非小細(xì)胞肺癌

關(guān)于非小細(xì)胞肺癌主要內(nèi)容我國肺癌現(xiàn)狀晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC的全身治療非小細(xì)胞肺癌的常用化療藥物介紹第2頁,共56頁，2024年2月25日，星期天我國肺癌現(xiàn)狀2010年我國城市（上圖）和農(nóng)村地區(qū)（下圖）前十位惡性腫瘤的發(fā)病和死亡構(gòu)成

全國腫瘤登記中心2014年最新研究肺癌的發(fā)病率和死亡率明顯上升,已成為全球及我國死亡率最高的惡性腫瘤。第3頁,共56頁，2024年2月25日，星期天肺癌分類肺癌小細(xì)胞肺癌（SCLC）非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）鱗狀細(xì)胞癌非鱗狀細(xì)胞癌腺癌大細(xì)胞癌其他細(xì)胞類型非小細(xì)胞肺癌占所有肺癌病例的85%以上。第4頁,共56頁，2024年2月25日，星期天第5頁,共56頁，2024年2月25日，星期天2015NCCN非小細(xì)胞肺癌的化療一、對(duì)治療敏感的EGFR突變陽性NSCLC1、一線治療對(duì)治療敏感的EGFR突變陽性NSCLC：厄洛替尼、阿法替尼厄羅替尼（可用吉非替尼代替）：推薦用于EGFR敏感突變患者的一線治療。阿法替尼：EGFR敏感突變的特定病人。第6頁,共56頁，2024年2月25日，星期天2015NCCN非小細(xì)胞肺癌的化療2、疾病進(jìn)展后的序貫治療第7頁,共56頁，2024年2月25日，星期天2015NCCN非小細(xì)胞肺癌的化療一、對(duì)治療ALK陽性NSCLC1、一線治療克唑替尼:ALK陽性患者的一線治療。無法耐受的患者可選用色瑞替尼第8頁,共56頁，2024年2月25日，星期天2015NCCN非小細(xì)胞肺癌的化療2、疾病進(jìn)展后的序貫治療第9頁,共56頁，2024年2月25日，星期天2015NCCN非小細(xì)胞肺癌的化療腺癌、大細(xì)胞癌、NSCLC非特指型體力評(píng)分0-1

含鉑兩藥（1類證據(jù)）或貝伐單抗+化療（非鱗的NSCLC，最近無咯血史）最好的姑息治療化療體力評(píng)分2

體力評(píng)分3-4

第10頁,共56頁，2024年2月25日，星期天2015NCCN非小細(xì)胞肺癌的化療2、疾病進(jìn)展后的序貫治療進(jìn)展：（單藥化療）多西紫杉醇,培美曲塞,厄羅替尼，吉西他濱。第11頁,共56頁，2024年2月25日，星期天2015NCCN非小細(xì)胞肺癌的化療鱗狀細(xì)胞癌體力評(píng)分0-1

