腫瘤化放療綜合治療

腫瘤化放療綜合治療腫瘤治療總體概況(WHO1998資料)惡性腫瘤治療失敗的表型局部區(qū)域性未控或復(fù)發(fā)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移生活質(zhì)量顯著下降效益成本低第二原發(fā)腫瘤評價(jià)惡性腫瘤治療成功與否的指標(biāo)傳統(tǒng)生物學(xué)指標(biāo)：局控率,遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率,生存率,無瘤生存率和第二原發(fā)腫瘤發(fā)生率生存質(zhì)量成本效益腫瘤細(xì)胞不可接近性

血供分布差放療或術(shù)后纖維化血循環(huán)中存在腫瘤細(xì)胞治療毒副反應(yīng)大

腫瘤侵犯了多個(gè)部位各治療方法毒性疊加腫瘤細(xì)胞對治療反應(yīng)不一

原發(fā)或繼發(fā)對治療耐受亞群存在乏氧腫瘤細(xì)胞存在多種致克隆源性干細(xì)胞存在患者耐受性差和免疫功能

合并其它疾病高齡免疫功能低下腫瘤負(fù)荷增大

腫瘤細(xì)胞治療程中加速增殖轉(zhuǎn)移表型出現(xiàn)腫瘤治療失敗的主要原因術(shù)前胸部CT術(shù)后胸部CT（間隔1個(gè)月）103例NSCLC放療的療效與放療總療程時(shí)間關(guān)系LungCancer20002811–19化放療綜合治療主要目的提高腫瘤局控腦膠質(zhì)瘤,肺癌,消化道腫瘤,婦科腫瘤降低遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移淋巴瘤,小細(xì)胞肺癌,血液系統(tǒng)腫瘤,中晚期頭頸腫瘤器官結(jié)構(gòu)和功能保存早期乳腺癌,喉癌,肛管癌,直腸癌,膀胱癌化放療綜合治療生物學(xué)基礎(chǔ)(1)空間聯(lián)合作用

化療和放療分別作用在同一腫瘤的不同病變部位,兩種治療方法間無相互作用.如淋巴細(xì)胞性白血病和小細(xì)胞肺癌等化放療綜合治療生物學(xué)基礎(chǔ)(2)化療和放療獨(dú)立的腫瘤殺滅效應(yīng)兩種治療方法對腫瘤和正常組織的作用均為獨(dú)立性,無疊加效應(yīng).(兩種方法可用全量)化放療綜合治療生物學(xué)基礎(chǔ)(3)提高腫瘤的殺滅效應(yīng)為化放療綜合的最主要目的-增敏作用機(jī)制1)藥物改變了細(xì)胞周期分布如Tax2)藥物改變了乏氧細(xì)胞代謝如DDP3)藥物直接作用于乏氧細(xì)胞如MMC4)藥物能抑制放射所致潛在或亞致死性損傷如DDP,ADM化放療綜合治療生物學(xué)基礎(chǔ)(4)提高正常組織的保護(hù)作用(縮小放療范圍和降低放療劑量)

如預(yù)后好的腫瘤精原細(xì)胞瘤和霍奇金氏病如誘導(dǎo)化療后瘤體縮小,放射野減小,正常組織損傷降低.據(jù)估計(jì):100g(1%干細(xì)胞)60Gy/30次腫瘤縮小90%54Gy/27次腫瘤達(dá)到臨床CR40Gy/20次化放療綜合治療生物學(xué)基礎(chǔ)(5)阻止耐藥腫瘤細(xì)胞亞群的出現(xiàn)

腫瘤細(xì)胞對化療和放療耐受機(jī)制存在差異化療---細(xì)胞膜,細(xì)胞內(nèi)酶及信號傳導(dǎo)系統(tǒng)放療---DNA損傷和修復(fù)系統(tǒng)化放療綜合治療的常見副作用骨髓，心臟，肺，神經(jīng)系統(tǒng)。第二原發(fā)腫瘤問題對預(yù)后好的腫瘤如霍奇金氏病，精原細(xì)胞瘤，宮頸癌，乳腺癌以及兒童腫瘤，應(yīng)重視此問題。第二原發(fā)癌類型：乳腺癌，甲狀腺癌和白血病。如：兒童腫瘤經(jīng)治療后獲長期生存者患第二原發(fā)概率：接受放療者：6倍接受化放療綜合治療：9倍化放療綜合治療的基本類型影響化放療綜合治療毒副作用的因素

