細(xì)胞膜及其表面

關(guān)于細(xì)胞膜及其表面

細(xì)胞膜受體受體(receptor)是一類存在于細(xì)胞膜或細(xì)胞內(nèi)的特殊蛋白質(zhì)能特異性識(shí)別并結(jié)合胞外信號(hào)分子，進(jìn)而激活胞內(nèi)一系列生化反應(yīng)，使細(xì)胞對(duì)外界刺激產(chǎn)生相應(yīng)的反應(yīng)大多為糖蛋白，也有糖脂和糖脂蛋白(糖脂和糖蛋白的復(fù)合物)第2頁,共47頁，2024年2月25日，星期天

細(xì)胞膜受體膜表面受體主要與大的信號(hào)分子或小的親水性的信號(hào)分子作用(不能穿膜)細(xì)胞內(nèi)受體主要與脂溶性的小信號(hào)分子作用在細(xì)胞與外界的聯(lián)系中起重要作用細(xì)胞與外界的通訊、細(xì)胞之間的識(shí)別、細(xì)胞的免疫識(shí)別、細(xì)胞功能的調(diào)控第3頁,共47頁，2024年2月25日，星期天至少包括兩個(gè)功能區(qū)域：配體結(jié)合區(qū)域和產(chǎn)生效應(yīng)的區(qū)域受體所接受的外界信號(hào)統(tǒng)稱為配體(ligand)例如神經(jīng)遞質(zhì)、激素、生長(zhǎng)因子、化學(xué)物質(zhì)、光子、其他胞外信號(hào)等不同的配體作用于不同的受體可產(chǎn)生不同的生物學(xué)效應(yīng)同一配體可與多種受體作用產(chǎn)生不同效應(yīng)

細(xì)胞膜受體第4頁,共47頁，2024年2月25日，星期天膜受體的結(jié)構(gòu)和分類

膜受體糖蛋白為跨膜蛋白質(zhì)，有三個(gè)結(jié)構(gòu)域(domain):細(xì)胞外域(親水部分)，跨膜域(疏水部分)，細(xì)胞內(nèi)域(親水部分)單體型受體:一條多肽鏈組成，生長(zhǎng)因子受體、細(xì)胞因子受體、

LDL受體等，肽鏈N端向外，C端向內(nèi)復(fù)合型受體:二條或多條肽鏈組成如

N-乙酰膽堿受體，多個(gè)亞單位，每個(gè)多次穿膜

細(xì)胞膜受體第5頁,共47頁，2024年2月25日，星期天識(shí)別部(discriminator)或調(diào)節(jié)亞單位，糖蛋白帶有糖鏈的部分，狹義的受體即指識(shí)別部效應(yīng)部(effector)或催化亞單位，與配體結(jié)合后被激活而具有酶的活性轉(zhuǎn)換部(transducer)或傳導(dǎo)部(inducer)識(shí)別部和效應(yīng)部的偶聯(lián)部分，將識(shí)別部所接受的信息經(jīng)過轉(zhuǎn)換傳給效應(yīng)部

細(xì)胞膜受體第6頁,共47頁，2024年2月25日，星期天完整的膜受體包括三個(gè)部分，可以是不同蛋白質(zhì)分子直接或間接結(jié)合成一個(gè)復(fù)合體，也可以是同一個(gè)蛋白質(zhì)的不同亞單位研究認(rèn)為，識(shí)別部與效應(yīng)部多是分開的兩種分子，但明顯保持密切的功能聯(lián)系可分可合的功能復(fù)合體，在受體與配體結(jié)合后通過膜內(nèi)的側(cè)向移動(dòng)暫時(shí)結(jié)合

細(xì)胞膜受體第7頁,共47頁，2024年2月25日，星期天膜受體的分類從細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的角度膜受體分為三類生長(zhǎng)因子類受體位于細(xì)胞膜上，受體本身是酪氨酸蛋白激酶(tyrosinekinase,Trk)，能直接催化底物的磷酸化單次跨膜蛋白，分為配體結(jié)合區(qū)、跨膜區(qū)、激酶活性區(qū)