兩藥化療（1類證據(jù)）最好的姑息治療化療體力評(píng)分2

體力評(píng)分3-4

第12頁,共56頁，2024年2月25日，星期天2015NCCN非小細(xì)胞肺癌的化療2、疾病進(jìn)展后的序貫治療第13頁,共56頁，2024年2月25日，星期天晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC的全身治療專家共識(shí)與最好的支持治療相比，以鉑為基礎(chǔ)的化療可以延長生存，提高對(duì)癥狀的控制，獲得更好的生活質(zhì)量。新藥物/鉑聯(lián)合藥物對(duì)適當(dāng)?shù)幕颊呖梢援a(chǎn)生穩(wěn)定的總緩解率（約為25%-35%），進(jìn)展時(shí)間（4-6個(gè)月），中位生存（8-10個(gè)月），1年生存率（30%-40%），及2年生存率（10%-15%）。除了EGFR突變陽性患者使用厄洛替尼有效之外，任何年齡的不適合的患者（體力狀態(tài)3-4）不能從細(xì)胞毒藥物治療中獲益。第14頁,共56頁，2024年2月25日，星期天晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC的全身治療一線治療貝伐單抗+化療或化療：PS0-1分晚期/復(fù)發(fā)NSCLC患者。西妥昔單抗+長春瑞濱/順鉑：PS評(píng)分0-1分患者(2B類證據(jù))。厄羅替尼：EGFR敏感突變患者(一線治療)阿法替尼：EGFR敏感突變的特定病人?？诉蛱婺幔篈LK陽性患者的一線治療。首選兩藥方案，第三種藥增加有效率但不改善生存。老年患者：單藥治療/含鉑的聯(lián)合治療。PS評(píng)分0-2分的患者:含鉑的兩藥方案。新藥/非鉑類聯(lián)合方案可視為替代方案(現(xiàn)有數(shù)據(jù)顯示有效和毒性可耐受的情況下)。第15頁,共56頁，2024年2月25日，星期天順鉑/卡鉑依托泊苷長春瑞濱吉西他濱培美曲塞紫杉醇多西紫杉醇白蛋白結(jié)合紫杉醇長春堿晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC的全身治療含鉑的兩藥化療非鱗癌的患者:，順鉑/培美曲塞與順鉑/吉西他濱，療效更好毒性更低。鱗癌患者：順鉑/培美曲塞與順鉑/吉西他濱比較，療效更低。第16頁,共56頁，2024年2月25日，星期天晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC的全身治療替代方案（證明有效和毒性可耐受）++吉西他濱長春瑞濱吉西他濱多西紫杉醇第17頁,共56頁，2024年2月25日，星期天晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC的全身治療二線治療在一線化療中或化療后出現(xiàn)疾病進(jìn)展的患者：（單藥）多西紫杉醇,培美曲塞,厄羅替尼,吉西他濱。多西紫杉醇優(yōu)于長春瑞濱或異環(huán)膦酰胺腺癌或大細(xì)胞癌患者：培美曲塞與多西紫杉醇相似而毒性低。厄羅替尼優(yōu)于最佳支持治療。阿法替尼適用于EGFR敏感突變的特定病人。第18頁,共56頁，2024年2月25日，星期天晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC的全身治療研究進(jìn)展在一線化療中或化療后出現(xiàn)疾病進(jìn)展的患者：（單藥）多西紫杉醇,培美曲塞,厄羅替尼,吉西他濱。多西紫杉醇優(yōu)于長春瑞濱或異環(huán)膦酰胺腺癌或大細(xì)胞癌患者：培美曲塞與多西紫杉醇相似而毒性低。厄羅替尼優(yōu)于最佳支持治療。阿法替尼適用于EGFR敏感突變的特定病人。第19頁,共56頁，2024年2月25日，星期天晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC的全身治療治療對(duì)比2008年JMDB研究顯示，培美曲塞能顯著改善非鱗癌患者的總生存(OS)，而吉西他濱則可顯著改善鱗癌患者的OS。Socinski等的一項(xiàng)Ⅲ期臨床研究結(jié)果顯示，在NSCLC患者中，白蛋白結(jié)合型紫杉醇（nab-PC）聯(lián)合卡鉑的客觀緩解率(ORR)優(yōu)于紫杉醇聯(lián)合卡鉑，并且這種優(yōu)勢(shì)在肺鱗癌亞組中尤為明顯。2014年美國臨床腫瘤學(xué)會(huì)(ASCO)年會(huì)上Yang等報(bào)道了白蛋白結(jié)合型紫杉醇聯(lián)合卡鉑對(duì)比吉西他濱聯(lián)合卡鉑一線治療晚期肺鱗癌的Ⅱ期臨床研究結(jié)果，顯示nab-PC組與吉西他濱組的ORR分別為46.3%和30.4%。第20頁,共56頁，2024年2月25日，星期天常用化療藥物種類鉑類烷化劑抗代謝藥物抗腫瘤抗生素微管蛋白抑制劑拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑第21頁,共56頁，2024年2月25日，星期天非小細(xì)胞肺癌的抗腫瘤藥物——鉑類目錄概況發(fā)展作用機(jī)制藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)臨床使用特點(diǎn)非小細(xì)胞肺癌中的選用第22頁,共56頁，2024年2月25日，星期天非小細(xì)胞肺癌的抗腫瘤藥物——鉑類概況