化放療綜合治療在部分惡性腫瘤上應(yīng)用肛管癌膀胱癌食管癌頭頸部惡性腫瘤早期資料顯示：

腹會陰聯(lián)合根治術(shù)的療效５年生存率為３０－６０％５年局控率為２５－４０％手術(shù)將顯著降低患者生活質(zhì)量早期研究：

Nigro首次報(bào)道了采用低劑量(30Gy)合并應(yīng)用5-Fu(1g/m2d1-4持續(xù)滴注)＋MMC（10-15mg/m2d1）治療肛管癌的療效。（DisColonRectum197417354-6）Meta分析了８個(gè)不同研究的結(jié)果

（IntJRadiatOncolBiolPhys1991211115)1)化放療綜合治療有一定的療效2)APR手術(shù)的使用率由100%下降到20％3)MMC有顯著提高局控率的作用局部復(fù)發(fā)（%）無結(jié)腸造瘺率（%）總生存率(%)EORTC(1997)放療化放療452745775658UKCCCR(1996)放療化放療6139NRNR5869肛管癌的治療療效局部復(fù)發(fā)（%）無結(jié)腸造瘺率（%）總生存率(%)聯(lián)合協(xié)助組(1997)無MMC化放療有MMC化放療341659717176肛管癌的治療療效聯(lián)合化放療綜合治療肛管癌的療效

無結(jié)腸造瘺的5年生存率為66-70%綜合治療失敗后行挽救性手術(shù)后的5年生存率為58-92%。聯(lián)合化放療綜合治療肛管癌的副反應(yīng)

急性：腹瀉，粘膜炎，皮膚水腫和脫皮，粒細(xì)胞減少后期：肛門潰瘍、狹窄、瘺和壞死，部分病人需要手術(shù)治療。后期損傷發(fā)生率為3-16%。危險(xiǎn)因素：總劑量和分割劑量（>2.5Gy/次則易發(fā)生后期損傷）DoseEscalation?RadiationDoseEscalationRTOG8704/9203/9811DoseN1Yr

ColostomyRateNonHematologicalAcuteToxicityGrade3Grade4/545Gy/5wk1466%55%5%59.4Gy/8.5wk

(splitcourse)4623%43%4%59.4Gy/6.5wk1811%78%(Gd3/4)–59Gy/7wk32410%61%13%HistoricalBasisforSplitCourseScheduleReasonPapillon1963RT-8wk-InterstitialRTRegressionCummings198225Gy/2wk

plus5FU/MMC-4wk-25Gy/2wk

plus5FU/MMCAcutetoxicity放療劑量：

放療劑量以54Gy為界點(diǎn)但高劑量的放療后遺癥：肛門區(qū)潰瘍、壞死和肛管狹窄（約6－11％需要手術(shù)治療）采用分段治療36Gy+23Gy（間隔２周）并未降低后期放射損傷，反而降低了局控率。

InguinalfailurePrimaryfailureAuthorTreatment

ofPrimaryNoENIENIStearns1980Surgery13/53(24%)-Boman1984Surgery12/114(13%)-Gerard2001RT,RTplusCT19/243(8%)-Cummings1990RT,RTplusCT7/35(20%)4/121(3%)ElectiveNodalIrradiation(ENI)

InguinalRegionRadiationTechniquesStimulusforstudiesbasedon:Wishtoincludeinguinalnodesintreatmentvolume.Wishtoreducelatetoxicity.IMRTDoseDistribution24Gy34Gy44Gy54Gy肛管癌

化放療綜合治療為第一選擇治療。手術(shù)作為挽救性治療用于經(jīng)非手術(shù)治療后失敗的患者。對于早期(T1)外放療或外放射＋植入治療

RTOG推薦的治療方法D1D29D1D29D57D85化放療同步綜合治療挽救性手術(shù)誘導(dǎo)化療+化放療同步綜合治療挽救性手術(shù)RTOG推薦的治療方法化療：