細(xì)胞膜受體第8頁,共47頁，2024年2月25日，星期天作用機(jī)理：受體和配體結(jié)合后，通過蛋白質(zhì)的構(gòu)象變化激活激酶活性區(qū)的酶活性，后者能使底物磷酸化磷酸化的底物再引發(fā)生物學(xué)效應(yīng)，即把細(xì)胞外的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)到細(xì)胞內(nèi)配體有胰島素、類胰島素生長(zhǎng)因子、血小板生長(zhǎng)因子、集落刺激因子、表皮生長(zhǎng)因子

細(xì)胞膜受體第9頁,共47頁，2024年2月25日，星期天神經(jīng)遞質(zhì)受體配體門控離子通道(ligand-gatedionchannel)位于細(xì)胞膜上，本身是配體門控離子通道，常由多個(gè)亞單位組成，每個(gè)亞單位4次跨膜，

N端和C端均朝細(xì)胞外既為受體，又為離子通道，其跨膜信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)無需中間步驟

細(xì)胞膜受體第10頁,共47頁，2024年2月25日，星期天受體和配體結(jié)合之后，通道蛋白改變構(gòu)象，導(dǎo)致通道開放或關(guān)閉，直接引起細(xì)胞反應(yīng)最早確認(rèn)的是N-乙酰膽堿受體

細(xì)胞膜受體第11頁,共47頁，2024年2月25日，星期天G蛋白偶聯(lián)型受體(Gprotein-coupledreceptor)一條多肽鏈有7個(gè)跨膜疏水區(qū)域，

N端向外，C端向內(nèi)N端有糖基化位點(diǎn)，胞內(nèi)和C端各有一個(gè)磷酸化位點(diǎn)受體和配體結(jié)合后，激活偶聯(lián)的G蛋白，調(diào)節(jié)相關(guān)酶活性，產(chǎn)生第二信使

細(xì)胞膜受體第12頁,共47頁，2024年2月25日，星期天膜受體的特性一般性質(zhì)識(shí)別外來信號(hào)，產(chǎn)生繼發(fā)效應(yīng)受體作用的性質(zhì)基本屬于構(gòu)象的變化使無活性的效應(yīng)部位變成有活性的過程稱為受體被激活

細(xì)胞膜受體第13頁,共47頁，2024年2月25日，星期天特異性及非決定性:受體和配體分子間的立體構(gòu)象動(dòng)態(tài)互補(bǔ)、特異性并非絕對(duì)嚴(yán)格、配體可與不同受體結(jié)合產(chǎn)生不同的效應(yīng)可飽和性:結(jié)合能力有限，受體數(shù)目和濃度恒定高親和度:對(duì)配體結(jié)合能力強(qiáng)可逆性:受體和配體以非共價(jià)鍵結(jié)合特定的組織定位:只存在于靶細(xì)胞

細(xì)胞膜受體第14頁,共47頁，2024年2月25日，星期天膜受體的數(shù)量與分布受體數(shù)目基本恒定配體濃度的變化可引起受體數(shù)量的上升調(diào)節(jié)和下降調(diào)節(jié)受體在膜上的分布并不均勻一種細(xì)胞膜上可以同時(shí)存在幾種不同的受體

細(xì)胞膜受體第15頁,共47頁，2024年2月25日，星期天細(xì)胞的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)包括三個(gè)部分:細(xì)胞外信號(hào)分子細(xì)胞表面受體及跨膜轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑

膜受體與信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)第16頁,共47頁，2024年2月25日，星期天細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的基本原理信號(hào)分子這把鑰匙一旦打開了細(xì)胞表面的受體鎖，細(xì)胞就要對(duì)此作出應(yīng)答細(xì)胞自身就是一個(gè)小社會(huì)，有各種不同的結(jié)構(gòu)和功能體系外來信號(hào)應(yīng)由何種功能體系來應(yīng)答?依靠不同的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路或途徑

膜受體與信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)第17頁,共47頁，2024年2月25日，星期天信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路有兩個(gè)層次的含義第一層是將外部信號(hào)轉(zhuǎn)換成內(nèi)部信號(hào)的通路，即信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路第二層次的含義是外部信號(hào)轉(zhuǎn)換成內(nèi)部信號(hào)后從哪個(gè)通路引起應(yīng)答