20世紀(jì)60年代,美國教授Rosenberg在研究直流電場對(duì)大腸桿菌生長的影響時(shí)發(fā)現(xiàn)順鉑有抗癌活性。1995年世界衛(wèi)生組織對(duì)世界上近100種抗癌藥物進(jìn)行了評(píng)價(jià),順鉑的療效、市場等綜合評(píng)價(jià)位居第2位。我國抗癌化療治療方案中,以順鉑為主或有順鉑參加配伍的方案占所有化療方案的70%～80%。發(fā)展第1代鉑類抗癌藥物—順鉑第2代鉑類抗癌藥物—卡鉑第3代鉑類抗癌藥物—奧沙利鉑、奈達(dá)鉑第23頁,共56頁，2024年2月25日，星期天第24頁,共56頁，2024年2月25日，星期天非小細(xì)胞肺癌的抗腫瘤藥物——鉑類作用機(jī)制金屬鉑的配位理論：從金屬鉑原子到金屬鉑離子(Ⅱ)形成空穴軌道，DNA分子中N原子有孤對(duì)電子,此孤對(duì)電子正好與金屬鉑離子的空穴軌道配位，形成穩(wěn)定的絡(luò)合物，阻止癌細(xì)胞DNA的復(fù)制。藥物分子與癌細(xì)胞的作用靶點(diǎn)：順鉑與細(xì)胞核內(nèi)基因DNA結(jié)合干擾正常DNA復(fù)制,最終引起癌細(xì)胞死亡.由于缺乏組蛋白的線粒體DNA(mtDNA)與順鉑形成大量絡(luò)合物,使線粒體不能完成核苷酸切除修復(fù),所以線粒體DNA也許是順鉑重要的藥理靶點(diǎn)之。第25頁,共56頁，2024年2月25日，星期天鉑類藥物代謝動(dòng)力學(xué)特征第26頁,共56頁，2024年2月25日，星期天鉑類藥物臨床應(yīng)用特點(diǎn)第27頁,共56頁，2024年2月25日，星期天鉑類藥物的不良反應(yīng)第28頁,共56頁，2024年2月25日，星期天非小細(xì)胞肺癌的抗腫瘤藥物——鉑類順鉑DDP順二氯二氨合鉑1979年首次在美國上市,第一個(gè)上市的鉑類抗癌藥特點(diǎn)：(1)毒性譜與其他藥物有所不同,易與其他抗癌藥配伍;(2)與其他抗癌藥物(如烷化劑、抗代謝藥物)少有交叉耐藥性,有利于臨床的聯(lián)合用藥;(3)具有較廣的抗癌譜.(4)嚴(yán)重的毒副反應(yīng)：腎毒性、胃腸道毒性、耳毒性及神經(jīng)毒性;(5)易產(chǎn)生耐藥性;(6)水溶性小,在體內(nèi)不易代謝;(7)須注射給藥。第29頁,共56頁，2024年2月25日，星期天非小細(xì)胞肺癌的抗腫瘤藥物——鉑類卡鉑CBP順式1,1′-環(huán)丁烷二酸二氨合鉑(Ⅱ)與順鉑相比（1）副作用小,療效相似；(2)化學(xué)穩(wěn)定性好,水中溶解度比順鉑高;(3)毒副作用低于順鉑,主要毒副作用是骨髓抑制

;(4)作用機(jī)制與順鉑相同,可以替代順鉑用于一些癌癥的治療;(5)與非鉑類抗癌藥物無交叉耐藥性,可以與多種抗癌藥物聯(lián)合使用。第30頁,共56頁，2024年2月25日，星期天非小細(xì)胞肺癌的抗腫瘤藥物——鉑類

奈達(dá)鉑順-甘醇酸二氨合鉑與順鉑相比（1）對(duì)肺癌的療效與順鉑相當(dāng)（2）溶出度大約是順鉑的10倍（3）劑量限制性毒性是血小板減低，大約3星期后達(dá)到低點(diǎn)并需要1星期的時(shí)間恢復(fù)（4）惡心嘔吐發(fā)生率低于順鉑（7）腎毒性低?？赡軐?duì)于合并腎功能不全的腫瘤患者較為安全（5）使用更方便，無需水化（6）和順鉑無完全交叉耐藥性。第31頁,共56頁，2024年2月25日，星期天常用化療藥物種類鉑類烷化劑抗代謝藥物抗腫瘤抗生素微管蛋白抑制劑拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑第32頁,共56頁，2024年2月25日，星期天非小細(xì)胞肺癌的抗腫瘤藥物——烷化劑異環(huán)磷酰胺作用機(jī)制：與DNA鏈發(fā)生不可逆的交聯(lián)，干擾DNA的合成。常用劑量：單藥治療：靜脈注射按體表面積每次1.2～2.5g/m2，連續(xù)5日為一療程。聯(lián)合用藥：靜脈注射按體表面積每次1.2～2.0g/m2，連續(xù)5日為一療程。每一療程間隙3～4周。500～600mg/m2。第33頁,共56頁，2024年2月25日，星期天非小細(xì)胞肺癌的抗腫瘤藥物——烷化劑不良反應(yīng)1.骨髓抑制：白細(xì)胞減少較血小板減少為常見，最低值在用藥后1～2周，多在2～3周后恢復(fù)。2.胃腸道反應(yīng)：包括食欲減退、惡心及嘔吐，一般停藥1～3天即可消失。3.泌尿道反應(yīng)：可致出血性膀胱炎，表現(xiàn)為排尿困難、尿頻和尿痛、可在給藥后幾小時(shí)或幾周內(nèi)出現(xiàn)，通常在停藥后幾天內(nèi)消失。4.中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性：與劑量有關(guān)，通常表現(xiàn)為焦慮不安、神情慌亂、幻覺和乏等。少見暈厥、癲癇樣發(fā)作甚至昏迷。5.少見的有一過性無癥狀肝腎功能異常；若高劑量用藥可因腎毒性產(chǎn)生代謝性酸中毒。罕見心臟和肺毒性。6.其他第34頁,共56頁，2024年2月25日，星期天常用化療藥物種類烷化劑鉑類抗代謝藥物（吉西他濱、培美曲塞）抗腫瘤抗生素微管蛋白抑制劑拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑第35頁,共56頁，2024年2月25日，星期天非小細(xì)胞肺癌的抗腫瘤藥物——抗代謝藥物吉西他濱作用機(jī)制：