1）5-Fu:1000mg/m2/24hd1-4,第29天重復(fù)MMC:10mg/m2,d1,d29(每次最多用量不超過20mg)2)5-Fu:1000mg/m2/24h,d1-4,D29-33,D57-61,D85-89重復(fù)DDP:75mg/m2,d1,d29,d57,d85放療劑量：大野：30.6Gy/17次，（野上界L5-S1）縮野1：適用于T1-2N0患者劑量14.4Gy/8次，總劑量為45Gy/25次（野的上界為SI交界處）（注：腹股溝無轉(zhuǎn)移者預(yù)防性劑量為36Gy）縮野2：適用于T3-4或N+或T2經(jīng)45Gy放療后有殘留者靶區(qū)：初始的原發(fā)灶和轉(zhuǎn)移的淋巴結(jié)外放2-2.5cm劑量：10-14Gy/5-7次尚存在問題：1）何謂為最佳的放療劑量:

MDAnderson資料：可見腫瘤灶45-49Gy局控率為50%>55Gy局控率為92%然而與化療聯(lián)合應(yīng)用時(shí)，放療劑量為多少？2)何謂最佳放療技術(shù)：IMRT，IGRT3）MMC，DDP均有較高的毒性，新藥的開發(fā)4）MMC+5-Fu聯(lián)合應(yīng)用時(shí)23%會出現(xiàn)IV級骨髓毒性5-Fu單用時(shí)7%會出現(xiàn)IV級骨髓毒性在瘤體較小的情況下是否可以僅用5-Fu化放療綜合治療在部分惡性腫瘤上應(yīng)用肛管癌膀胱癌食管癌頭頸部惡性腫瘤膀胱癌

泌尿系統(tǒng)最常見的腫瘤，高發(fā)年齡：50-79歲近年來發(fā)病年齡有所提前：原因：1）發(fā)病病人的絕對數(shù)上升2）早期診斷技術(shù)提高病人數(shù)相對增加按照治療總體策略膀胱癌患者的總體分類：1）表淺型（Ta，TIS，T1）阻止疾病復(fù)發(fā)和進(jìn)展到對生命有影響的臨床期別。2）侵潤型(T2-4)最佳治療策略選擇：哪些病人需要進(jìn)行膀胱癌切除，哪些需要病人可以保膀胱，哪些病人是遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的高危人群需要進(jìn)行化療等。3）轉(zhuǎn)移型姑息治療浸潤型癌采用膀胱全切術(shù)的缺點(diǎn)

1）手術(shù)切除范圍廣泛，創(chuàng)傷大2）嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量，給患者帶來巨大的精神壓力。3）即使采用了手術(shù)切除，仍有半數(shù)患者在治療后1-2年出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。浸潤型膀胱癌保留膀胱單一治療的療效浸潤型膀胱癌治療新模式

TURBT+化放療

中期評價(jià)+手術(shù)切除-隨訪TURBT切除的完全性為該綜合治療能否取得成功的關(guān)鍵所在

TURBT術(shù)后腫瘤殘留狀態(tài)分類R0：無肉眼殘留，術(shù)后標(biāo)本切緣及底部均無鏡下殘留R1：無肉眼殘留，但術(shù)后標(biāo)本切緣或底部至少有一處鏡下殘留。R2：有肉眼殘留或有未切除病灶。

TURBT術(shù)后不同殘留狀態(tài)對生存的影響（277例）IntJRadiatOncolBiolPhys199840121-7膀胱癌的放射治療范圍各區(qū)域的放療劑量IntJRadiatOncolBiolPhys199840211-7

綜合治療中強(qiáng)調(diào)化放療聯(lián)合應(yīng)用TURBT+化療術(shù)后病理完全緩解率50%TURBT+化放療術(shù)后病理完全緩解率70%化放綜合治療中，化放同步治療優(yōu)于序貫治療，化療藥物以DDP為主IntJRadiatOncolBiolPhys199840121-7浸潤型膀胱癌采用TURBT+化放同時(shí)應(yīng)用的綜合治療的療效

挽救性手術(shù)在綜合治療中的價(jià)值TURBT+化放療后有腫瘤殘留者TURBT+化放療后取得CR，隨訪程中出現(xiàn)復(fù)發(fā)若復(fù)發(fā)的病灶多為新生，而并非復(fù)發(fā)。

手術(shù)治療方法

非浸潤性仍可采用TURBT浸潤性，采用膀胱部分或全部切除術(shù)美國MGH資料

1986-1995年共治療162例TURBT+化放療同步治療(化療以DDP為主）放療40Gy時(shí)進(jìn)行療效評價(jià)，總劑量為65Gy結(jié)果生存率：5年為48%，8年為39%（與根治性手術(shù)的療效相當(dāng)）