膜受體與信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)第18頁,共47頁，2024年2月25日，星期天兩種最重要的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路一種是通過G蛋白偶聯(lián)方式，即信號(hào)分子同表面受體結(jié)合后激活G蛋白，再由G蛋白激活細(xì)胞內(nèi)效應(yīng)物，效應(yīng)物產(chǎn)生細(xì)胞內(nèi)信號(hào)第二種轉(zhuǎn)導(dǎo)通路是結(jié)合的配體激活受體的酶活性，然后由激活的酶再去激活產(chǎn)生細(xì)胞內(nèi)信號(hào)的效應(yīng)物

膜受體與信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)第19頁,共47頁，2024年2月25日，星期天細(xì)胞內(nèi)各種不同的轉(zhuǎn)導(dǎo)通路都是由一系列的蛋白和酶所組成各通路中的上游蛋白對(duì)下游蛋白活性的調(diào)節(jié)(激活或抑制)主要是通過添加或去除磷酸基團(tuán)，從而改變下游蛋白的構(gòu)象來完成的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的最關(guān)鍵成員是蛋白激酶和磷酸酶，它們能夠引起細(xì)胞活性的快速變化而后又迅速恢復(fù)

膜受體與信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)第20頁,共47頁，2024年2月25日，星期天細(xì)胞的化學(xué)信號(hào)分子、受體及G蛋白化學(xué)信號(hào)分子及其受體細(xì)胞的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)(signaltransduction):由細(xì)胞外信號(hào)轉(zhuǎn)換為細(xì)胞內(nèi)信號(hào)的過程第一信使:細(xì)胞外信號(hào)分子，與靶細(xì)胞受體相結(jié)合;親脂性小分子容易直接穿過細(xì)胞膜與細(xì)胞質(zhì)或細(xì)胞核內(nèi)受體形成復(fù)合體，再與DNA結(jié)合啟動(dòng)基因表達(dá)

膜受體與信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)第21頁,共47頁，2024年2月25日，星期天第二信使(細(xì)胞能感知的信號(hào)):親水性信號(hào)分子不能直接穿膜，只能與質(zhì)膜上的受體結(jié)合，化學(xué)信號(hào)需要跨膜傳遞，轉(zhuǎn)換成細(xì)胞內(nèi)的信號(hào)不同細(xì)胞中信息跨膜傳遞結(jié)構(gòu)大不相同有多條主要信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路通路之間可有交互作用

膜受體與信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)第22頁,共47頁，2024年2月25日，星期天G蛋白(Gprotein)或鳥苷酸結(jié)合蛋白(guaninenucleotide-bandingprotein)由M.Rodbell和A.G.Gilman分離純化，獲1994年諾貝爾生理醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)

由α、β、γ3個(gè)不同亞單位構(gòu)成的異聚體，是位于質(zhì)膜胞質(zhì)面的周邊蛋白能結(jié)合GTP，并有GTP酶的活性可改變構(gòu)象激活效應(yīng)蛋白使其活化

膜受體與信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)第23頁,共47頁，2024年2月25日，星期天G蛋白家族以α亞單位的結(jié)構(gòu)與活性不同分為三類:Gs家族、Gi家族、Gq家族α亞單位對(duì)效應(yīng)蛋白起激活(Gs家族)或抑制(Gi家族)作用β、γ亞單位能調(diào)節(jié)G蛋白的活性

膜受體與信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)第24頁,共47頁，2024年2月25日，星期天G蛋白的作用機(jī)制靜息狀態(tài)下，G蛋白以異三聚體的形式存在并與GDP結(jié)合，與受體呈分離狀態(tài)與配體結(jié)合后受體蛋白構(gòu)象改變，與G蛋白α亞單位接觸，使其改與GTP結(jié)合α亞單位本身構(gòu)象改變，與β、γ亞單位分離呈游離狀態(tài)，且具備GTP酶的活性，為G蛋白的活化狀態(tài)，能結(jié)合效應(yīng)蛋白并調(diào)節(jié)其活性