脫氧胞苷的類似物,須在體內(nèi)經(jīng)脫氧胞苷激酶作用,在細(xì)胞內(nèi)磷酸化形成二磷酸鹽和三磷酸鹽兩種活性產(chǎn)物后,才能發(fā)揮細(xì)胞毒作用,主要的藥理作用是細(xì)胞毒作用、自增強(qiáng)作用。 細(xì)胞周期特異性抗代謝類藥物，主要作用于DNA合成期的腫瘤細(xì)胞，即S期細(xì)胞，在一定條件下，可以阻止G1期向S期的進(jìn)展。培美曲塞作用機(jī)制 破壞細(xì)胞內(nèi)葉酸依賴性的正常代謝過程，抑制細(xì)胞復(fù)制，從而抑制腫瘤的生長。

第36頁,共56頁，2024年2月25日，星期天抗代謝藥物的藥物代謝動(dòng)力學(xué)特征第37頁,共56頁，2024年2月25日，星期天抗代謝藥物的臨床應(yīng)用特點(diǎn)第38頁,共56頁，2024年2月25日，星期天鉑類藥物的不良反應(yīng)第39頁,共56頁，2024年2月25日，星期天常用化療藥物種類烷化劑鉑類抗代謝藥物抗腫瘤抗生素（絲裂霉素）微管蛋白抑制劑拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑第40頁,共56頁，2024年2月25日，星期天非小細(xì)胞肺癌的抗腫瘤藥物——抗腫瘤抗生素絲裂霉素作用機(jī)制它在體內(nèi)經(jīng)酶作用，還原為雙功能基烷化劑，由兩個(gè)烷化中心與DNA形成交叉連接，使細(xì)胞中DNA解聚，抑制DNA復(fù)制，還可以引起DNA的單鏈斷裂。MMC低濃度時(shí)，使G1期細(xì)胞減少，S期及G2期細(xì)胞增加，說明G1期細(xì)胞對(duì)它最敏感。用法用量靜脈注射：每次6-8mg，以氯化鈉注射液溶解后靜脈注射，每周一次。也可10-20mg一次，每6-8周重復(fù)治療。動(dòng)脈注射：劑量與靜脈注射同。腔內(nèi)注射：每次6-8mg。第41頁,共56頁，2024年2月25日，星期天非小細(xì)胞肺癌的抗腫瘤藥物——抗腫瘤抗生素絲裂霉素不良反應(yīng)骨髓抑制是最嚴(yán)重的毒性，可致白細(xì)胞及血小板減少，白細(xì)胞減少常發(fā)生于用藥后28-42日，一般在42-56日恢復(fù)。惡心、嘔吐發(fā)生于給藥后1-2小時(shí)，嘔吐在3-4小時(shí)內(nèi)停止，而惡心可持續(xù)2-3日。對(duì)局部組織有較強(qiáng)的刺激性，若藥液漏出血管外，可引起局部疼痛、壞死和潰瘍。少見的副作用有間質(zhì)性肺炎、不可逆的腎功能衰竭等。心臟：本品與阿霉素同時(shí)應(yīng)用可增加心臟毒性，建議阿霉素總量限制在按體表面積450mg/m2以下。第42頁,共56頁，2024年2月25日，星期天常用化療藥物種類烷化劑鉑類抗代謝藥物抗腫瘤抗生素微管蛋白抑制劑（長春堿、長春瑞濱、紫杉醇、多西紫杉醇、蛋白結(jié)合紫杉醇）拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑第43頁,共56頁，2024年2月25日，星期天非小細(xì)胞肺癌的抗腫瘤藥物——微管蛋白抑制劑長春堿長春花提取物作用于G1、S及M期，并對(duì)M期有延緩作用。抑制微管蛋白的聚合，妨礙紡錘體微管的形成，是腫瘤細(xì)胞停止于有絲分裂中期（M期）；干擾細(xì)胞膜對(duì)氨基酸的轉(zhuǎn)運(yùn)，蛋白質(zhì)合成受抑制；抑制RNA聚合酶而阻礙RNA的合成。長春瑞濱NVB半合成長春花生物堿細(xì)胞周期特異性抗腫瘤藥物，高濃度時(shí)可阻斷G2期進(jìn)入M期與微管蛋白結(jié)合，因之使細(xì)胞在有絲分裂過程中微管形成障礙。對(duì)軸突微管也有親和力，因之可引起神經(jīng)毒性。第44頁,共56頁，2024年2月25日，星期天非小細(xì)胞肺癌的抗腫瘤藥物——微管蛋白抑制劑紫杉醇作用機(jī)制作用于細(xì)胞微管/微管蛋白,抑制微管解聚,從而導(dǎo)致微管束的排列異常,使紡錘體失去正常功能,使細(xì)胞死亡;在缺少鳥苷三磷酸(GTP)與微管相關(guān)蛋白(MAP)的條件下誘導(dǎo)形成無功能的微管