對于高復(fù)發(fā)危險(xiǎn)的T1患者

定義：病理分級為III級，伴有Tis，TURBT術(shù)后有殘留者，腫瘤直徑>5cm，多中心病灶，伴有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者

可采用TURBT+化放療綜合治療1982-1999年74例進(jìn)入本研究TURBT+RT(17例）TURBT+RCT(57例）中位放療劑量54Gy(45-60Gy)，1.8-2.0Gy/次化療以DDP為主，第1和5周應(yīng)用結(jié)果：生存率5年為72%，10年為50%膀胱保存的5年生存率為77%

（StrahlentherapieandOncologic200117782-8)治療副反應(yīng)

膀胱功能192例患者中僅3例出現(xiàn)膀胱功能低下

（IntJRadiatOncolBiolphys1994261-6)根據(jù)MGH資料：91%患者膀胱功能無損傷或功能有所提高無一例患者因治療副反應(yīng)而需要手術(shù)治療

泌尿道和直腸功能采用年齡和性別校正，72例患者（劑量為60Gy/30次）與對照組無差異。（JUrol19871381162-3)

小結(jié)TURBT+以DDP為主的化放療同步治療確實(shí)能使相一部分浸潤性膀胱癌患者獲得膀胱保存下的生存。該綜合治療模式下，患者的5，10年生存率并無下降。該綜合治療模式下，膀胱功能保存好。該綜合治療模式作為可靠的治療方法，可供膀胱癌患者進(jìn)行選擇。該綜合治療需要有有經(jīng)驗(yàn)的泌尿外科，化療和放療科醫(yī)師共同的參與。化放療綜合治療在部分惡性腫瘤上應(yīng)用肛管癌膀胱癌食管癌頭頸部惡性腫瘤ShandongHospital,China269resectablethoracicesophagusRandomized1)Surgery2)ConformalRT(bid,68Gy)

Chemoforrecurrence,salvageonlyYu,ASCO2006可切除食管癌：

放療與手術(shù)比較EBRTVs.SurgeryShandongHospital,China269resectablethoracicesophagusRandomized1)Surgery2)ConformalRT(bid,68Gy)

Chemoforrecurrence,salvageonlyYu,ASCO2006EBRTVs.SurgeryLFdeath-sighigherRTgroupDMdeath-sighigherRTgroupConc-SimilaroutcomesbetweenSandRTYu,ASCO200691例可手術(shù)切除食管癌(鱗癌+腺癌)隨機(jī)分入：1)Surgery(Ivor-Lewis)2)CMT(Cis/5FU)

Cis/5FU/RT(64Gy）Carstens,ASCO2007可切除食管癌：

放療與手術(shù)比較MedOSOS1OS2OS4Surg15.8mo55%25%23%CMT12.8mo56%37%

29%CMT-50%completedperprotocolSurg-76%resected結(jié)論：兩組生存療效相似444例可切除食管癌(89%SCC)接受EBRT(46Gy/4.5wkor30Gy/2splitweekcourse)+5-FU-CDDP(2cycles)259例誘導(dǎo)治療有效者隨機(jī)分入:Surgery5-FU-CDDP(3cycles)+EBRT(20Gyor15Gy)Bedenne,JCO2007可切除食管癌：

