也未出現(xiàn)。另外，總記錄也沒有說(shuō)明過篩時(shí)選擇的篩網(wǎng)。67FDA原料藥現(xiàn)場(chǎng)檢查483實(shí)例生產(chǎn)設(shè)備描述(2)我們同樣關(guān)心顆粒大小的規(guī)格標(biāo)準(zhǔn)，因?yàn)樗兴膫€(gè)前瞻性的驗(yàn)證批次均未能滿足放行標(biāo)準(zhǔn)。(現(xiàn)場(chǎng)檢查發(fā)現(xiàn)該企業(yè)在實(shí)際制造中使用了與操作規(guī)程與驗(yàn)證方案不同的設(shè)備。)68FDA原料藥現(xiàn)場(chǎng)檢查483實(shí)例語(yǔ)言準(zhǔn)確性(1)在生產(chǎn)粗原料藥的結(jié)晶步驟中，生產(chǎn)操作規(guī)程要求在5到10分鐘內(nèi)滴加分鐘內(nèi)滴加100升的某溶液。當(dāng)被指出這樣會(huì)需要每秒加3000滴(十分鐘內(nèi))，并且同樣的要求也用當(dāng)?shù)卣Z(yǔ)言給出。管理人員聲稱經(jīng)過和生產(chǎn)人員討論后發(fā)現(xiàn)如批記錄中所記載，這可以粗略的通過閥門控制在規(guī)定時(shí)間內(nèi)完成。69FDA原料藥現(xiàn)場(chǎng)檢查483實(shí)例操作規(guī)程語(yǔ)言的準(zhǔn)確性(2)值得注意的是，相對(duì)于其它提供的詳細(xì)制造步驟，沒有任何指示如何通過閥門或其它方式來(lái)控制流量。(注釋:有人說(shuō)“滴加”一詞來(lái)自于中試規(guī)模生產(chǎn)，但是沒有任何記載說(shuō)明加料速率的重要性，以及如何將“滴加”變成實(shí)際生產(chǎn)的準(zhǔn)確指令。)70FDA原料藥現(xiàn)場(chǎng)檢查483實(shí)例操作規(guī)程(1)對(duì)新產(chǎn)品第一批的檢查發(fā)現(xiàn)，第一批產(chǎn)品一個(gè)關(guān)鍵的步驟某一質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)不合格。糾正措施為:變更關(guān)鍵工藝步驟的時(shí)間由20分鐘增加到30分鐘。71FDA原料藥現(xiàn)場(chǎng)檢查483實(shí)例操作規(guī)程(2)檢查產(chǎn)品的批生產(chǎn)記錄時(shí)發(fā)現(xiàn)，關(guān)鍵步驟的描述與操作規(guī)程相同:"進(jìn)行操作20(30)分鐘。"沒有實(shí)際操作時(shí)間的記錄，盡管每個(gè)批次記錄都有兩個(gè)簽名確認(rèn)步驟是按照說(shuō)明進(jìn)行。72FDA原料藥現(xiàn)場(chǎng)檢查483實(shí)例混批一些原料藥批次是通過混合得到一個(gè)大批量的批次。在混合前，單批沒有做殘留溶媒檢測(cè)，也沒有符合相關(guān)規(guī)格標(biāo)準(zhǔn)?；炫a(chǎn)工藝沒有進(jìn)行驗(yàn)證。混批后原料藥做過了殘留溶媒的測(cè)試。但是，混合取樣法，不能為產(chǎn)品均一提供證據(jù)。73FDA原料藥現(xiàn)場(chǎng)檢查483實(shí)例做記錄的時(shí)間檢查制造設(shè)施發(fā)現(xiàn)兩個(gè)批次的物料在剛剛開始其中的一個(gè)步驟的時(shí)候，兩個(gè)操作員就在批生產(chǎn)上簽字，確認(rèn)已經(jīng)完成了9個(gè)步驟的工藝過程。另外，生產(chǎn)QA人員也簽署了聲明，證明已經(jīng)檢查并批準(zhǔn)過程。74FDA原料藥現(xiàn)場(chǎng)檢查483實(shí)例溫度計(jì)(1)檢查原料藥的一個(gè)關(guān)鍵步驟的氣液反應(yīng)器時(shí)發(fā)現(xiàn)，插到反應(yīng)物內(nèi)的溫度計(jì)無(wú)法讀數(shù)。陪同視察的QA經(jīng)理檢查了該批記錄，然后彎下腰，檢查了那個(gè)溫度計(jì)，最后宣稱溫度正好是"標(biāo)準(zhǔn)反應(yīng)溫度"。75FDA原料藥現(xiàn)場(chǎng)檢查483實(shí)例溫度計(jì)(2)我要求生產(chǎn)經(jīng)理檢查溫度計(jì)，結(jié)果不僅它不能被讀數(shù)，溫度計(jì)的玻璃球也破碎了，里面的液體已經(jīng)全流光了。溫度計(jì)何時(shí)破損以及溫度計(jì)內(nèi)的液體流向計(jì)何處均不得而知。76FDA原料藥現(xiàn)場(chǎng)檢查483實(shí)例偏差現(xiàn)場(chǎng)檢查發(fā)現(xiàn)最初的生產(chǎn)偏差報(bào)告說(shuō)階段性生產(chǎn)的產(chǎn)品因?yàn)槲赐ㄟ^效價(jià)而被拒收。在檢查前一周的剛剛修訂的偏差報(bào)告指出，操作員承認(rèn)沒有對(duì)關(guān)鍵步驟進(jìn)行充分監(jiān)測(cè)，就按照先前的批次結(jié)果填寫了記錄(下頁(yè)繼續(xù))。77FDA原料藥現(xiàn)場(chǎng)檢查483實(shí)例偏差在修訂的偏差報(bào)告中:無(wú)法解釋車間監(jiān)督人員為什么能夠簽署批次記錄說(shuō)其曾經(jīng)監(jiān)督過那個(gè)批次的生產(chǎn)以及整個(gè)過程是按照書面指示進(jìn)行的。沒有一個(gè)書面的擴(kuò)展調(diào)查來(lái)檢查否操作員對(duì)其它的批次有不當(dāng)?shù)谋O(jiān)測(cè)和反應(yīng)進(jìn)程記錄。78FDA原料藥現(xiàn)場(chǎng)檢查483實(shí)例偏差同樣是前面的檢查。該班次的一個(gè)受到斥責(zé)的員工在報(bào)告中說(shuō)，對(duì)于從前的某個(gè)批次產(chǎn)品曾從混合器中濺出，他用掃把和鏟子將它收集起來(lái)重新裝入了混合器。五個(gè)月后的事件調(diào)查報(bào)告稱，小組長(zhǎng)承認(rèn)了這個(gè)事件。但這個(gè)事件沒有在發(fā)生的時(shí)候被記錄或報(bào)告。79FDA原料藥現(xiàn)場(chǎng)檢查483實(shí)例偏差在另外一家工廠的一個(gè)偏差報(bào)告指出，一些偏差和不合格批次都是由熟練的工人造成的。他們往往知道該怎么做，但是為圖方便的。而沒有按照操作指令進(jìn)行。80FDA原料藥現(xiàn)場(chǎng)檢查483實(shí)例分析證明原料藥制造