。蛋白結(jié)合紫杉醇紫杉醇的白蛋白結(jié)合型納米微粒。溶解性較紫杉醇更高。增加了紫杉醇在腫瘤細(xì)胞中的分布,因此不必使用合成的溶劑（聚氧乙烯蓖麻油、乙醇），靜脈輸注時(shí)間更短，過敏反應(yīng)發(fā)生率降低。不需在治療前給予地塞米松、苯海拉明和西咪替丁第45頁,共56頁，2024年2月25日，星期天非小細(xì)胞肺癌的抗腫瘤藥物——微管蛋白抑制劑多西紫杉醇M期的細(xì)胞周期特異性抗腫瘤藥促進(jìn)小管聚合成為穩(wěn)定的微管，并抑制其解聚，以顯著減少小管的數(shù)量，也可通過破壞微管的網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)，抑制細(xì)胞的有絲分裂。與紫杉醇相比抗瘤譜更廣。與順鉑和氟尿嘧啶無交叉耐藥性第46頁,共56頁，2024年2月25日，星期天微管蛋白抑制劑的藥物代謝動(dòng)力學(xué)特征第47頁,共56頁，2024年2月25日，星期天微管蛋白抑制劑的臨床應(yīng)用特點(diǎn)第48頁,共56頁，2024年2月25日，星期天抗代謝藥物的不良反應(yīng)1、血液學(xué)毒性：中性粒細(xì)胞減少為主，與給藥劑量相關(guān)。貧血常見。易并發(fā)感染，包括口腔念珠菌感染、呼吸道感染和肺炎。中性粒細(xì)胞減少伴發(fā)熱、血小板減少2、過敏反應(yīng)：呼吸困難、皮膚潮紅、皮疹、皮膚瘙癢3、心血管系統(tǒng)：血壓下降、心動(dòng)過緩、心電圖改變，不需要特殊處理。嚴(yán)重心血管事件罕見3、呼吸系統(tǒng)：呼吸困難、咳嗽，罕見氣胸、間質(zhì)性肺炎、肺纖維化、肺栓塞4、神經(jīng)系統(tǒng)：感覺神經(jīng)病變，發(fā)生頻率與累積給藥劑量呈正相關(guān)5、肌肉痛/關(guān)節(jié)痛：肌肉痛、關(guān)節(jié)痛6、肝功能：膽紅素、堿性磷酸酶、AST(SGOT)增高

7、腎功能：肌酐增高8、胃腸道：惡心/嘔吐、腹瀉和口腔粘膜炎9、其他：乏力、脫發(fā)第49頁,共56頁，2024年2月25日，星期天微管蛋白抑制劑的不良反應(yīng)第5