膜受體與信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)第25頁,共47頁，2024年2月25日，星期天配體與受體結(jié)合的信號(hào)解除，α亞單位分解GTP生成GDP，釋放磷酸根α亞單位的構(gòu)象復(fù)原，與GDP結(jié)合而與效應(yīng)蛋白分離形成αβγ異三聚體，恢復(fù)靜息狀態(tài)即非活化狀態(tài)β亞單位的濃度與G蛋白的作用強(qiáng)度成反比

膜受體與信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)第26頁,共47頁，2024年2月25日，星期天與G蛋白結(jié)合的效應(yīng)蛋白的種類取決于細(xì)胞的類型和α亞單位的類型有離子通道、腺苷酸環(huán)化酶、磷脂酶C、磷脂酶A2、磷酸二酯酶等以離子通道為效應(yīng)蛋白的G蛋白效應(yīng)快速而短暫以酶分子為效應(yīng)蛋白的G蛋白效應(yīng)緩慢而持久

膜受體與信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)第27頁,共47頁，2024年2月25日，星期天胞內(nèi)主要信號(hào)通路

cAMP(3’,5’-環(huán)化腺苷酸)信號(hào)通路腺苷酸環(huán)化酶(adenylatecyclase,AC)是cAMP信號(hào)通路的關(guān)鍵酶，結(jié)合在質(zhì)膜的胞質(zhì)面，有6

種亞型

能與ATP結(jié)合并催化ATP分解形成cAMP作為第二信使第二信使:細(xì)胞膜表面受體接受細(xì)胞外信號(hào)后轉(zhuǎn)換而來的細(xì)胞內(nèi)信號(hào)

膜受體與信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)第28頁,共47頁，2024年2月25日，星期天

細(xì)胞表面受體接受細(xì)胞外信號(hào)后轉(zhuǎn)換而來的細(xì)胞內(nèi)信號(hào)稱為第二信使細(xì)胞內(nèi)有六種最重要的第二信使：cAMP、cGMP、NO、1,2-二酰甘油(diacylglycerol,DAG)、1,4,5-三磷酸肌醇(inosositol1,4,5-trisphosphate,IP3)、Ca2+

等第29頁,共47頁，2024年2月25日，星期天cAMP(3’,5’-環(huán)化腺苷酸)第30頁,共47頁，2024年2月25日，星期天cAMP能特異性地活化cAMP依賴性蛋白激酶A(PKA)來調(diào)節(jié)細(xì)胞的代謝PKA可使cAMP反應(yīng)元件結(jié)合蛋白(CREB)等基因表達(dá)調(diào)節(jié)因子磷酸化激活后的CREB結(jié)合到基因的CRE區(qū)啟動(dòng)基因的表達(dá)表達(dá)的蛋白質(zhì)對(duì)細(xì)胞產(chǎn)生生物學(xué)效應(yīng)例:糖原分解的激素調(diào)節(jié)，胰高血糖素或腎上腺素使血糖升高的調(diào)節(jié)機(jī)制

膜受體與信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)第31頁,共47頁，2024年2月25日，星期天G蛋白偶聯(lián)型受體的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑

配體

受體Ｇ蛋白效應(yīng)酶

第二信使蛋白激酶

酶或其他功能蛋白

生物學(xué)效應(yīng)第32頁,共47頁，2024年2月25日，星期天cAMP腺苷酸環(huán)化酶激活型配體激活型受體Rs活化型調(diào)節(jié)蛋白Gs抑制型配體抑制型受體Ri抑制型調(diào)節(jié)蛋白Gi＋－路線一路線二Gs調(diào)節(jié)模型（Rs-Gs-AC-

cAMP途徑）Gi調(diào)節(jié)模型（Ri-Gi-AC途徑）第33頁,共47頁，2024年2月25日，星期天信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制的放大效應(yīng)一個(gè)信號(hào)→多個(gè)受體(R)；一個(gè)活化R→多個(gè)G蛋白；一個(gè)G蛋白→多個(gè)效應(yīng)器(酶)→許多第二信使→磷酸化更多靶蛋白(酶)→產(chǎn)生顯著放大效應(yīng)信號(hào)體系好比信號(hào)擴(kuò)大器，將細(xì)胞外微小的信號(hào)逐級(jí)放大，產(chǎn)生明顯效應(yīng)引起糖原分解所必需的腎上腺素濃度為10-10mol/L，可產(chǎn)生10-6mol/LcAMP