放療與手術(shù)比較（法國）TxLocalControl2yrs(%)MedianSurv2YearSurv(%)3momortality(%)StentRequire-ment(%)HospitalStayCMT+Surg66*17.7mo349*5*68*CMT5719.3mo4013252Bedenne,JCO2007結(jié)論：化放同步治療后再給以手術(shù)切除未能提高生存療效研究者病理類型治療方法病人數(shù)病理CR中位生存總生存LRUrbaaWalshBossetBurmTepper24%SCC，76%Ad100%Ad100%SCC35%SCC63%Ad25%SCC75%Ad術(shù)前CRT手術(shù)術(shù)前CRT手術(shù)術(shù)前CRT手術(shù)術(shù)前CRT手術(shù)術(shù)前CRT手術(shù)50505855143139128128302628%N/A25N/A26N/A16%N/A40N/A16.9M17.6M161118.618.622.219.34.5Y1.8Y30%(3Y)16%32%(3Y)6%26%(5Y)26%NSNS39%(5Y)16%(3Y)19%42%NSNSNSNS15%26NSNSJClinOncol.2001;19:305-313NEnglJMed.1996;335:462-467.NEnglJMed.1997;337:16I-167.LancetOncol2005;6:659-668JClinOncoi.2006;24(18suppl):4012.術(shù)前化放療僅2項(xiàng)結(jié)果為陽性結(jié)果WalshCaveats，Tepper樣本量小隨訪期短通常單純手術(shù)組療效很差隨機(jī)前缺乏CT資料來平衡兩組之間臨床資料可切除食管癌：新輔助化放療目的：評價(jià)術(shù)前治療對生存療效貢獻(xiàn)和副反應(yīng)（2年生存率和2年治療相關(guān)性死亡率結(jié)果：11項(xiàng)符合條件隨機(jī)研究進(jìn)入本分析，共2311例患者較單純手術(shù)比：術(shù)前化療2年生存率提高的絕對值為4.4%治療相關(guān)性死亡增加的絕對值為1.7%術(shù)前化放療提高的絕對值為6.4%治療相關(guān)性死亡增加的絕對值為3.4%

AnnSurgOncol.2003;10:754-61

Meta-analysis分析:新輔助化放療+S與單純S比較：（>1,200pts）10項(xiàng)隨機(jī)研究結(jié)果顯示：術(shù)前化放療使死亡危險(xiǎn)下降19%，2年生存率提高13%不同病理類型療效相仿同步后鞏固未看到療效進(jìn)一步提高總體結(jié)論：術(shù)前化放療同步治療提高了生存療效Gebski,LancetOncol2007可切除食管癌：新輔助化放療術(shù)后化放療小結(jié)研究者治療方法放療劑量病人數(shù)病理類型中位生存3年生存率PRice1DDP20mg/m2d1-45-Fu1g/m2d1-4單純手術(shù)50.4-59.43152SCC5ADC26SCC9ADC43281444%17%0.05Rice2BedardDDP20mg/m2d1-45-Fu1g/m2d1-4單純手術(shù)DDP+5-Fu(6例加用了Epirubicin)單純手術(shù)50.4-59.45020203828SCC4ADC16SCC4ADC16SCC和ADC281547.514.144%0%62%25%0.050.001Kurezman5-Fu+Leu（部分病人應(yīng)用了干擾素）54-63165ADC165NR39%NRKangDDP+5-Fu40-5015NRNRNRNREbieDDP+5-Fu38-5025SCC10ADC151932%NRTaylorDDP+5-Fu20-6017SCC14ADC3NR6%NRSaitoDDP+5-Fu+Belomycin歷史對照40-50503526SCC35399.5-1340%5%<0.05術(shù)前化放療優(yōu)點(diǎn)術(shù)后化放療優(yōu)點(diǎn)1）在治療原發(fā)灶同時(shí)比較早進(jìn)行亞臨床轉(zhuǎn)移灶治療2）耐受性好3）能知道對CRT療效，幫助確定下步治療4）能提高手術(shù)切除率5）放療靶區(qū)易確定1）術(shù)后病理分期明確2）可以避免因?yàn)榉制诓粶?zhǔn)造成的過度治療3）避免手術(shù)機(jī)會延遲或喪失4）減輕腫瘤負(fù)荷改善患者吞咽狀況，可以提高營養(yǎng)狀況5）腫瘤負(fù)荷減輕，可以提高殘留灶對治療反應(yīng)性術(shù)前化放療不足術(shù)后化放療不足1）增加手術(shù)難度2）治療副反應(yīng)提高10-18%3）治療副反應(yīng)喪失手術(shù)機(jī)會1）對胃粘膜的長期損傷2）血供差，降低了藥物到達(dá)瘤床3）靶區(qū)不易確定4）手術(shù)副反應(yīng)延遲輔助治療開始5）延遲全身治療開始的時(shí)間UICCTUICCN0123Treatment1aIAIIAIIIAIIIBS1bIAIIAIIIAIIIBS+Post-opCT??2aIBIIAIIIAIIIBS+Post-opCT2bIIAIIBIIIAIIIBS+Post-opCT(RT??)3IIBIIIAIIIAIIIBCT+RT(+S??)4IIIAIIIAIIIBIIIBCT+RTM1aIVIVIVI