膜受體與信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)第34頁,共47頁，2024年2月25日，星期天細(xì)胞識(shí)別(cellrecognition)細(xì)胞對(duì)同種、異種細(xì)胞，自己、異己物質(zhì)的認(rèn)識(shí)和鑒別分子基礎(chǔ)與細(xì)胞膜中的糖蛋白有關(guān)糖蛋白位于膜表面的寡糖鏈中的單糖種類、數(shù)目、排列順序和結(jié)合方式的差異使糖鏈具有多樣性和復(fù)雜性細(xì)胞識(shí)別的基礎(chǔ)

膜受體與細(xì)胞識(shí)別第35頁,共47頁，2024年2月25日，星期天物種特異性受精過程；白細(xì)胞能識(shí)別入侵的細(xì)菌并將其吞噬，但從不吞噬血液中自體的正常細(xì)胞組織特異性將同一個(gè)體的心肌組織和腎組織用胰酶消化混合制成單細(xì)胞懸液，靜置若干時(shí)間后，心肌細(xì)胞就能識(shí)別出心肌細(xì)胞，并相互聚集，腎細(xì)胞也能識(shí)別出腎細(xì)胞

膜受體與細(xì)胞識(shí)別第36頁,共47頁，2024年2月25日，星期天細(xì)胞識(shí)別的分子基礎(chǔ)是細(xì)胞表面受體之間或受體與大分子之間互補(bǔ)形式的相互作用，有三種作用方式相同受體間的相互作用受體與細(xì)胞表面大分子間的相互作用相同受體與游離大分子間的相互作用

膜受體與細(xì)胞識(shí)別第37頁,共47頁，2024年2月25日，星期天細(xì)胞膜抗原膜抗原(membraneantigen)或細(xì)胞表面抗原(cellsurfaceantigen)：細(xì)胞膜中的糖蛋白，具有特定的抗原性抗原:一類能刺激機(jī)體免疫系統(tǒng)使之產(chǎn)生特異性免疫應(yīng)答，并能與相應(yīng)免疫應(yīng)答產(chǎn)物(抗體和致敏淋巴細(xì)胞)在體內(nèi)外發(fā)生特異性結(jié)合的物質(zhì)(可以是活的生物，也可以是異物)

膜抗原與免疫作用第38頁,共47頁，2024年2月25日，星期天表明種族(種族抗原)、個(gè)體(組織相容性抗原)、器官組織(組織分化抗原)、發(fā)育階段(胚胎抗原)等屬性紅細(xì)胞血型抗原(bloodgroupantigen)ABO血型抗原MN血型抗原

膜抗原與免疫作用第39頁,共47頁，2024年2月25日，星期天、組織相容性抗原(histocompatibilityantigen)決定同種個(gè)體之間特異性的抗原系統(tǒng)，能引起個(gè)體間組織器官移植排斥反應(yīng)廣泛存在于組織的細(xì)胞膜上，化學(xué)成分是糖蛋白人組織相容性抗原：傳統(tǒng)上稱為人白細(xì)胞抗原(humanleukocyteantigen,HLA)

膜抗原與免疫作用第40頁,共47頁，2024年2月25日，星期天已知主要組織相容性抗原有120多種，可組合成成千上萬種不同的組織型(tissuetype)，代表個(gè)體的特征除同卵雙生子外，組織型均不相同組織型是否相容是異體器官組織移植成功的關(guān)鍵可用于同卵雙生或異卵雙生子的診斷親子鑒定

膜抗原與免疫作用第41頁,共47頁，2024年2月25日，星期天抗體(antibody)指機(jī)體的免疫系統(tǒng)在抗原刺激下，由B淋巴細(xì)胞或